Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è un disturbo genetico dei muscoli che progressivamente indebolisce e riduce la massa muscolare in tutto il corpo, colpendo principalmente il viso, le spalle e le braccia superiori, anche se può eventualmente diffondersi a quasi tutti i gruppi muscolari. Questa condizione varia enormemente da persona a persona: alcuni individui rimangono solo leggermente colpiti per tutta la vita, mentre altri sperimentano limitazioni fisiche più significative.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’impatto globale della FSHD
• Le origini genetiche della debolezza muscolare
• Chi è a rischio di sviluppare la FSHD
• Riconoscere i segni e i sintomi
• Strategie per la prevenzione e la diagnosi precoce
• Come la FSHD altera le normali funzioni corporee
• Opzioni di trattamento standard per la FSHD
• Trattamenti sperimentali negli studi clinici
• Cosa aspettarsi: Prognosi e aspettativa di vita
• Progressione naturale: Come si sviluppa la malattia senza trattamento
• Possibili complicazioni: Cosa può andare storto
• Impatto sulla vita quotidiana: Vivere con la FSHD
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando cercare valutazione medica
• Metodi diagnostici classici
• Test genetici per la diagnosi
• Studi clinici in corso sulla distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

C0410179
D020391
G71.0

FSHD, Distrofia muscolare di Landouzy-Dejerine, Distrofia facio-scapolo-omerale

• Muscoli facciali
• Muscoli delle spalle
• Muscoli del braccio superiore
• Scapole
• Muscoli addominali
• Muscoli delle gambe inferiori
• Muscoli del tronco
• Retina (vasi sanguigni)
• Orecchio interno

Comprendere l’impatto globale della FSHD

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, comunemente abbreviata in FSHD, si colloca come il terzo tipo più comune di distrofia muscolare nel mondo, preceduta solo dalla distrofia muscolare di Duchenne e dalla distrofia miotonica in termini di frequenza. Sebbene i numeri esatti rimangano incerti, i ricercatori stimano che la FSHD colpisca approssimativamente 1 persona su 8.000-20.000 individui a livello globale, il che si traduce in circa 870.000 persone nel mondo che convivono con questa condizione.^[1][4][5] La vera prevalenza potrebbe essere effettivamente più alta di quanto suggeriscono queste stime, poiché molti casi rimangono non diagnosticati quando i sintomi sono lievi o quando gli individui non sviluppano mai segni evidenti della malattia.

Questo disturbo genetico colpisce persone di tutte le origini razziali ed etniche, non mostrando preferenze per nessuna popolazione particolare. A differenza di alcune forme di distrofia muscolare che colpiscono prevalentemente un sesso, la FSHD colpisce uomini, donne e bambini con frequenza relativamente uguale.^[4][12] Tuttavia, gli uomini spesso sperimentano sintomi più pronunciati rispetto alle donne con la condizione. Circa il 95 per cento degli individui colpiti inizia a mostrare segni esteriori di debolezza muscolare entro la seconda decade di vita per gli uomini e la terza decade per le donne, anche se l’effettiva insorgenza dei sintomi può variare drammaticamente.^[7]

L’età in cui i sintomi compaiono per la prima volta fornisce indizi importanti sulla gravità della malattia. Più comunemente, la debolezza inizia durante l’adolescenza o nella prima età adulta, tipicamente tra i 15 e i 30 anni.^[2][6] Circa il 10 per cento degli individui sviluppa sintomi prima dei 10 anni, una presentazione nota come FSHD ad esordio precoce o infantile.^[4] Questi casi ad esordio precoce tendono a seguire un decorso più aggressivo, con maggiore debolezza muscolare e talvolta complicazioni aggiuntive che colpiscono l’udito e la vista. All’estremo opposto dello spettro, i casi più lievi potrebbero non diventare evidenti fino a molto più tardi nella vita, o i sintomi potrebbero rimanere così sottili che gli individui colpiti non cercano mai una valutazione medica.

Le origini genetiche della debolezza muscolare

La FSHD è fondamentalmente una condizione genetica trasmessa attraverso le famiglie in quello che gli scienziati chiamano un modello autosomico dominante, il che significa che un bambino deve ereditare solo un gene alterato da uno dei genitori per sviluppare il disturbo.^[3][12] Ogni figlio di un genitore colpito ha una probabilità del 50 per cento di ereditare il cambiamento genetico e potenzialmente sviluppare la FSHD. Tuttavia, tra il 10 e il 30 per cento dei casi nasce da mutazioni spontanee, nuovi cambiamenti genetici che si verificano per la prima volta in un individuo senza alcuna storia familiare della condizione.^[12]

La malattia deriva dall’attivazione inappropriata di un gene chiamato DUX4, che normalmente rimane spento nella maggior parte delle cellule del corpo. Questo gene è tipicamente attivo solo nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale e nel tessuto riproduttivo. Nelle persone con FSHD, i cambiamenti genetici causano l’attivazione anomala del gene DUX4 nelle cellule muscolari, dove produce proteine tossiche che danneggiano e alla fine distruggono il tessuto muscolare.^[2][5] Questa espressione di proteine tossiche porta alla progressiva debolezza muscolare e atrofia che caratterizza la condizione.

Il meccanismo genetico coinvolge una regione del DNA sul cromosoma 4 chiamata D4Z4, che consiste in segmenti ripetuti di materiale genetico. Nelle persone senza FSHD, questa regione contiene tra 11 e 100 segmenti ripetuti, e questi segmenti sono fortemente metilati, una modificazione chimica che mantiene silenziati i geni in quella regione.^[5] Nella FSHD, i problemi con questa regione D4Z4 portano a una ridotta metilazione, permettendo al gene DUX4 di sfuggire ai normali controlli e diventare attivo nel tessuto muscolare.

Gli scienziati hanno identificato due tipi di FSHD in base alla causa genetica sottostante. La FSHD di tipo 1, che rappresenta circa il 95 per cento dei casi, si verifica quando la regione D4Z4 diventa anormalmente accorciata, contenendo solo da 1 a 10 segmenti ripetuti invece dei normali 11-100.^[2][5] Questa contrazione della regione D4Z4 interrompe il normale silenziamento genico. La FSHD di tipo 2, che rappresenta il restante 5 per cento dei casi, risulta da mutazioni in altri geni, più comunemente il gene SMCHD1 sul cromosoma 18, che normalmente aiuta a mantenere la metilazione della regione D4Z4.^[5][7] Nonostante le diverse origini genetiche, entrambi i tipi producono sintomi identici e non possono essere distinti clinicamente.

Chi è a rischio di sviluppare la FSHD

Il fattore di rischio principale per sviluppare la FSHD è avere un genitore con la condizione. Poiché il disturbo segue un modello di eredità autosomica dominante, i figli di individui colpiti affrontano una probabilità del 50 per cento di ereditare il gene alterato. Tuttavia, ereditare il cambiamento genetico non garantisce che i sintomi si svilupperanno, e anche all’interno della stessa famiglia, la gravità e l’età di insorgenza possono variare drammaticamente.^[6]

Il numero di segmenti ripetuti D4Z4 gioca un ruolo cruciale nel determinare la gravità della malattia e quando appariranno i sintomi. Gli individui con meno ripetizioni, tra 1 e 3 copie, hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi durante l’infanzia e tipicamente sperimentano una progressione della malattia più grave. Coloro che hanno da 4 a 7 ripetizioni spesso sviluppano sintomi durante l’adolescenza o più tardi, mentre gli individui con 8-10 ripetizioni tendono a non mostrare segni fino all’età adulta, se mai lo fanno.^[19] Questa correlazione tra cambiamenti genetici e gravità della malattia aiuta a spiegare perché la FSHD colpisce le persone in modo così diverso.

Il sesso maschile sembra essere un fattore di rischio per sintomi più pronunciati. Sebbene uomini e donne ereditino la FSHD in egual misura, gli uomini spesso sperimentano una debolezza muscolare più grave e un’insorgenza dei sintomi più precoce rispetto alle donne con gli stessi cambiamenti genetici.^[1][12] Le ragioni di questa differenza rimangono poco chiare ma potrebbero essere correlate a fattori ormonali o altri fattori biologici che forniscono qualche effetto protettivo nelle donne.

