La degenerazione epato-lenticolare, conosciuta anche come malattia di Wilson, è una rara patologia ereditaria in cui il corpo non riesce a eliminare correttamente il rame in eccesso, causandone l’accumulo negli organi vitali e portando potenzialmente a complicazioni pericolose per la vita se non trattata.

La malattia di Wilson rappresenta una delle poche condizioni genetiche trattabili che colpiscono il metabolismo del rame nel corpo umano. Sebbene il rame svolga un ruolo essenziale nella formazione di nervi sani, ossa, collagene e melanina, il pigmento della pelle, il corpo necessita soltanto di quantità minime di questo minerale. Nelle persone affette da questa condizione, un gene difettoso impedisce il normale processo di rimozione del rame, causando un accumulo tossico principalmente nel fegato, nel cervello e negli occhi. Anche se presente dalla nascita, i sintomi tipicamente non compaiono finché i livelli di rame non raggiungono concentrazioni pericolose negli organi colpiti^[1][2].

La condizione prende il nome dal neurologo britannico Samuel Wilson, che la descrisse in dettaglio, anche se fu osservata per la prima volta dal patologo tedesco Friedrich Theodor von Frerichs nel 1854. Comprendere questa malattia è fondamentale perché la diagnosi precoce e una gestione per tutta la vita possono fare la differenza tra vivere un’esistenza normale e sana e affrontare complicazioni gravi, potenzialmente fatali. Senza trattamento, la malattia porta invariabilmente alla morte, in particolare per insufficienza epatica acuta^[4].

Epidemiologia

La malattia di Wilson colpisce circa una persona su 30.000 in tutto il mondo, rendendola una condizione relativamente rara. Tuttavia, la prevalenza effettiva potrebbe essere più alta in alcune popolazioni isolate dove i fattori genetici si concentrano a causa di pool genetici limitati^[1][4][6].

La prevalenza stimata alla nascita varia tra 1 su 30.000 e 1 su 110.000 nelle diverse popolazioni globali. Questa variazione riflette differenze nei background genetici, nelle capacità diagnostiche e nei livelli di consapevolezza nelle diverse regioni. Alcune comunità con minore diversità genetica possono registrare tassi più elevati della condizione a causa della maggiore probabilità che entrambi i genitori siano portatori del gene difettoso^[6].

La maggior parte delle persone con malattia di Wilson riceve la diagnosi tra i 5 e i 35 anni di età, anche se possono essere colpiti sia bambini più piccoli che adulti più anziani. L’età in cui compaiono i sintomi varia considerevolmente, persino tra membri della stessa famiglia che condividono le stesse mutazioni genetiche. Alcuni pazienti rimangono senza sintomi evidenti per decenni, mentre pochi sviluppano segni prima dei 3-5 anni. La maggioranza dei casi diventa evidente entro i 40 anni, sebbene siano state documentate presentazioni tardive dopo la quinta decade di vita^[2][6].

I modelli demografici mostrano che la presentazione clinica dipende spesso sia dall’età che dal sesso. I bambini tipicamente presentano sintomi correlati al fegato a un’età media di circa 10 anni. Gli adulti sviluppano più comunemente manifestazioni neurologiche e psichiatriche, che di solito compaiono tra i venti e i trent’anni o più tardi. Le manifestazioni epatiche generalmente precedono i sintomi neurologici, anche se i problemi neurologici possono talvolta essere i primi segni evidenti della malattia^[6][7].

Cause

La malattia di Wilson è una patologia genetica autosomica recessiva, il che significa che segue uno specifico schema di trasmissione ereditaria. Affinché una persona sviluppi la condizione, deve ereditare due copie del gene difettoso, una da ciascun genitore. Le persone che ereditano solo una copia del gene difettoso sono chiamate portatori. I portatori non sviluppano sintomi, ma possono trasmettere il gene difettoso ai loro figli^[1][4].

