L’encefalopatia epatica è un grave disturbo cerebrale che si sviluppa quando un fegato danneggiato non riesce più a filtrare le sostanze nocive dal sangue. Queste tossine raggiungono quindi il cervello, causando sintomi che vanno dalla lieve confusione alla sonnolenza grave e persino al coma. Il trattamento si concentra sulla riduzione dei livelli di tossine, sull’identificazione e gestione dei fattori scatenanti e sul supporto alla salute generale per migliorare la funzione cerebrale e la qualità della vita.

Obiettivi e strategie terapeutiche nell’encefalopatia epatica

Quando una persona con malattia epatica sviluppa encefalopatia epatica, l’obiettivo principale del trattamento è ridurre le sostanze dannose che circolano nel sangue, in particolare una tossina chiamata ammoniaca, che viene prodotta nell’intestino e normalmente scomposta dal fegato. Nelle persone con malattia epatica avanzata come la cirrosi, il fegato perde questa capacità di filtraggio, permettendo all’ammoniaca e ad altre tossine di raggiungere il cervello e alterarne il normale funzionamento.^[1]

Il trattamento mira anche a identificare e invertire i fattori che scatenano gli episodi di disfunzione cerebrale. I fattori scatenanti comuni includono infezioni come polmonite o infezioni delle vie urinarie, sanguinamento nel sistema digestivo, disidratazione e uso di determinati farmaci. Affrontare queste cause sottostanti è altrettanto importante quanto abbassare i livelli di tossine, perché senza trattare il fattore scatenante, i sintomi possono persistere o peggiorare.^[8]

L’approccio alla gestione dell’encefalopatia epatica varia a seconda della gravità dei sintomi, dello stadio della malattia epatica e delle caratteristiche individuali del paziente. Alcune persone sperimentano solo sintomi lievi e poco evidenti chiamati encefalopatia epatica occulta, mentre altri hanno segni evidenti come confusione, cambiamenti di personalità o sonnolenza, noti come encefalopatia epatica manifesta. Fino al 40 percento delle persone con cirrosi svilupperà encefalopatia epatica manifesta a un certo punto della loro vita, e questo segna un punto critico nel decorso della malattia, con una sopravvivenza che diminuisce significativamente se la condizione non viene gestita.^[8]

Le linee guida mediche delle società professionali raccomandano una combinazione di farmaci standard per abbassare l’ammoniaca, un attento monitoraggio e cure di supporto. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno esplorando nuove terapie in studi clinici per trovare trattamenti più efficaci e meglio tollerati. Comprendere tutte le opzioni disponibili, dai farmaci consolidati agli approcci sperimentali, aiuta i pazienti e i caregiver a prendere decisioni informate sulle cure.^[3]

Trattamento medico standard

La pietra angolare del trattamento standard per l’encefalopatia epatica prevede farmaci che riducono la produzione o l’assorbimento di ammoniaca nell’intestino. Il farmaco più comunemente utilizzato è il lattulosio, uno zucchero sintetico che viene usato per questo scopo dagli anni ’60. Il lattulosio funziona attirando acqua nell’intestino e creando una lieve diarrea, che aiuta a eliminare i batteri produttori di ammoniaca e le tossine prima che possano essere assorbite. Inoltre abbassa l’acidità delle feci, intrappolando l’ammoniaca in una forma che non può essere assorbita nel flusso sanguigno.^[15]

Il lattulosio viene solitamente somministrato come liquido e viene assunto più volte al giorno. La dose viene regolata in modo che il paziente abbia da due a tre evacuazioni morbide al giorno. Questo effetto continuativo è necessario per ridurre continuamente i livelli di ammoniaca. Sebbene il lattulosio sia efficace, può causare effetti collaterali come gonfiore, gas, crampi addominali e diarrea, che alcuni pazienti trovano scomodi. Tuttavia, questi effetti collaterali sono generalmente gestibili e sono un segno che il farmaco sta funzionando.^[13]