Riconoscere i segni e i sintomi

Il nome distrofia muscolare facio-scapolo-omerale descrive direttamente le aree del corpo tipicamente colpite per prime. “Facio” si riferisce ai muscoli facciali, “scapolo” riguarda l’area della scapola e “omerale” indica il braccio superiore. In circa il 90 per cento delle persone con FSHD, la debolezza inizia in queste aree caratteristiche, anche se la malattia si diffonde eventualmente ad altri gruppi muscolari.^[1]

La debolezza dei muscoli facciali spesso rappresenta il primo segno, anche se può essere così sottile che gli individui e persino i medici non la notano inizialmente. Le persone con FSHD perdono la capacità di chiudere completamente gli occhi durante il sonno, il che può portare a secchezza oculare e irritazione agli occhi al risveglio. Non riescono a stringere le labbra correttamente, rendendo impossibile fischiare o bere con una cannuccia. Sorridere diventa difficile e le espressioni facciali possono apparire limitate o piatte.^[2][5] Alcune persone sviluppano difficoltà nel pronunciare chiaramente certe parole a causa dei muscoli indeboliti intorno alla bocca e alle guance.

La debolezza delle spalle e del braccio superiore diventa tipicamente il sintomo più evidente e funzionalmente limitante. I muscoli che normalmente mantengono le scapole piatte contro la schiena si indeboliscono, causando la sporgenza delle scapole verso l’esterno e verso l’alto in un modello distintivo chiamato scapola alata.^[2][5] Questo crea un aspetto simile a un’ala quando visto da dietro. La debolezza nelle spalle e nelle braccia superiori rende progressivamente più difficile sollevare le braccia sopra l’altezza delle spalle, raggiungere oggetti posti in alto sugli scaffali, sollevare oggetti o lanciare una palla. Queste limitazioni hanno un impatto significativo sulle attività quotidiane come pettinarsi, lavarsi, vestirsi o riporre oggetti in alto.

Man mano che la FSHD progredisce, la debolezza si diffonde coinvolgendo i muscoli della parte inferiore delle gambe, della parete addominale, dei fianchi e del tronco. La debolezza nei muscoli che sollevano la parte anteriore del piede porta a una condizione chiamata piede cadente, in cui le dita dei piedi strisciano durante la camminata, aumentando il rischio di inciampare e cadere.^[2][5] La debolezza dei muscoli addominali causa la sporgenza dell’addome, e la debolezza nei muscoli della schiena può portare a una curvatura verso l’interno esagerata della parte inferiore della schiena chiamata lordosi. Alcune persone sviluppano una curvatura laterale della colonna vertebrale nota come scoliosi. La debolezza dei fianchi e del bacino rende sempre più impegnativo salire le scale, alzarsi dalle sedie e camminare per lunghe distanze.

Una caratteristica distintiva della FSHD è che la debolezza muscolare colpisce tipicamente i due lati del corpo in modo diseguale. Una spalla o un braccio può essere significativamente più debole dell’altro, o la debolezza può essere presente su un lato mentre il lato opposto rimane relativamente forte. Questo modello asimmetrico aiuta a distinguere la FSHD da altre forme di distrofia muscolare.^[5][7]

Oltre alla debolezza muscolare, molte persone con FSHD sperimentano una stanchezza cronica debilitante che influisce sulla loro capacità di lavorare, socializzare e mantenere le routine quotidiane. Più del 70 per cento riporta dolore significativo, che può essere abbastanza grave da richiedere una gestione specializzata del dolore.^[2][4] Alcune persone sperimentano anche perdita dell’udito ad alta frequenza e anomalie nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, anche se queste complicazioni spesso rimangono inosservate senza test medici specifici.^[3][5] Raramente, la FSHD può colpire il muscolo cardiaco o i muscoli coinvolti nella respirazione, anche se queste complicazioni sono poco comuni.

Circa il 20 per cento degli individui con FSHD alla fine richiede l’assistenza di una sedia a rotelle, tipicamente dopo i 50 anni, anche se questo varia considerevolmente a seconda della gravità della malattia.^[2][4] Nonostante la progressiva debolezza muscolare, la maggior parte delle persone con FSHD mantiene una durata di vita normale.

Strategie per la prevenzione e la diagnosi precoce

Poiché la FSHD deriva da cambiamenti genetici ereditati o spontanei presenti dalla nascita, attualmente non esiste modo di prevenire lo sviluppo della condizione negli individui che portano i geni alterati. Tuttavia, le famiglie con una storia di FSHD hanno diverse opzioni per comprendere il loro rischio e prendere decisioni riproduttive informate.

I test genetici forniscono una diagnosi definitiva e possono identificare se i membri della famiglia hanno ereditato i cambiamenti genetici associati alla FSHD, anche prima che compaiano i sintomi. Per le famiglie che pianificano di avere figli, la consulenza genetica offre informazioni preziose sui modelli di ereditarietà, le opzioni di test e le scelte riproduttive. I test prenatali attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se un feto in sviluppo ha ereditato i cambiamenti genetici associati alla FSHD.^[7] Per le coppie che utilizzano la fecondazione in vitro, la diagnosi genetica preimpianto consente il test degli embrioni prima dell’impianto, permettendo la selezione di embrioni senza i cambiamenti genetici.

Sebbene la prevenzione della FSHD stessa non sia possibile, una diagnosi precoce consente agli individui di accedere a cure mediche appropriate, fisioterapia e servizi di supporto che possono migliorare la qualità della vita e potenzialmente rallentare il declino funzionale. Il monitoraggio regolare consente agli operatori sanitari di rilevare e affrontare complicazioni come la perdita dell’udito, problemi di vista o curvatura della colonna vertebrale prima che causino problemi significativi.

Per gli individui già diagnosticati con FSHD, alcune modifiche dello stile di vita possono aiutare a mantenere la funzionalità e la salute generale. Rimanere fisicamente attivi attraverso programmi di esercizio appropriati progettati con la guida di fisioterapisti può aiutare a preservare la forza e la flessibilità muscolare senza causare danni. Evitare periodi prolungati di riposo a letto o inattività è importante, poiché il mancato uso dei muscoli può accelerare la debolezza.^[12] Mantenere un peso sano riduce lo stress sui muscoli e sulle articolazioni indebolite. Alcune persone trovano che l’uso precoce di dispositivi di assistenza, come tutori per il piede cadente o attrezzature di supporto per le attività quotidiane, le aiuti a rimanere attive e indipendenti più a lungo.

Come la FSHD altera le normali funzioni corporee

Comprendere come la FSHD interrompe la normale funzione muscolare richiede l’esame dei cambiamenti sia a livello molecolare che tissutale. Negli individui sani, il gene DUX4 rimane strettamente silenziato nel tessuto muscolare attraverso meccanismi epigenetici: modificazioni chimiche del DNA, in particolare la metilazione, che impediscono ai geni di essere letti e tradotti in proteine. La regione D4Z4 sul cromosoma 4 normalmente contiene abbastanza segmenti ripetuti per mantenere una pesante metilazione, mantenendo il gene DUX4 spento per tutta la vita tranne che nelle primissime fasi dello sviluppo.^[5]

Nella FSHD, la contrazione delle ripetizioni D4Z4 (nel tipo 1) o le mutazioni nei geni che mantengono la metilazione (nel tipo 2) portano a una ridotta metilazione di questa regione. Questa perdita di metilazione consente al gene DUX4 di sfuggire alla normale repressione e diventare sporadicamente attivo nelle cellule muscolari. Quando attivo, il DUX4 produce una proteina fattore di trascrizione, una molecola che controlla l’attività di molti altri geni. La proteina DUX4 è altamente tossica per le cellule muscolari, innescando una cascata di effetti dannosi.^[14]

La proteina DUX4 attiva geni che normalmente sono espressi solo nelle prime fasi dello sviluppo embrionale e non hanno posto nel tessuto muscolare maturo. Questa inappropriata attivazione genica interrompe la normale funzione delle cellule muscolari e innesca vie che portano alla morte cellulare. La proteina DUX4 attiva anche geni a valle come PITX1, che contribuisce ulteriormente al danno muscolare.^[14] Nel tempo, man mano che le cellule muscolari muoiono, vengono sostituite da grasso e tessuto fibroso piuttosto che essere rigenerate come muscolo funzionale, portando a progressiva debolezza e atrofia.