La causa sottostante sono le mutazioni in un gene chiamato ATP7B, localizzato sul cromosoma 13. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come enzima trasportatore di rame. Negli individui sani, questa proteina lavora all’interno delle cellule epatiche per spostare il rame in eccesso nella bile, un fluido digestivo prodotto dal fegato. La bile contenente rame viaggia quindi attraverso il sistema digestivo e lascia il corpo attraverso i prodotti di scarto^[1][4].

Quando il gene ATP7B è mutato, la proteina risultante non funziona correttamente. Senza un meccanismo di trasporto del rame funzionante, il fegato non può impacchettare il rame in eccesso nella bile per l’escrezione. Invece, il rame comincia ad accumularsi all’interno delle cellule epatiche. Con il tempo, quando la capacità di immagazzinamento del fegato viene sopraffatta, il rame si riversa direttamente nel flusso sanguigno e viaggia verso altri organi, dove si deposita e causa danni^[11][13].

Un’altra conseguenza della proteina ATP7B difettosa è l’incapacità di incorporare correttamente il rame nella ceruloplasmina, una proteina nel sangue che normalmente trasporta il rame. Il fegato continua a produrre ceruloplasmina, ma senza rame legato ad essa, una forma chiamata apoceruloplasmina. Questa versione priva di rame si degrada molto più rapidamente della ceruloplasmina normale, determinando i caratteristici bassi livelli ematici di ceruloplasmina osservati nella maggior parte dei pazienti con malattia di Wilson^[8].

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di Wilson è avere una storia familiare della condizione. Se un genitore o un fratello è stato diagnosticato con la malattia di Wilson, altri membri della famiglia affrontano un rischio aumentato e dovrebbero prendere in considerazione il test genetico. Questo test può determinare se qualcuno è un portatore del gene difettoso o ha ereditato due copie ed è a rischio di sviluppare sintomi^[2][10].

Poiché la malattia di Wilson è una condizione genetica ereditaria, non esistono fattori di rischio comportamentali o ambientali che la causino. A differenza di molte malattie epatiche, non è correlata al consumo di alcol, alle infezioni virali o alle scelte di stile di vita. La malattia è interamente determinata dai pattern di trasmissione genetica^[19].

Gli individui con entrambi i genitori portatori della mutazione del gene ATP7B hanno una probabilità su quattro di sviluppare la malattia di Wilson. I membri della famiglia di pazienti diagnosticati dovrebbero sottoporsi a consulenza genetica e testing, anche se si sentono sani, perché la malattia può progredire silenziosamente per anni prima che compaiano i sintomi. L’identificazione precoce dei familiari colpiti consente di iniziare il trattamento prima che si verifichi il danno d’organo^[10].

Alcune popolazioni con diversità genetica limitata possono avere tassi di portatori più elevati, aumentando la probabilità statistica della malattia di Wilson. In tali comunità, più persone possono inconsapevolmente portare il gene difettoso, rendendo più probabile che due portatori abbiano figli insieme^[6].

Sintomi

La malattia di Wilson è presente dalla nascita, ma i sintomi non compaiono finché il rame non si accumula a livelli tossici negli organi. I sintomi che una persona sperimenta dipendono da quali parti del corpo sono state maggiormente colpite dall’accumulo di rame. Il quadro clinico può essere molto variabile, e i sintomi spesso variano drammaticamente persino tra membri della stessa famiglia^[2][6].

Sintomi Correlati al Fegato

Poiché il rame inizialmente si accumula nel fegato, i sintomi correlati al fegato sono spesso i primi a comparire, specialmente nei bambini e negli adolescenti. Questi sintomi possono includere stanchezza e affaticamento persistenti, perdita di appetito, perdita di peso, nausea e vomito. Alcune persone sviluppano ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi causato da disfunzione epatica^[2][4].

Man mano che il danno del rame progredisce, il fegato può ingrossarsi, causando dolore o gonfiore addominale. Il fluido può accumularsi nell’addome, una condizione chiamata ascite, e nelle gambe, causando gonfiore o edema. Può verificarsi prurito della pelle, insieme a una maggiore tendenza a sviluppare lividi o sanguinare facilmente. Alcune persone sviluppano angiomi stellati, che sono vasi sanguigni ramificati visibili sulla pelle. Possono verificarsi anche crampi muscolari man mano che la funzionalità epatica diminuisce^[4][15].