Un altro farmaco standard è la rifaximina, un antibiotico che rimane nell’intestino senza essere assorbito nel flusso sanguigno. La rifaximina funziona riducendo il numero di batteri produttori di ammoniaca nell’intestino. Viene spesso prescritta insieme al lattulosio, specialmente per le persone che hanno episodi ripetuti di encefalopatia epatica. Gli studi dimostrano che la rifaximina riduce il rischio di ulteriori episodi e ricoveri ospedalieri. La dose abituale è di 550 milligrammi assunti due volte al giorno. Poiché la rifaximina non viene assorbita, causa meno effetti collaterali rispetto agli antibiotici tradizionali, anche se alcune persone possono avvertire nausea o vertigini.^[15]

La durata del trattamento per l’encefalopatia epatica è tipicamente a lungo termine o addirittura permanente per le persone con cirrosi. Una volta che il fegato è gravemente danneggiato, non può recuperare completamente la sua funzione di filtraggio, quindi è necessaria una terapia continua per prevenire l’accumulo di tossine. I pazienti sono incoraggiati a prendere i loro farmaci in modo costante, anche quando si sentono bene, perché interrompere il trattamento può portare a una ricaduta dei sintomi.^[14]

Oltre ai farmaci che abbassano l’ammoniaca, gli operatori sanitari si concentrano sull’identificazione e il trattamento dei fattori scatenanti che possono peggiorare o provocare un episodio di encefalopatia epatica. Le infezioni sono il fattore scatenante più comune. I medici controllano di routine le infezioni come la peritonite batterica spontanea, una grave infezione del liquido nell’addome, nonché le infezioni delle vie urinarie e la polmonite. Il trattamento rapido con antibiotici è essenziale, spesso iniziando anche prima che i risultati dei test confermino l’infezione.^[8]

Un altro importante fattore scatenante è il sanguinamento gastrointestinale, che può verificarsi da vene gonfie chiamate varici nell’esofago o nello stomaco. Il sangue nel tratto digestivo viene scomposto in sostanze che producono ammoniaca, peggiorando i sintomi cerebrali. Il trattamento include l’arresto del sanguinamento e la pulizia del sangue dall’intestino il più rapidamente possibile utilizzando il lattulosio.^[8]

La disidratazione e gli squilibri nei sali corporei, o elettroliti, possono anche scatenare l’encefalopatia epatica. Le persone con cirrosi assumono spesso diuretici (pillole per eliminare i liquidi) per gestire l’accumulo di fluidi, ma l’uso eccessivo può portare alla disidratazione. Gli operatori sanitari possono regolare o sospendere temporaneamente i diuretici e somministrare liquidi per via endovenosa per ripristinare l’equilibrio.^[14]

I farmaci che influenzano il cervello, come sedativi, oppioidi o sonniferi, sono generalmente evitati nelle persone con encefalopatia epatica, poiché possono peggiorare la confusione e la sonnolenza. Anche gli aiuti per dormire o gli antidolorifici da banco possono essere pericolosi. I pazienti dovrebbero sempre consultare il proprio medico prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.^[14]

Il supporto nutrizionale è anche una parte fondamentale del trattamento standard. In passato, i medici pensavano che limitare le proteine nella dieta avrebbe aiutato ad abbassare i livelli di ammoniaca, ma la ricerca ha dimostrato che questo approccio in realtà danneggia i pazienti causando malnutrizione e perdita di massa muscolare. Le attuali linee guida raccomandano un apporto proteico normale o addirittura più elevato, specialmente da fonti vegetali come fagioli, noci e cereali integrali, che sono meglio tollerati. Mangiare pasti piccoli e frequenti e fare uno spuntino prima di andare a letto può aiutare a mantenere l’energia e la massa muscolare.^[22]

Per i casi gravi in cui i farmaci standard non sono sufficienti, i medici possono utilizzare misure più intensive. Il polietilenglicol, la stessa preparazione utilizzata per pulire l’intestino prima di una colonscopia, può essere somministrato per eliminare rapidamente dall’intestino le sostanze produttrici di ammoniaca. Questo è particolarmente utile negli episodi acuti e gravi quando è necessaria un’azione rapida.^[14]