Quando esaminato al microscopio, il tessuto muscolare delle persone con FSHD mostra cambiamenti caratteristici. Le fibre muscolari variano notevolmente in dimensioni, con alcune che appaiono anormalmente piccole e altre ingrandite. Cellule muscolari morte e morenti appaiono insieme ad aree in cui il muscolo è stato sostituito da grasso e tessuto connettivo. Possono essere presenti cellule infiammatorie, anche se la FSHD è principalmente una condizione degenerativa piuttosto che infiammatoria.^[6]

Il modello di coinvolgimento muscolare nella FSHD segue una sequenza caratteristica ma sconcertante. Alcuni muscoli sono colpiti precocemente e gravemente mentre altri rimangono relativamente risparmiati anche nella malattia avanzata. I muscoli facciali, in particolare quelli intorno agli occhi e alla bocca, sono tra i primi ad essere colpiti. Nella regione delle spalle, i muscoli che stabilizzano la scapola diventano deboli mentre il muscolo deltoide che ricopre la spalla spesso rimane forte, creando l’aspetto caratteristico dell’ala. Nelle braccia, il bicipite e il tricipite si indeboliscono mentre i muscoli dell’avambraccio possono essere meno colpiti. Questa vulnerabilità selettiva di muscoli specifici rimane incompletamente compresa ma probabilmente si riferisce a differenze nel modo in cui i singoli muscoli rispondono alla tossicità del DUX4.^[6]

In alcune persone con FSHD, si sviluppano anomalie nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, una condizione chiamata telangiectasia retinica. In casi gravi, questo può progredire in una condizione chiamata malattia di Coats, in cui la crescita anomala dei vasi e la perdita possono influenzare la vista. I meccanismi che collegano l’attività del DUX4 nel muscolo ai cambiamenti dei vasi sanguigni nell’occhio rimangono poco chiari.^[6] Allo stesso modo, circa il 50 per cento delle persone con FSHD ha una perdita dell’udito subclinica ad alta frequenza, suggerendo che la tossicità del DUX4 possa influenzare tessuti oltre il muscolo scheletrico.^[3]

Opzioni di trattamento standard per la FSHD

Quando una persona riceve una diagnosi di distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, la domanda immediata spesso è: cosa si può fare? La risposta è più promettente di quanto molti pensino. Sebbene la scienza medica non abbia ancora sviluppato un trattamento in grado di invertire o arrestare completamente la FSHD, l’obiettivo delle cure è gestire i sintomi, rallentare quando possibile la progressione della malattia, preservare la funzione muscolare e mantenere la migliore qualità di vita possibile.^[9]

Le strategie di trattamento per la FSHD devono essere personalizzate per ogni individuo, poiché la malattia si manifesta in modo molto diverso da persona a persona. Alcune persone sperimentano solo sintomi lievi che compaiono più avanti nella vita, mentre altre affrontano sfide più significative che iniziano nell’infanzia. Questa variabilità significa che ciò che aiuta una persona potrebbe non essere appropriato per un’altra.^[19] I medici considerano fattori come lo stadio della malattia, quali gruppi muscolari sono colpiti, la gravità della debolezza e come i sintomi influenzano le attività quotidiane.

Attualmente, nessun farmaco è stato specificamente approvato da agenzie regolatorie come la Food and Drug Administration americana esclusivamente per il trattamento della FSHD. Tuttavia, i medici utilizzano diversi trattamenti consolidati per affrontare sintomi specifici e complicazioni che derivano da questa condizione.^[8]

Gestione del dolore

Il dolore è uno dei sintomi più comuni e difficili nella FSHD. Tra il 50 e l’80 per cento delle persone con questa condizione sperimentano dolore cronico.^[12][13] Il dolore può avere molte origini: muscoli che lavorano più intensamente per compensare la debolezza, articolazioni stressate da movimenti anomali, o danni muscolari diretti causati dal processo patologico.

I medici spesso iniziano con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che sono gli stessi farmaci che molte persone assumono per l’artrite o altre condizioni infiammatorie. Questi farmaci riducono l’infiammazione e forniscono sollievo dal dolore. Per il dolore cronico che non risponde ai FANS, i medici possono prescrivere antidepressivi o farmaci antiepilettici. Sebbene questi farmaci siano stati originariamente sviluppati per la depressione o le convulsioni, si sono dimostrati efficaci per alcuni tipi di dolore cronico modificando il modo in cui il sistema nervoso elabora i segnali dolorosi.^[8]

Gli specialisti della gestione del dolore possono lavorare con i pazienti affetti da FSHD per sviluppare strategie complete. Approcci non farmacologici come la terapia cognitivo-comportamentale e le tecniche di mindfulness possono essere efficaci quanto i farmaci per alcune persone. La chiave è trovare un approccio individualizzato, poiché il dolore è altamente soggettivo e ciò che funziona varia notevolmente da persona a persona.^[20]

Fisioterapia e riabilitazione

La fisioterapia svolge un ruolo centrale nella gestione della FSHD. A differenza di molti programmi riabilitativi che si concentrano sul recupero, la fisioterapia per la FSHD mira a mantenere la funzionalità attuale, supportare la forma fisica e migliorare o preservare l’equilibrio. Poiché la FSHD è una condizione progressiva, l’obiettivo realistico è spesso rallentare il declino piuttosto che recuperare la forza muscolare persa.^[20]

Trovare un fisioterapista con esperienza in condizioni neuromuscolari o degenerative è importante. Questi specialisti capiscono che gli esercizi di rafforzamento standard progettati per il recupero potrebbero non essere appropriati. Invece, lavorano con i pazienti per sviluppare programmi di esercizio sicuri che non causino danni da sovraccarico ai muscoli già indeboliti. L’attività e il movimento sono incoraggiati, poiché l’inattività completa può effettivamente peggiorare la malattia muscolare.^[12]

Terapia occupazionale

I terapisti occupazionali aiutano le persone con FSHD a mantenere l’indipendenza nelle attività quotidiane. Possono suggerire attrezzature adattive, insegnare tecniche di conservazione dell’energia e raccomandare modifiche all’ambiente domestico o lavorativo. Questi interventi pratici aiutano le persone a continuare a svolgere compiti importanti nonostante la debolezza progressiva.^[12]

Dispositivi e attrezzature di supporto

Vari dispositivi possono compensare la debolezza muscolare e migliorare la funzionalità. Le ortesi—dispositivi di supporto come i tutori—sono comunemente utilizzate. Supporti per la schiena, corsetti, panciere e reggiseni specializzati possono aiutare a compensare l’indebolimento dei muscoli della parte superiore e inferiore della schiena. Questi supporti sono spesso raccomandati dai fisioterapisti.^[8]

I tutori per la parte inferiore della gamba, noti come ortesi caviglia-piede (AFO), sono particolarmente utili per le persone che sviluppano il piede cadente—l’incapacità di sollevare la parte anteriore del piede. Questa condizione rende difficile camminare e aumenta il rischio di inciampare e cadere. Le AFO possono essere acquistate come modelli standard o realizzate su misura per soddisfare esigenze individuali.^[8]

Interventi chirurgici

In alcuni casi, la chirurgia può migliorare la funzionalità per le persone con FSHD. La procedura chirurgica più comune comporta la stabilizzazione delle scapole fissandole alle costole. Questa procedura è chiamata fissazione scapolare. Nella FSHD, i muscoli della spalla deboli permettono alle scapole di muoversi in modo anomalo, creando il caratteristico aspetto “alato” e rendendo difficile sollevare le braccia.^[8]

Durante l’intervento di fissazione scapolare, le scapole vengono fissate alle costole in modo che non possano scivolare. Sebbene questo in realtà diminuisca il raggio di movimento del braccio—perché la scapola non può più ruotare normalmente—molti pazienti ottengono una migliore funzionalità del braccio perché il braccio ha un punto di leva stabile. Questo può rendere più facile eseguire compiti quotidiani. Tuttavia, è fondamentale cercare un chirurgo che comprenda appieno la FSHD e abbia esperienza specifica con questa procedura.^[8]

Gestione delle complicazioni

Poiché la FSHD può influenzare vari sistemi corporei, il monitoraggio regolare delle complicazioni è importante. Alcune persone sviluppano anomalie nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, una condizione chiamata telangiectasia retinica, o più raramente, malattia di Coats. Gli esami oculistici regolari possono rilevare questi problemi precocemente.^[12][13]

La perdita dell’udito ad alta frequenza si verifica in circa il 50 per cento delle persone con FSHD, anche se spesso non causa sintomi evidenti e può essere scoperta solo durante test medici.^[5] I test dell’udito possono identificare questo problema se si sviluppa.