In alcuni casi, il danno epatico può progredire verso la cirrosi, dove il tessuto epatico sano viene sostituito da tessuto cicatriziale. La cirrosi può portare a ipertensione portale, una condizione pericolosa in cui la pressione aumenta nei vasi sanguigni che riforniscono il fegato. Questo può causare complicazioni gravi tra cui confusione dovuta a encefalopatia epatica, una condizione in cui le tossine che il fegato danneggiato non riesce a rimuovere colpiscono la funzione cerebrale^[4][7].

Sintomi Neurologici e Psichiatrici

Quando il rame si accumula nel cervello, in particolare nelle strutture chiamate gangli della base, si sviluppano sintomi neurologici. Questi sintomi tendono a comparire più tardi rispetto ai sintomi epatici, spesso in persone che hanno circa vent’anni o più. I segni neurologici comuni includono tremori, rigidità muscolare e difficoltà nel controllo dei movimenti. Le persone possono sperimentare problemi di coordinazione, rendendo difficile camminare o causando goffaggine nei movimenti delle mani^[1][3].

I problemi di linguaggio sono comuni, inclusa la difficoltà ad articolare le parole (disartria) o parlare con voce molto bassa (ipofonia). Alcune persone sviluppano movimenti involontari anomali chiamati discinesie, inclusi movimenti a scatti e lenti difficili da controllare. Possono verificarsi anche distonia, che causa contrazioni muscolari prolungate, e corea o coreoatetosi, che comportano movimenti contorcenti simili a una danza^[6][7].

Problemi di memoria, disturbi della vista, emicranie, sbavamento e insonnia possono influire sul funzionamento quotidiano. Possono svilupparsi difficoltà di deglutizione, rendendo difficile mangiare. Nelle fasi avanzate, possono verificarsi spasmi muscolari, convulsioni e dolore muscolare durante il movimento^[2][15].

Anche i sintomi psichiatrici sono comuni e possono includere depressione, ansia, sbalzi d’umore, cambiamenti di personalità o comportamento aggressivo. Alcune persone sperimentano instabilità emotiva, fobie o comportamenti compulsivi. In rari casi, gli individui possono sviluppare sintomi psicotici come allucinazioni uditive o visive. Sintomi psichiatrici isolati senza segni epatici o neurologici accompagnanti sono rari ma possibili^[1][6][7].

Sintomi Correlati agli Occhi

Un segno caratteristico della malattia di Wilson è la comparsa degli anelli di Kayser-Fleischer. Questi sono anelli dorato-marroni o marrone-ruggine che si formano attorno al bordo esterno della cornea, la superficie trasparente anteriore dell’occhio. Risultano da depositi di rame in una parte dell’occhio chiamata membrana di Descemet. Sebbene questi anelli di solito non causino problemi di vista, sono un importante marcatore diagnostico. Non tutti i pazienti con malattia di Wilson hanno anelli di Kayser-Fleischer visibili, ma sono più comuni nelle persone con sintomi neurologici^[2][6][10].

Un altro riscontro oculare è la cataratta a girasole, un tipo specifico di opacizzazione del cristallino che ricorda i petali di un girasole. Questo riscontro è anch’esso indicativo di accumulo di rame ma tipicamente non influisce sulla vista^[10].

Altri Sistemi d’Organo

Oltre al fegato, al cervello e agli occhi, l’accumulo di rame può colpire altre parti del corpo. I reni possono essere danneggiati, portando a problemi come sangue nelle urine (ematuria), proteine nelle urine (sindrome nefrosica) o calcoli renali (litiasi renale). La condizione può causare disfunzione del tubulo renale prossimale, influenzando il modo in cui i reni gestiscono varie sostanze^[1][6].