In alcuni casi, una procedura chiamata dialisi epatica o un dispositivo di fegato artificiale possono essere utilizzati temporaneamente per filtrare le tossine dal sangue mentre il paziente attende un trapianto di fegato o si riprende da insufficienza epatica acuta. Tuttavia, questi dispositivi non sono ampiamente disponibili e vengono utilizzati principalmente in centri specializzati.^[14]

Per i pazienti con malattia epatica molto avanzata e encefalopatia epatica ricorrente o grave che non risponde ai farmaci, il trapianto di fegato è l’unica cura definitiva. Un fegato nuovo e sano può ripristinare il normale filtraggio delle tossine e risolvere i sintomi cerebrali. Tuttavia, non tutti i pazienti sono candidati per il trapianto a causa dell’età, di altre condizioni di salute o della mancanza di organi donatori disponibili.^[13]

Approcci terapeutici negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard come il lattulosio e la rifaximina sono efficaci per molti pazienti, non funzionano per tutti, e alcune persone continuano ad avere episodi ripetuti di encefalopatia epatica nonostante i farmaci. Questo ha portato i ricercatori a esplorare nuove terapie in studi clinici, testando approcci innovativi che prendono di mira meccanismi diversi coinvolti nella malattia.^[3]

Un’area di ricerca si concentra sulla manipolazione del microbioma intestinale, la comunità di batteri che vivono nell’intestino. Gli scienziati hanno scoperto che le persone con cirrosi ed encefalopatia epatica hanno uno squilibrio nei loro batteri intestinali, con più batteri dannosi produttori di ammoniaca e meno batteri benefici. Ripristinare questo equilibrio potrebbe ridurre la produzione di ammoniaca e migliorare la funzione cerebrale. Alcuni studi clinici stanno testando integratori probiotici contenenti batteri benefici come Lactobacillus e Bifidobacterium per vedere se possono prevenire o ridurre gli episodi di encefalopatia epatica. I primi risultati suggeriscono che i probiotici potrebbero essere utili, ma sono necessarie ulteriori ricerche per identificare i ceppi e le dosi migliori.^[15]

Un altro approccio sperimentale coinvolge farmaci che prendono di mira la produzione o l’elaborazione dell’ammoniaca nel corpo in modo più diretto. Uno di questi farmaci in fase di studio è l’ornitina fenilacetato, un composto che aiuta il corpo a eliminare l’ammoniaca attraverso percorsi alternativi, bypassando il fegato danneggiato. In studi clinici di fase iniziale, questo farmaco ha mostrato risultati promettenti nella riduzione dei livelli ematici di ammoniaca nei pazienti con insufficienza epatica acuta ed encefalopatia epatica. I ricercatori stanno ora testando se può anche aiutare le persone con encefalopatia epatica correlata alla cirrosi.^[3]

Gli scienziati stanno anche studiando il ruolo dell’infiammazione nell’encefalopatia epatica. L’infiammazione nel fegato e in tutto il corpo sembra peggiorare i sintomi cerebrali. Alcuni studi stanno esplorando farmaci antinfiammatori o terapie che modulano il sistema immunitario per ridurre l’infiammazione e proteggere il cervello. Questi studi sono nelle fasi iniziali e non è ancora chiaro se questo approccio sarà efficace o sicuro per l’uso di routine.^[9]

Una complicazione particolarmente difficile della malattia epatica è l’encefalopatia epatica che si sviluppa dopo una procedura chiamata shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS). TIPS è una procedura che crea un nuovo percorso per il sangue per bypassare il fegato, alleviando la pressione nella vena porta e prevenendo complicazioni come sanguinamento delle varici o accumulo di liquidi nell’addome. Tuttavia, poiché il sangue deviato non passa attraverso il fegato, le tossine non vengono filtrate e fino al 30-50 percento dei pazienti sviluppa encefalopatia epatica dopo la procedura. I ricercatori stanno lavorando su modi per prevenire o trattare l’encefalopatia epatica post-TIPS, incluso l’uso di stent più piccoli o regolabili e il test di farmaci che possono essere iniziati prima o immediatamente dopo la procedura.^[17]