Raramente, la FSHD colpisce il muscolo cardiaco o i muscoli necessari per la respirazione. Per questo motivo, alcuni medici raccomandano test cardiaci periodici e test di funzionalità polmonare per monitorare la salute del cuore e dei polmoni. Se si sviluppa una debolezza dei muscoli respiratori, dispositivi come la BiPAP (pressione positiva bilaterale delle vie aeree) possono aiutare a supportare la respirazione.^[12]

Logoterapia

Quando la debolezza dei muscoli facciali influisce sulla capacità di parlare chiaramente o deglutire in sicurezza, i logoterapisti possono fornire esercizi e strategie per migliorare la comunicazione e l’alimentazione.^[12]

Trattamenti sperimentali negli studi clinici

Il panorama del trattamento della FSHD sta evolvendo rapidamente mentre gli scienziati sviluppano una comprensione più chiara di ciò che causa la malattia a livello molecolare. Questa conoscenza ha aperto la porta a terapie mirate progettate per affrontare la causa principale della FSHD piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi. Molteplici farmaci sperimentali sono ora testati in studi clinici a vari stadi.^[15]

Comprendere il meccanismo della malattia

Per capire come funzionano i nuovi trattamenti sperimentali, è utile conoscere il meccanismo di base della FSHD. La malattia deriva dall’espressione inappropriata di un gene chiamato DUX4. Normalmente, il gene DUX4 è attivo solo nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale ed è spento in quasi tutti i tessuti adulti. Nelle persone con FSHD, cambiamenti genetici fanno sì che il DUX4 diventi attivo nelle cellule muscolari per tutta la vita. La proteina DUX4 è tossica per le cellule muscolari, causandone la morte e portando a progressiva debolezza muscolare e atrofia.^[3][5]

Esistono due tipi di FSHD in base alla causa genetica. La FSHD1, che rappresenta circa il 95 per cento dei casi, si verifica quando una regione di DNA chiamata D4Z4 sul cromosoma 4 diventa anormalmente accorciata, riducendo il numero di segmenti ripetuti dalla norma di 11-100 a un valore compreso tra 1 e 10. Questa contrazione porta a una ridotta metilazione—modifiche chimiche che normalmente mantengono i geni spenti—permettendo al DUX4 di diventare attivo.^[5][6]

La FSHD2 rappresenta il restante 5 per cento dei casi e di solito deriva da mutazioni in un gene diverso chiamato SMCHD1. Questo gene normalmente produce una proteina che aiuta a mantenere la regione D4Z4 altamente metilata e il DUX4 spento. Quando SMCHD1 è mutato, la metilazione diminuisce e il DUX4 diventa inappropriatamente attivo—proprio come nella FSHD1, ma attraverso un percorso diverso.^[5][7]

Mirare al DUX4 con la terapia antisenso

Un approccio promettente in fase di esplorazione utilizza oligonucleotidi antisenso (AO). Questi sono brevi pezzi di materiale genetico sintetico progettati per legarsi a specifiche molecole di RNA—i messaggi che trasportano istruzioni genetiche dal DNA alla macchina che produce proteine nelle cellule. Quando un oligonucleotide antisenso si lega all’RNA messaggero (mRNA) del DUX4, può impedire la produzione della proteina tossica DUX4.^[14]

La ricerca ha dimostrato che gli oligonucleotidi antisenso possono ridurre con successo l’espressione del DUX4 e delle molecole correlate a valle come PITX1 (fattore di trascrizione paired-like homeodomain 1), che è attivato dal DUX4 e contribuisce al danno muscolare. Studi di laboratorio hanno dimostrato una soppressione efficace di questi bersagli in modelli animali, alimentando la speranza che questo approccio possa essere tradotto in trattamenti per l’uomo.^[14]

Delpacibart braxlosiran (Del-Brax): uno studio di Fase 1/2

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nella ricerca sulla FSHD riguarda un farmaco chiamato delpacibart braxlosiran, abbreviato in “del-brax”. Questo farmaco sperimentale rappresenta il primo trattamento molecolarmente progettato, mirato al gene, creato specificamente per entrare nel tessuto muscolare e abbattere la proteina DUX4.^[15]

Del-brax, sviluppato da Avidity Biosciences, è in fase di test in uno studio clinico multicentrico chiamato FORTITUDE. Questo è uno studio di Fase 1/2, il che significa che è progettato sia per valutare la sicurezza (Fase 1) sia per raccogliere prove preliminari sull’efficacia del farmaco (Fase 2). L’University of Kansas Medical Center è tra i centri che conducono questo studio.^[15]

I risultati preliminari dello studio FORTITUDE sono stati incoraggianti. Dopo quattro mesi di trattamento, i partecipanti che ricevevano del-brax hanno mostrato una riduzione media di oltre il 50 per cento nei livelli di espressione del DUX4 nei loro muscoli. I livelli delle proteine correlate al DUX4 sono diminuiti del 25 per cento. Queste riduzioni rappresentano la prima prova di principio che mirare direttamente al DUX4 nel muscolo può essere raggiunto nell’uomo.^[15]

Lo studio rappresenta una pietra miliare importante perché dimostra che la strategia terapeutica—fornire un trattamento direttamente al muscolo per silenziare il gene che causa la malattia—è fattibile. Sebbene questi siano risultati precoci e non mostrino ancora se i pazienti sperimentano miglioramenti funzionali, forniscono prove cruciali che l’approccio ha attività biologica.^[15]

Losmapimod: mirare all’infiammazione

Un altro farmaco sperimentale studiato per la FSHD è il losmapimod. Questo farmaco funziona diversamente dagli approcci antisenso. Il losmapimod è una piccola molecola che inibisce un enzima chiamato chinasi p38 attivata da mitogeni (p38 MAPK). Questo enzima gioca un ruolo nelle vie infiammatorie e nelle risposte allo stress cellulare. La teoria è che bloccare questo enzima possa ridurre il danno muscolare a valle causato dall’attivazione del DUX4.^[10]

Il losmapimod è attualmente testato in uno studio di Fase 1 chiamato ReDUX4. Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinare se il farmaco è ben tollerato a varie dosi e identificare eventuali effetti collaterali. I risultati precoci di questo studio sono stati descritti come promettenti, sebbene i dati dettagliati non siano ancora stati completamente pubblicati.^[10]

Albuterolo: riutilizzo di un farmaco esistente

A volte, farmaci sviluppati per altre condizioni si rivelano utili per la FSHD. L’albuterolo (noto anche come salbutamolo) è un farmaco comunemente usato per trattare l’asma rilassando i muscoli delle vie aeree. I ricercatori hanno scoperto che questo farmaco potrebbe anche aumentare la massa muscolare nei pazienti con FSHD.^[10][12]

Diversi studi clinici hanno testato l’albuterolo orale in persone con FSHD. I risultati sono stati contrastanti ma in qualche modo incoraggianti. Tre su quattro studi clinici hanno riscontrato miglioramenti statisticamente significativi nella forza muscolare, in particolare nei flessori del gomito (i muscoli che piegano il braccio al gomito). Tuttavia, sebbene l’albuterolo sembrasse aumentare la massa muscolare, non migliorava costantemente la forza muscolare in tutti i gruppi muscolari testati.^[10]

Questa distinzione è importante: avere più tessuto muscolare non sempre si traduce in una migliore funzionalità se la qualità muscolare è compromessa dal processo patologico. Tuttavia, alcuni medici prescrivono l’albuterolo ai pazienti con FSHD, anche se non è specificamente approvato per questo uso.^[12]

Combinazioni di antiossidanti

Poiché lo stress ossidativo—danni causati da molecole instabili chiamate radicali liberi—può giocare un ruolo nel danno muscolare nella FSHD, i ricercatori hanno testato combinazioni di antiossidanti. Uno studio clinico ha valutato una combinazione di vitamina C, vitamina E, gluconato di zinco e seleniometionina (una forma del minerale selenio).^[10]

Lo studio ha riscontrato un miglioramento significativo in due misure: contrazione volontaria massimale (la forza massima che un muscolo può generare) e tempo limite di resistenza (quanto tempo un muscolo può sostenere lo sforzo) del muscolo quadricipite (il grande muscolo nella parte anteriore della coscia). Questi risultati suggeriscono che ridurre lo stress ossidativo potrebbe avere qualche beneficio, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati e comprendere il loro significato pratico.^[10]

Farmaci che non hanno funzionato

È anche importante capire quali approcci sperimentali sono stati provati ma non si sono dimostrati efficaci. Il diltiazem, un bloccante dei canali del calcio normalmente usato per trattare la pressione alta e le condizioni cardiache, è stato testato nella FSHD ma non ha mostrato miglioramenti nella funzionalità, forza o massa muscolare.^[10]

Allo stesso modo, il MYO-029, un farmaco sperimentale progettato per bloccare la miostatina (una proteina che limita la crescita muscolare), è stato anch’esso testato. Nonostante la logica teorica che bloccare la miostatina potrebbe permettere ai muscoli di crescere più grandi e forti, il MYO-029 non ha dimostrato alcun beneficio nei pazienti con FSHD.^[10]

Questi risultati negativi sono comunque preziosi. Aiutano i ricercatori a capire quali percorsi sono o non sono bersagli promettenti per la terapia e guidano la direzione della ricerca futura.