Il cuore può essere colpito, portando a ritmi cardiaci anomali (aritmia) o cardiomiopatia non ischemica, una condizione in cui il muscolo cardiaco si indebolisce. Anche le ossa e le articolazioni possono essere coinvolte, causando dolore osseo, dolore articolare (artralgia) o osteoporosi, una condizione in cui le ossa diventano deboli e fragili^[1][6].

Alcune persone con malattia di Wilson sperimentano episodi acuti di anemia emolitica, in cui i globuli rossi vengono distrutti più velocemente di quanto il corpo possa sostituirli. Le donne possono sperimentare problemi riproduttivi come pubertà ritardata, assenza di cicli mestruali (amenorrea) o aborti ripetuti^[6][16].

Prevenzione

Poiché la malattia di Wilson è una condizione genetica ereditaria, non esiste modo di prevenire la malattia stessa dal passaggio dai genitori ai figli. Tuttavia, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo possono prevenire lo sviluppo di sintomi e complicazioni, consentendo alle persone con la condizione di vivere vite normali e sane^[2][5].

Il test genetico svolge un ruolo cruciale nella prevenzione della progressione della malattia. I membri della famiglia di qualcuno diagnosticato con malattia di Wilson dovrebbero sottoporsi a test genetici per determinare se hanno ereditato la condizione. Il test può identificare individui colpiti prima che compaiano i sintomi, consentendo di iniziare il trattamento precocemente e prevenire il danno d’organo. Lo screening è particolarmente importante per fratelli e figli di individui colpiti^[1][6].

Per gli individui già diagnosticati con malattia di Wilson, seguire una dieta povera di rame è una misura preventiva importante, in particolare nelle prime fasi del trattamento. Questo comporta evitare alimenti naturalmente ricchi di rame, come il fegato, i crostacei (inclusi ostriche, capesante, gamberetti, aragoste, vongole e granchi), funghi, noci, semi, cioccolato, fagioli secchi, piselli secchi, lenticchie e alcuni cereali integrali come germe di grano e crusca. Anche la frutta secca commerciale come uva passa, datteri e prugne dovrebbe essere limitata^[5][18].

Le persone con malattia di Wilson dovrebbero evitare di assumere multivitaminici o integratori che contengono rame. Controllate sempre attentamente le etichette degli integratori e consultate un farmacista se avete bisogno di aiuto per trovare un multivitaminico privo di rame. La maggior parte delle vitamine prenatali sono ricche di rame e dovrebbero essere evitate; le donne incinte con malattia di Wilson dovrebbero lavorare a stretto contatto sia con il loro specialista del fegato che con l’ostetrico per trovare un’integrazione appropriata^[5][18].

Il consumo di alcol dovrebbe essere evitato o rigorosamente limitato, poiché può danneggiare ulteriormente il fegato, che potrebbe già essere indebolito dall’accumulo di rame e dalla cirrosi^[18][19].

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia di Wilson è incentrata sull’incapacità del corpo di mantenere un corretto equilibrio del rame. Negli individui sani, il rame alimentare viene assorbito dal cibo nell’intestino tenue. Il corpo necessita solo di circa 1-2 milligrammi di rame al giorno per la normale funzione enzimatica. Il rame serve come componente essenziale di diversi importanti enzimi, inclusi tirosinasi, citocromo ossidasi e superossido dismutasi. Questi enzimi svolgono ruoli vitali in vari processi biologici^[3].

Dopo l’assorbimento, il rame viaggia verso il fegato, dove un complesso sistema regolatorio gestisce la sua distribuzione ed escrezione. Nelle cellule epatiche sane, la proteina ATP7B trasporta il rame in eccesso nella bile, che poi fluisce nell’intestino e lascia il corpo attraverso le feci. Questa circolazione enteroepatica mantiene l’equilibrio del rame. La maggior parte del rame nel flusso sanguigno è legato alla ceruloplasmina, e solo circa il 5% esiste come ioni di rame libero legati ad altre proteine^[3][8].