Alcuni studi clinici stanno anche esaminando gli amminoacidi a catena ramificata (BCAA), un tipo di integratore proteico. Si pensa che i BCAA competano con l’ammoniaca e altre tossine per l’ingresso nel cervello, potenzialmente riducendo i sintomi cerebrali. Mentre i primi studi hanno mostrato alcuni benefici, ricerche più recenti hanno dato risultati contrastanti e i BCAA non sono ancora una raccomandazione standard. Sono in corso studi per capire meglio quali pazienti potrebbero trarre maggior beneficio da questo approccio.^[22]

Gli studi di Fase I testano la sicurezza dei nuovi trattamenti in piccoli gruppi di volontari sani o pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento è efficace e continuano a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le attuali terapie standard per determinare se offre risultati migliori. La maggior parte delle terapie sperimentali per l’encefalopatia epatica è attualmente in studi di Fase I o Fase II, il che significa che sono ancora in fase di valutazione per sicurezza ed efficacia e non sono ancora disponibili al di fuori dei contesti di ricerca.^[3]

Gli studi clinici per l’encefalopatia epatica vengono condotti in varie località, tra cui Europa, Stati Uniti e altri paesi con programmi di ricerca medica avanzati. I pazienti interessati a partecipare a uno studio dovrebbero discutere le opzioni con il proprio medico, che può aiutare a determinare l’idoneità e fornire informazioni sugli studi disponibili. La partecipazione a uno studio clinico offre accesso a nuovi trattamenti che non sono ancora ampiamente disponibili, ma comporta anche rischi e incertezze, poiché gli effetti completi e gli effetti collaterali delle terapie sperimentali sono ancora in fase di studio.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci che riducono l’ammoniaca
  • Lattulosio: uno zucchero sintetico che causa diarrea per eliminare l’ammoniaca e abbassa l’acidità delle feci per intrappolare l’ammoniaca nell’intestino, assunto più volte al giorno per mantenere da due a tre evacuazioni morbide.^[15]
  • Rifaximina: un antibiotico che rimane nell’intestino e riduce i batteri produttori di ammoniaca, solitamente assunto a 550 mg due volte al giorno, spesso combinato con il lattulosio.^[15]
  • Polietilenglicol: una preparazione intestinale che pulisce rapidamente l’intestino, utilizzata nei casi gravi per una rapida rimozione dell’ammoniaca.^[14]
• Trattamento dei fattori scatenanti
  • Antibiotici per le infezioni: trattamento tempestivo della peritonite batterica spontanea, infezioni delle vie urinarie e polmonite, che sono fattori scatenanti comuni dell’encefalopatia epatica.^[8]
  • Gestione del sanguinamento gastrointestinale: arresto del sanguinamento dalle varici e pulizia del sangue dal tratto digestivo per prevenire la produzione di ammoniaca.^[8]
  • Correzione della disidratazione e degli squilibri elettrolitici: regolazione dei diuretici e somministrazione di liquidi per via endovenosa per ripristinare l’equilibrio.^[14]
• Supporto nutrizionale
  • Apporto proteico normale o elevato: le attuali linee guida raccomandano proteine adeguate, specialmente da fonti vegetali, evitando la pratica obsoleta di restrizione proteica.^[22]
  • Pasti piccoli frequenti e spuntini prima di dormire: aiutano a mantenere l’energia e la massa muscolare nei pazienti con cirrosi.^[22]
• Interventi avanzati
  • Dialisi epatica o dispositivi di fegato artificiale: supporto temporaneo per filtrare le tossine nei casi gravi, utilizzato principalmente in centri specializzati.^[14]
  • Trapianto di fegato: l’unica cura definitiva per la malattia epatica avanzata e l’encefalopatia epatica ricorrente, ripristinando la normale funzione epatica.^[13]
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Probiotici: integratori contenenti batteri benefici per ripristinare l’equilibrio del microbioma intestinale e ridurre la produzione di ammoniaca, attualmente in fase di test negli studi.^[15]
  • Ornitina fenilacetato: un composto che aiuta a eliminare l’ammoniaca attraverso percorsi alternativi, mostrando risultati promettenti negli studi di fase iniziale.^[3]
  • Amminoacidi a catena ramificata: integratori proteici che potrebbero competere con le tossine per l’ingresso nel cervello, con ricerche in corso per determinare l’efficacia.^[22]