Terapia combinata ormonale

Un recente studio clinico di Fase 1/2 ha testato una combinazione di ormone della crescita umano ricombinante (rhGH) e testosterone in uomini adulti con FSHD. La logica era che l’ormone della crescita aiuta le cellule a crescere e rigenerarsi, mentre il testosterone supporta la costruzione muscolare. Insieme, potrebbero aiutare a contrastare la perdita muscolare.^[11]

Venti uomini con FSHD che potevano ancora camminare in modo indipendente hanno partecipato. Per sei mesi, si sono auto-somministrati iniezioni giornaliere di ormone della crescita e hanno ricevuto iniezioni di testosterone ogni due settimane. I risultati sono stati incoraggianti: i partecipanti hanno guadagnato in media circa 2 chilogrammi di muscolo magro e perso circa 1,4 chilogrammi di grasso. In un test standard di camminata (il test del cammino di sei minuti), sono migliorati di circa 37 metri—abbastanza da rendere notevolmente più facili le attività quotidiane. La forza muscolare è aumentata di circa il 3 per cento e i partecipanti hanno riferito di sentirsi meglio nel complesso.^[11]

È importante notare che molti di questi miglioramenti sono persistiti anche tre mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il trattamento è stato ben tollerato, con 19 dei 20 partecipanti che hanno completato il programma sperimentando solo lievi effetti collaterali, per lo più dolore nei siti di iniezione. Il ricercatore principale, Chad Heatwole, MD, ha osservato che questo rappresenta “il primo trattamento non solo a rallentare questa malattia, ma ad aiutare i pazienti a recuperare funzionalità”.^[11]

Questo successo ha spinto a pianificare studi controllati randomizzati più ampi e multicentrici per confermare i benefici. I ricercatori pianificano anche di includere donne con FSHD e perfezionare i dosaggi. Se studi futuri supporteranno questi risultati, la combinazione ormonale potrebbe diventare un’importante opzione di trattamento.^[11]

Come funzionano le fasi degli studi clinici

Comprendere le fasi degli studi clinici aiuta a capire dove si trovano i diversi trattamenti sperimentali nel processo di sviluppo. Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza. Coinvolgono un piccolo numero di partecipanti e mirano a determinare se un trattamento è sicuro, identificare le dosi appropriate e osservare eventuali effetti collaterali.^[10]

Gli studi di Fase 2 si espandono a gruppi più ampi e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente—ha l’effetto biologico previsto? Migliora i sintomi o la funzionalità? Questi studi forniscono le prime prove reali di efficacia.^[10]

Gli studi di Fase 3 sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento con le cure standard attuali o con un placebo. Questi studi forniscono le prove definitive necessarie per l’approvazione regolatoria. Gli studi di Fase 4 si verificano dopo che un farmaco è stato approvato e monitorano la sua sicurezza ed efficacia a lungo termine in popolazioni più ampie.^[10]

Dove vengono condotti gli studi

Gli studi clinici sulla FSHD vengono condotti presso centri neuromuscolari specializzati in tutto il mondo, comprese località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Importanti istituzioni di ricerca e centri medici accademici spesso fungono da siti di studio. Organizzazioni come la FSHD Society mantengono reti di studi clinici per mettere in contatto i pazienti idonei con gli studi in corso.^[9]

Cosa aspettarsi: Prognosi e aspettativa di vita

Quando qualcuno riceve una diagnosi di distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, una delle prime domande che naturalmente viene in mente è cosa riserva il futuro. È importante sapere che la maggior parte delle persone con FSHD ha un’aspettativa di vita normale, il che significa che la condizione stessa tipicamente non accorcia la durata della vita.^[1][12] Questo può portare una certa misura di conforto durante un momento altrimenti difficile.

Tuttavia, la progressione della debolezza muscolare varia enormemente da persona a persona. In circa il 90% dei pazienti, i sintomi di solito iniziano prima dei 20 anni, con debolezza che compare nei muscoli intorno agli occhi e alla bocca, alle spalle, alle braccia superiori e alle gambe inferiori.^[1] Per molti, la debolezza si sviluppa lentamente nel corso di decenni, permettendo tempo per adattarsi ai cambiamenti.^[5] Alcuni individui possono sperimentare solo sintomi lievi che non interferiscono significativamente con le attività quotidiane, mentre altri affrontano una progressione più rapida.

Circa il 20% delle persone con FSHD avrà eventualmente bisogno di usare una sedia a rotelle, tipicamente dopo i 50 anni.^[4][13] Questa statistica significa che la maggioranza degli individui con FSHD mantiene la capacità di camminare per tutta la vita, anche se potrebbe aver bisogno di dispositivi di assistenza come tutori o supporti. La malattia spesso colpisce ciascun lato del corpo in modo diverso, quindi un braccio o una gamba potrebbe essere più debole dell’altro.^[13]

La gravità della FSHD può talvolta essere prevista in base a fattori genetici. Le persone che hanno meno copie di una specifica sequenza genica chiamata D4Z4 tendono a sperimentare sintomi più gravi. Coloro che hanno da una a tre copie hanno maggiori probabilità di sviluppare la condizione durante l’infanzia, mentre quelli con più copie potrebbero non mostrare sintomi fino all’adolescenza o all’età adulta.^[19] Questa variabilità genetica spiega perché la FSHD può apparire così diversa da una persona all’altra, anche all’interno della stessa famiglia.

Progressione naturale: Come si sviluppa la malattia senza trattamento

Comprendere come la FSHD progredisce naturalmente può aiutare gli individui e le famiglie a pianificare il futuro. La malattia tipicamente segue uno schema, anche se la tempistica e la gravità differiscono per ogni persona. Il nome stesso descrive le aree più comunemente colpite: i muscoli del viso (facio), delle scapole (scapolo) e del braccio superiore (omerale).^[1]

La debolezza facciale è spesso uno dei primi segni. Le persone con FSHD possono trovare difficile fischiare, bere con una cannuccia o sorridere completamente perché i muscoli intorno alla bocca diventano deboli.^[2][5] Alcuni individui dormono con gli occhi leggermente aperti perché non riescono a chiuderli completamente, il che può portare a occhi secchi e irritati.^[2][13] Il viso può assumere un aspetto meno espressivo, il che può essere emotivamente difficile poiché influisce su come le persone comunicano e interagiscono con gli altri.

Man mano che la malattia si sposta alle spalle, appare uno dei segni più distintivi: lo scapole alate, ovvero le scapole che sporgono. Questo accade quando i muscoli che tengono le scapole contro la gabbia toracica si indeboliscono, facendo sì che le scapole sporgano come ali quando le braccia vengono mosse.^[2][13] Questo rende sempre più difficile sollevare le braccia sopra il livello delle spalle, influenzando compiti semplici come raggiungere oggetti su scaffali alti, lavare i capelli o lanciare una palla.^[5]

La debolezza si estende gradualmente ad altri gruppi muscolari. Le braccia superiori perdono forza, rendendo difficile sollevare oggetti. I muscoli addominali inferiori—i muscoli nella zona della pancia—diventano deboli, causando la protrusione o lo sporgere dell’addome.^[2][13] La debolezza nei muscoli della schiena può portare a lordosi, una curva verso l’interno esagerata della parte inferiore della colonna vertebrale, o scoliosi, una curvatura laterale.^[2][13]

Nelle gambe, la FSHD causa spesso debolezza nei muscoli che sollevano la parte anteriore del piede, risultando nel piede cadente. Quando ciò si verifica, il piede trascina o sbatte a terra mentre si cammina, aumentando significativamente il rischio di inciampi e cadute.^[2][5] La debolezza dei muscoli dell’anca e del bacino può rendere salire le scale o camminare per lunghe distanze estenuante e alla fine impossibile senza assistenza.^[5]

La progressione è solitamente asimmetrica, il che significa che colpisce un lato del corpo più dell’altro. Un braccio potrebbe essere significativamente più debole mentre l’altro mantiene la maggior parte della sua forza.^[13][19] Questo schema irregolare è caratteristico della FSHD e aiuta i medici a distinguerla da altre forme di distrofia muscolare.