Nella malattia di Wilson, le mutazioni nel gene ATP7B producono una proteina trasportatrice di rame difettosa o assente. Questo causa due problemi principali. Primo, il fegato non può escretere efficacemente il rame in eccesso nella bile, quindi il rame si accumula all’interno delle cellule epatiche. Secondo, il fegato non può incorporare correttamente il rame nella ceruloplasmina durante la sua produzione, determinando bassi livelli ematici di ceruloplasmina funzionale^[8].

Man mano che il rame si accumula nelle cellule epatiche, causa infiammazione e danno, una condizione chiamata epatite. L’infiammazione può essere acuta o cronica. Nel tempo, l’accumulo continuo di rame porta a cicatrizzazione (fibrosi) e infine cirrosi, dove il tessuto epatico sano viene sostituito da tessuto cicatriziale che non può svolgere le normali funzioni epatiche^[6][19].

Quando la capacità del fegato di immagazzinare rame viene superata, gli ioni di rame libero vengono rilasciati direttamente nel flusso sanguigno. Questi ioni di rame poi viaggiano in tutto il corpo e si depositano in altri organi. Il rame è particolarmente tossico per il cervello, dove si accumula nei gangli della base, specificamente nel putamen e nel pallido, che sono strutture che controllano il movimento. I depositi di rame si formano anche nei reni, negli occhi, nel cuore e nelle ossa^[1][3].

Gli ioni di rame libero sono altamente tossici perché possono innescare reazioni chimiche dannose. Analogamente al ferro, il rame partecipa a reazioni che generano molecole dannose chiamate radicali idrossile attraverso la reazione di Fenton. Questi radicali causano stress ossidativo, che danneggia le membrane cellulari attraverso la perossidazione lipidica, disturba la funzione mitocondriale (le strutture produttrici di energia nelle cellule), interferisce con l’equilibrio del calcio all’interno delle cellule e alla fine porta alla morte cellulare^[3].

Il danno cerebrale causato dal rame è ritenuto essere in gran parte irreversibile. Anche quando il rame in eccesso viene rimosso attraverso il trattamento, i sintomi neurologici possono persistere, suggerendo una distruzione permanente del tessuto cerebrale. Questo è supportato dalle osservazioni che i problemi neurologici spesso rimangono dopo il trapianto di fegato, una procedura che corregge il difetto del metabolismo del rame ma non può riparare i danni già fatti al sistema nervoso^[3].

Negli occhi, i depositi di rame nella membrana di Descemet della cornea creano i caratteristici anelli di Kayser-Fleischer. Questi anelli appaiono come cerchi dorato-marroni o marroni attorno al bordo esterno della parte colorata dell’occhio. Il meccanismo esatto con cui il rame attraversa la barriera emato-encefalica, una barriera protettiva che normalmente impedisce alle sostanze dannose di entrare nel cervello, non è completamente compreso. Tuttavia, una volta che il rame entra nel cervello, danneggia specifiche funzioni neuronali e processi metabolici^[3][6].

I reni sono colpiti attraverso la deposizione di rame che disturba il normale funzionamento dei tubuli renali prossimali, la parte del rene che riassorbe sostanze importanti dall’urina. Questo può portare alla perdita di aminoacidi, glucosio, fosfato e altri nutrienti nelle urine^[1].

In alcuni casi, l’accumulo di rame causa distruzione acuta dei globuli rossi, risultando in anemia emolitica. Questo contribuisce all’ittero, poiché i prodotti di degradazione dei globuli rossi sovraccaricano la già compromessa capacità del fegato di elaborarli^[1][7].

La gravità e la progressione del danno d’organo variano ampiamente tra gli individui, anche quelli con mutazioni genetiche identiche. Questa variabilità suggerisce che altri fattori genetici o ambientali possono influenzare il modo in cui la malattia si manifesta. Comprendere la complessa fisiopatologia della malattia di Wilson è stato cruciale nello sviluppo di trattamenti efficaci volti a ridurre i livelli di rame e prevenire ulteriori danni d’organo^[6].