Esiste anche una forma a insorgenza infantile della FSHD che appare nella prima infanzia e generalmente segue un decorso più grave. I bambini con questa forma possono sperimentare una debolezza muscolare più pronunciata e talvolta sviluppare complicazioni che colpiscono l’udito e la vista.^[1] L’intervento precoce e le cure specializzate sono cruciali per questi giovani pazienti.

Possibili complicazioni: Cosa può andare storto

Mentre la FSHD colpisce principalmente i muscoli scheletrici, possono sorgere diverse complicazioni che si estendono oltre la semplice debolezza muscolare. Essere consapevoli di questi potenziali problemi consente un rilevamento e una gestione precoci.

Il dolore cronico è una delle complicazioni più comuni e debilitanti. Tra il 50% e l’80% delle persone con FSHD sperimenta dolore continuo.^[12][13] Questo dolore può derivare da muscoli che lavorano eccessivamente per compensare la debolezza, da articolazioni tirate in posizioni anomale o dallo sforzo di mantenere l’equilibrio e la postura. Oltre il 70% degli individui riporta di sperimentare dolore e affaticamento debilitanti.^[4] Il dolore può essere abbastanza grave da interferire con il sonno, il lavoro e le attività quotidiane.

Problemi alla vista si verificano in alcune persone con FSHD. Circa la metà dei pazienti presenta cambiamenti sottili nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, chiamati retinopatia.^[3][5] Sebbene questi cambiamenti siano spesso lievi e possano non causare sintomi evidenti, una piccola percentuale di persone sviluppa una condizione più grave chiamata malattia di Coats, in cui i vasi sanguigni anomali nella retina possono portare alla perdita della vista.^[2][13] Poiché gli occhi potrebbero non chiudersi completamente durante il sonno a causa della debolezza dei muscoli facciali, la cornea può diventare secca e irritata, una condizione nota come cheratite da esposizione.^[2][13]

La perdita dell’udito è un’altra potenziale complicazione. Circa il 50% delle persone con FSHD ha una perdita dell’udito ad alta frequenza, anche se di solito è lieve e può essere rilevata solo durante i test medici.^[3][5][13] Questo tipo di perdita dell’udito influisce sulla capacità di sentire determinati suoni ma spesso non interferisce significativamente con le conversazioni quotidiane.

Deformità spinali possono svilupparsi con il progredire della malattia. Muscoli deboli della schiena e addominali possono portare a scoliosi o lordosi, che possono causare disagio e influenzare la postura.^[2][12][13] Questi cambiamenti spinali potrebbero richiedere monitoraggio e, in alcuni casi, intervento per prevenire ulteriori problemi.

Le complicazioni respiratorie sono meno comuni ma possono essere gravi. La debolezza del diaframma—il muscolo principale utilizzato per respirare—può portare a insufficienza respiratoria, in cui i polmoni non ricevono abbastanza ossigeno.^[12][18] Questo è più probabile nei casi gravi o quando la malattia colpisce i muscoli del torace. Test respiratori regolari possono aiutare a rilevare problemi precocemente.

Le difficoltà nel camminare aumentano man mano che i muscoli delle gambe si indeboliscono. Una condizione chiamata andatura di Trendelenburg può svilupparsi quando i muscoli dell’anca sono colpiti, causando al corpo di oscillare notevolmente verso un lato ad ogni passo.^[2][13] Questo schema di camminata anomalo, combinato con il piede cadente, aumenta significativamente il rischio di cadute e lesioni.

I problemi cardiaci sono rari ma possibili. Mentre la FSHD tipicamente non colpisce il muscolo cardiaco, sono stati segnalati ritmi cardiaci anomali in alcuni casi.^[5][12] Il monitoraggio regolare da parte di un operatore sanitario può aiutare a individuare precocemente eventuali problemi legati al cuore.

Impatto sulla vita quotidiana: Vivere con la FSHD

La FSHD influisce su molto più della semplice forza fisica. Tocca ogni aspetto della vita quotidiana, dalle attività di auto-cura più basilari alle interazioni sociali, al lavoro e agli hobby. Comprendere questi impatti può aiutare gli individui e le famiglie a sviluppare strategie per mantenere la qualità della vita.

Attività fisiche che la maggior parte delle persone dà per scontate diventano difficili. Compiti semplici come lavarsi i denti, pettinarsi i capelli o indossare una maglietta possono essere difficili quando i muscoli delle spalle e delle braccia sono deboli. Raggiungere oggetti sopra la testa per prendere una tazza da un armadio o stendere il bucato può diventare impossibile senza assistenza o attrezzature adattive.^[5] Molte persone scoprono di dover modificare le loro case, aggiungendo barre di sostegno nei bagni, riorganizzando lo spazio di archiviazione per mantenere gli oggetti usati frequentemente a portata di mano, o utilizzando strumenti speciali progettati per persone con forza limitata.

La fatica è uno dei sintomi più invalidanti per molti individui con FSHD.^[2][4][13] Questa non è una stanchezza ordinaria che scompare con il riposo. È un esaurimento persistente che fa sembrare travolgenti anche piccoli compiti. Le persone spesso descrivono di dover razionare attentamente la loro energia, scegliendo tra partecipare alla partita di calcio di un figlio o avere abbastanza resistenza per preparare la cena. Questa fatica cronica influisce sulle prestazioni lavorative, sulla vita sociale e sulle relazioni familiari.

L’impatto emotivo e psicologico della FSHD può essere profondo. La debolezza facciale influisce su come le persone esprimono emozioni, il che può rendere le interazioni sociali imbarazzanti o frustranti. Non essere in grado di sorridere pienamente o mostrare sorpresa con le espressioni facciali può portare gli altri a interpretare erroneamente il vostro umore o sentimenti. Questo può risultare in ritiro sociale e sentimenti di isolamento. Inoltre, i segni visibili della malattia—come scapole prominenti o debolezza facciale—possono rendere alcuni individui consapevoli del loro aspetto.

La vita lavorativa spesso richiede aggiustamenti significativi. Lavori che comportano lavoro fisico, movimenti ripetitivi del braccio o lunghi periodi in piedi possono diventare impossibili da continuare. Molte persone hanno bisogno di cambiare carriera, ridurre le loro ore o cercare sistemazioni come postazioni di lavoro modificate, orari flessibili o la possibilità di lavorare da casa.^[19] La natura imprevedibile della malattia rende difficile la pianificazione della carriera, poiché gli individui potrebbero non sapere quanto rapidamente le loro capacità cambieranno.

Le attività ricreative e gli hobby potrebbero dover essere adattati o sostituiti. Qualcuno che amava giocare a tennis potrebbe passare ad attività meno impegnative dal punto di vista fisico. I genitori con FSHD possono lottare con l’incapacità di sollevare i loro figli, giocare a giochi fisici o partecipare a eventi scolastici.^[19] Queste perdite possono innescare dolore e richiedere adattamento emotivo.

La partecipazione sociale spesso diminuisce con il progredire della malattia. La fatica e le limitazioni fisiche rendono più difficile partecipare a eventi sociali, stare al passo con gli amici o partecipare ad attività comunitarie.^[9][19] Alcune persone riferiscono di sentirsi isolate non solo a causa di barriere fisiche, ma perché gli altri non comprendono le sfide invisibili come il dolore e l’esaurimento.

Le relazioni all’interno delle famiglie possono essere tese man mano che i ruoli cambiano. Un coniuge o partner potrebbe dover assumere responsabilità di assistenza, e i figli potrebbero dover aiutare con compiti che il loro genitore non può più gestire. Una comunicazione aperta e consulenza familiare possono aiutare a navigare questi cambiamenti.

Le preoccupazioni finanziarie aggiungono un altro livello di stress. Le spese mediche, la necessità di attrezzature adattive, modifiche domestiche e potenzialmente un reddito ridotto dalle limitazioni lavorative possono creare una significativa pressione finanziaria. Alcuni individui si qualificano per benefici di invalidità, ma navigare questi sistemi può essere complesso e richiedere tempo.

Nonostante queste sfide, molte persone con FSHD trovano modi per vivere vite appaganti. Attrezzature adattive come tutori per le gambe, sedie a rotelle specializzate e dispositivi di assistenza possono mantenere l’indipendenza.^[8][16] La terapia fisica e occupazionale aiuta le persone a imparare tecniche di conservazione dell’energia e modi sicuri per eseguire attività quotidiane.^[8][9][20] I gruppi di supporto, sia di persona che online, forniscono supporto emotivo e consigli pratici da altri che comprendono veramente l’esperienza.^[16]

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando cercare valutazione medica

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, spesso chiamata FSHD, è una condizione che colpisce i muscoli secondo schemi specifici, anche se questi schemi possono essere difficili da riconoscere all’inizio. Molte persone con FSHD trascorrono anni senza una diagnosi corretta perché i segni precoci sono sottili e facilmente scambiati per altri problemi. Sapere quando cercare una valutazione medica può fare una differenza significativa nella gestione della condizione e nella pianificazione del futuro.^[1]

Se noti che tu o un membro della famiglia avete difficoltà con semplici movimenti facciali, questo potrebbe essere un segnale d’allarme precoce che vale la pena di indagare. Per esempio, se qualcuno non riesce a stringere le labbra per fischiare o bere con una cannuccia, oppure se dorme con gli occhi leggermente aperti perché non riesce a chiuderli completamente, questi potrebbero essere indicatori di debolezza muscolare facciale caratteristica della FSHD. Allo stesso modo, se trovi sempre più difficile sollevare le braccia sopra il livello delle spalle, o se le tue scapole sporgono e sembrano ali quando muovi le spalle, questi sono schemi che meritano attenzione medica.^[2]

I giovani adulti e gli adolescenti dovrebbero essere particolarmente consapevoli di questi segni, poiché i sintomi di solito iniziano a manifestarsi prima dei 20 anni in circa il 90% delle persone con FSHD. Tuttavia, la condizione può comparire in qualsiasi momento della vita: alcune persone non sviluppano sintomi evidenti fino a molto più tardi, mentre in casi rari i bambini possono mostrare segni nella prima infanzia o nell’infanzia. Questa ampia variazione nel momento in cui compaiono i sintomi rende importante non attribuire la debolezza muscolare semplicemente a una scarsa forma fisica o all’invecchiamento.^[1]

La storia familiare gioca un ruolo importante nel decidere se cercare test diagnostici. La FSHD è una condizione ereditaria trasmessa nelle famiglie con un pattern autosomico dominante, il che significa che se un genitore ha la condizione, ogni figlio ha il 50% di probabilità di ereditarla. Se hai un genitore o un fratello diagnosticato con FSHD e inizi a sperimentare qualsiasi debolezza muscolare, anche se sembra minore, è consigliabile parlare con un medico per sottoporsi ai test. Tuttavia, vale la pena notare che tra il 10% e il 30% delle persone con FSHD non hanno una storia familiare della malattia, il che significa che può verificarsi come un nuovo cambiamento genetico in qualcuno senza parenti affetti.^[12]

Chiunque sperimenti una debolezza inspiegabile nel viso, nelle spalle, nelle braccia superiori o nelle gambe inferiori dovrebbe considerare di consultare un neurologo o uno specialista in malattie neuromuscolari. Il dolore cronico e difficile da spiegare, insieme alla debolezza muscolare, è anche comune nella FSHD e colpisce tra il 50% e l’80% delle persone con la condizione. Se questi sintomi interferiscono con le attività quotidiane, come raggiungere oggetti, salire le scale o camminare senza inciampare, una valutazione diagnostica diventa ancora più importante.^[2]

Metodi diagnostici classici

La diagnosi di FSHD coinvolge una combinazione di valutazione clinica e test specializzati. Il processo inizia tipicamente con un esame fisico approfondito da parte di un medico, spesso un neurologo, che valuterà la forza muscolare, cercherà schemi caratteristici di debolezza e osserverà segni fisici comuni nella FSHD. Durante questo esame, il medico presterà particolare attenzione ai muscoli del viso, delle spalle e delle braccia per identificare le debolezze specifiche che definiscono questa condizione.^[2]

Uno dei segni fisici più riconoscibili durante un esame è qualcosa chiamato scapola alata. Questo si verifica quando le scapole sporgono dalla schiena e si spostano verso l’alto verso il collo, facendole sembrare ali. Questo accade perché i muscoli che normalmente tengono le scapole in posizione diventano deboli. Il medico può anche notare che i muscoli facciali sono deboli su uno o entrambi i lati, spesso più gravemente su un lato rispetto all’altro. La debolezza nei muscoli intorno agli occhi può rendere difficile per una persona chiudere completamente le palpebre, e la debolezza nei muscoli intorno alla bocca può rendere difficile sorridere simmetricamente o formare certe espressioni.^[2]

Dopo l’esame fisico, il medico di solito raccoglierà una storia medica dettagliata. Questo include domande su quando sono comparsi i sintomi per la prima volta, come sono progrediti nel tempo e se qualcun altro in famiglia ha sperimentato problemi simili. Poiché la FSHD è presente nelle famiglie, una storia familiare positiva può essere un indizio importante, anche se l’assenza di storia familiare non esclude la condizione.^[12]

Gli esami del sangue fanno spesso parte della valutazione diagnostica iniziale. Un esame del sangue comune misura il livello di un enzima chiamato creatina chinasi, o CK, che viene rilasciato nel flusso sanguigno quando il tessuto muscolare si degrada. Nelle persone con FSHD, i livelli di creatina chinasi sono a volte elevati, anche se non sono sempre alti e un risultato normale non esclude la diagnosi. Questo test aiuta il medico a capire se c’è un danno muscolare in corso, ma non è specifico per la FSHD e può essere elevato in molte altre condizioni muscolari.^[12]

Un altro test che può essere eseguito è un’elettromiografia, o EMG. Questo test misura l’attività elettrica dei muscoli e può aiutare a determinare se la debolezza muscolare è dovuta a un problema con i muscoli stessi o con i nervi che li controllano. Durante un EMG, un ago sottile viene inserito nel muscolo e vengono registrati i segnali elettrici prodotti dal muscolo. Nella FSHD, l’EMG mostra tipicamente schemi coerenti con un disturbo muscolare piuttosto che con un disturbo nervoso.^[12]

In alcuni casi, può essere raccomandata una biopsia muscolare. Questo comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto muscolare, di solito dalla coscia o dal braccio superiore, ed esaminarlo al microscopio. Mentre una biopsia muscolare può mostrare segni di danno muscolare e aiutare ad escludere altri tipi di distrofia muscolare, non è sempre necessaria per diagnosticare la FSHD, specialmente se i test genetici sono disponibili e conclusivi. La biopsia è più utile quando la diagnosi è incerta o quando i risultati dei test genetici non sono chiari.^[12]

Potrebbero essere necessari test aggiuntivi per verificare le complicazioni associate alla FSHD. Un esame oculistico può rivelare cambiamenti nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, una condizione nota come telangiectasie retiniche o, nei casi più gravi, malattia di Coats. Questi problemi oculari spesso non sono evidenti alla persona colpita ma possono essere rilevati durante un esame oculistico di routine. Potrebbero anche essere ordinati test dell’udito, poiché la perdita dell’udito ad alta frequenza può verificarsi nelle persone con FSHD, anche se di solito è lieve e potrebbe non causare sintomi evidenti.^[5]

Un elettrocardiogramma, o ECG, potrebbe essere eseguito per controllare l’attività elettrica del cuore. Anche se i problemi cardiaci sono rari nella FSHD, alcune persone possono sviluppare ritmi cardiaci anomali o altri problemi cardiaci. Allo stesso modo, i test di funzionalità polmonare possono valutare la capacità polmonare e la forza respiratoria, poiché la debolezza nei muscoli usati per respirare può verificarsi nei casi avanzati, anche se questo è raro.^[12]

Le radiografie della colonna vertebrale possono essere effettuate per verificare la presenza di scoliosi, che è una curvatura laterale anormale della colonna vertebrale che può svilupparsi a causa della debolezza nei muscoli della schiena. Una curva verso l’interno esagerata della parte bassa della schiena, chiamata lordosi, può anche essere vista nelle immagini, spesso risultante da muscoli addominali deboli.^[12]

Poiché i sintomi della FSHD possono sovrapporsi a quelli di altri disturbi muscolari, come la distrofia muscolare dei cingoli, la malattia di Pompe o la polimiosite, i medici spesso devono escludere queste altre condizioni. Questo viene fatto attraverso una combinazione di valutazione clinica, storia familiare e test aggiuntivi. Per esempio, la malattia di Pompe può essere identificata attraverso un test enzimatico specifico, e la polimiosite, che è una malattia muscolare infiammatoria, può essere rilevata attraverso esami del sangue che cercano segni di infiammazione.^[6]

Test genetici per la diagnosi

Il modo più definitivo per diagnosticare la FSHD è attraverso i test genetici. Questo test cerca i cambiamenti genetici specifici che causano la condizione e può confermare la diagnosi anche nelle persone che hanno sintomi lievi o assenti. I test genetici sono particolarmente importanti perché non solo confermano se qualcuno ha la FSHD, ma possono anche fornire informazioni sulla probabile gravità della malattia.^[4]

La FSHD è causata da cambiamenti che coinvolgono una regione del DNA sul cromosoma 4 chiamata D4Z4. Nella maggior parte delle persone, questa regione contiene tra 11 e 100 segmenti ripetuti di DNA. Nelle persone con FSHD di tipo 1, che rappresenta circa il 95% di tutti i casi, il numero di questi segmenti ripetuti è ridotto a tra 1 e 10. Questa contrazione della regione D4Z4 porta all’attivazione di un gene chiamato DUX4, che produce una proteina tossica per le cellule muscolari. Meno ripetizioni ha una persona, più gravi è probabile che siano i suoi sintomi.^[5]

I test genetici per la FSHD di tipo 1 misurano la lunghezza della regione D4Z4 sul cromosoma 4. Questo viene solitamente fatto attraverso un esame del sangue. Il test identifica quanti segmenti ripetuti sono presenti e se la contrazione è sulla variante del cromosoma 4 associata alla FSHD, nota come allele 4qA. È importante notare che non tutte le contrazioni della regione D4Z4 causano la malattia: solo quelle sul cromosoma 4 con lo sfondo 4qA portano alla FSHD. Le contrazioni sul cromosoma 10, che ha anche una regione D4Z4, non causano la condizione.^[6]

La FSHD di tipo 2, che rappresenta circa il 5% dei casi, è causata da un cambiamento genetico diverso. In questa forma, la regione D4Z4 non è accorciata, ma una mutazione in un gene diverso, più comunemente il gene SMCHD1 sul cromosoma 18, porta a una ridotta metilazione della regione D4Z4. La metilazione è una modificazione chimica che normalmente mantiene i geni spenti. Quando la metilazione è ridotta, il gene DUX4 diventa attivo e produce la proteina dannosa. I test genetici per la FSHD di tipo 2 comportano il controllo delle mutazioni nel gene SMCHD1 e la valutazione dello stato di metilazione della regione D4Z4.^[5]

Entrambi i tipi di FSHD causano gli stessi sintomi e vengono trattati allo stesso modo, quindi distinguere tra loro è principalmente importante per la consulenza genetica e per comprendere i modelli di ereditarietà all’interno delle famiglie. I test genetici possono anche essere utili per la pianificazione familiare, poiché possono determinare se qualcuno che non ha sintomi porta il cambiamento genetico e potrebbe trasmetterlo ai propri figli.^[4]

Per le persone che hanno un membro della famiglia con FSHD, i test genetici possono fornire chiarezza sul proprio rischio. Poiché la condizione è ereditata in un pattern autosomico dominante, una persona con un genitore affetto ha il 50% di probabilità di ereditare la mutazione. I test possono essere fatti prima che compaiano i sintomi, il che può essere prezioso per prendere decisioni informate sul monitoraggio della salute e sulla pianificazione della vita. Tuttavia, alcune persone scelgono di non sottoporsi ai test se non hanno sintomi, preferendo non conoscere il loro stato genetico fino a quando o a meno che i sintomi non si sviluppino.^[4]

I test genetici prenatali e la diagnosi genetica preimpianto sono anche disponibili per le coppie che stanno pianificando di avere figli e vogliono sapere se il loro bambino erediterà la FSHD. I test prenatali possono essere effettuati attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che comportano il prelievo di un campione di liquido o tessuto dalla gravidanza per analizzare il DNA del bambino. La diagnosi genetica preimpianto viene eseguita come parte della fecondazione in vitro e consente di testare gli embrioni per la mutazione FSHD prima di essere impiantati nell’utero.^[7]

Studi clinici in corso sulla distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

Attualmente sono disponibili 7 studi clinici attivi che stanno valutando nuove opzioni terapeutiche per la FSHD. Questi studi rappresentano la speranza per lo sviluppo di trattamenti più efficaci che possano rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

Satralizumab per FSHD di tipo 1

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione di satralizumab, un anticorpo monoclonale, per il trattamento della FSHD di tipo 1. Il satralizumab viene somministrato mediante iniezione sottocutanea e viene confrontato con un placebo per determinarne l’efficacia e la sicurezza. Lo studio dura complessivamente 96 settimane, con un periodo iniziale in doppio cieco di 48 settimane. I partecipanti idonei devono avere un’età compresa tra 18 e 65 anni, una diagnosi genetica confermata di FSHD1 e un punteggio di gravità clinica tra 2 e 4. Lo studio si svolge in Francia.

Losmapimod per FSHD1

Questo studio valuta la sicurezza e la tollerabilità dell’uso a lungo termine di losmapimod, un inibitore della chinasi p38 MAP, somministrato sotto forma di compressa rivestita. Il losmapimod agisce inibendo specifici enzimi coinvolti nella risposta infiammatoria e potenzialmente nel danno muscolare associato alla FSHD1. I criteri di inclusione richiedono un’età tra 18 e 65 anni, diagnosi genetica confermata di FSHD1 e un punteggio di gravità clinica tra 2 e 4. Gli studi si svolgono nei Paesi Bassi, Francia, Spagna, Danimarca, Germania e Italia.

RO7204239 per FSHD

Questo studio valuta RO7204239, un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 progettato per interagire con la miostatina latente, una proteina coinvolta nella crescita e nello sviluppo muscolare. Il trattamento viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. I partecipanti devono avere un’età tra 18 e 65 anni, conferma genetica di FSHD1 o FSHD2 e risultati clinici compatibili con la diagnosi. Lo studio si svolge in Danimarca e Italia.

ADS-010 (ARO-DUX4) per FSHD di tipo 1

Questo studio clinico valuta ARO-DUX4, una terapia sperimentale di silenziamento genico somministrata tramite infusione endovenosa. Il farmaco è progettato per ridurre l’espressione del gene DUX4. I partecipanti idonei devono avere una diagnosi geneticamente confermata di FSHD1, un punteggio di gravità clinica tra 3 e 8 e un muscolo della parte inferiore della gamba idoneo per la biopsia. L’età richiesta è tra 18 e 70 anni. Lo studio si svolge in Germania, Italia, Paesi Bassi e Spagna.

AOC 1020 per FSHD

Questo studio clinico valuta AOC 1020, un anticorpo monoclonale coniugato con siRNA somministrato tramite infusione endovenosa. Il trattamento è progettato per ridurre l’attività di un gene associato alla FSHD. I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di FSHD1 o FSHD2 tramite test genetico ed essere in grado di camminare 10 metri. Lo studio si svolge in Italia e Paesi Bassi.

Tutti questi studi richiedono criteri di inclusione specifici e la maggior parte utilizza la risonanza magnetica (MRI) per monitorare i cambiamenti muscolari. La durata degli studi varia da 48 a 96 settimane. I pazienti interessati a partecipare dovrebbero consultare il proprio medico specialista per valutare l’idoneità e discutere le opzioni disponibili.

Metodi di trattamento più comuni

• Approcci per la gestione del dolore
  • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per ridurre l’infiammazione e fornire sollievo dal dolore
  • Antidepressivi o farmaci antiepilettici per il dolore cronico
  • Terapia cognitivo-comportamentale e tecniche di mindfulness
  • Piani di gestione del dolore individualizzati
• Fisioterapia e terapia occupazionale
  • Programmi di fisioterapia per mantenere la funzionalità
  • Programmi di esercizio sicuri
  • Supporto per l’equilibrio e la forma fisica
  • Terapia occupazionale per mantenere l’indipendenza
  • Tecniche di conservazione dell’energia
• Dispositivi ortesici e supporti
  • Ortesi caviglia-piede (AFO) per il piede cadente
  • Supporti per la schiena, corsetti, panciere
  • Tutori su misura o standard
• Interventi chirurgici
  • Chirurgia di fissazione scapolare
• Terapie antisenso sperimentali
  • Delpacibart braxlosiran (del-brax) nello studio FORTITUDE
  • Oligonucleotidi antisenso per ridurre la produzione di DUX4
• Farmaci a piccole molecole
  • Losmapimod nello studio ReDUX4
  • Albuterolo per aumentare la massa muscolare
• Combinazioni di terapia ormonale
  • Ormone della crescita umano ricombinante più testosterone
• Supplementazione antiossidante
  • Combinazioni di vitamina C, vitamina E, gluconato di zinco e seleniometionina
• Cure di supporto
  • Logoterapia
  • Monitoraggio per complicazioni oculari
  • Test dell’udito
  • Monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare
  • Dispositivi BiPAP per supporto respiratorio