Sclerosi laterale amiotrofica familiare

La sclerosi laterale amiotrofica familiare è una forma ereditaria di una malattia neurologica devastante che causa debolezza muscolare progressiva e paralisi. A differenza della forma sporadica più comune della SLA, i casi familiari si trasmettono nelle famiglie attraverso mutazioni genetiche, colpendo spesso più membri della famiglia attraverso diverse generazioni.

Indice dei contenuti

• Comprendere la sclerosi laterale amiotrofica familiare
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Trattamento della SLA familiare
• Vivere con la malattia
• Diagnosi
• Studi clinici

Comprendere la sclerosi laterale amiotrofica familiare

La sclerosi laterale amiotrofica familiare, spesso chiamata SLA familiare o fSLA, rappresenta una forma genetica di una malattia progressiva che attacca le cellule nervose responsabili del controllo del movimento muscolare volontario. Queste cellule nervose specializzate, conosciute come motoneuroni, si estendono dal cervello e dal midollo spinale ai muscoli di tutto il corpo. Quando questi neuroni muoiono, il cervello non può più iniziare e controllare il movimento muscolare, portando a debolezza progressiva, atrofia muscolare e infine paralisi.^[1]

Il termine “amiotrofica” deriva dal greco, dove “a” significa no o negativo, “mio” si riferisce al muscolo, e “trofica” significa nutrimento. Insieme, questi componenti descrivono ciò che accade nella malattia: i muscoli non ricevono nutrimento e cominciano a deperire. “Laterale” identifica le aree nel midollo spinale dove si trovano porzioni delle cellule nervose che nutrono i muscoli, e “sclerosi” si riferisce alla cicatrizzazione o indurimento che si sviluppa quando quest’area degenera.^[14]

Ciò che distingue la SLA familiare da altre forme è il suo modello di ereditarietà. Mentre la malattia causa gli stessi sintomi devastanti indipendentemente dalla sua origine, la SLA familiare risulta da mutazioni genetiche specifiche trasmesse dai genitori ai loro figli. Questa componente genetica significa che più membri della famiglia possono sviluppare la condizione, creando spesso pattern di malattia che possono essere tracciati attraverso gli alberi genealogici.^[3]

Epidemiologia

La SLA familiare rappresenta approssimativamente dal cinque al dieci percento di tutti i casi di SLA in tutto il mondo, con il restante novanta-novantacinque percento classificato come sporadico, il che significa che si verifica in individui senza un’apparente storia familiare della malattia.^[2][4] Questa proporzione relativamente piccola si traduce in circa cinquecento-mille persone diagnosticate con SLA familiare ogni anno negli Stati Uniti, su un totale stimato di cinquemila diagnosi annuali di SLA.^[3]

La prevalenza della SLA familiare varia significativamente per regione geografica e background etnico. La distribuzione di specifiche mutazioni genetiche differisce tra le popolazioni, creando pattern distinti di malattia familiare in tutto il mondo. Per esempio, alcune mutazioni nel gene SOD1 sono più comuni in Nord America che in Europa o Asia. La mutazione A4V in SOD1, che causa una forma particolarmente aggressiva della malattia, rappresenta circa la metà di tutti i casi di SLA familiare correlati a SOD1 in Nord America ma è raramente trovata in altre parti del mondo.^[5]

L’età in cui i sintomi appaiono per la prima volta tende ad essere più giovane nella SLA familiare rispetto ai casi sporadici. Mentre la SLA sporadica tipicamente colpisce persone tra i cinquanta e sessanta anni, i sintomi della SLA familiare emergono spesso tra i quaranta e cinquanta anni. Alcune famiglie portano mutazioni che causano la comparsa di sintomi ancora prima, a volte nell’infanzia o nell’adolescenza, sebbene questi casi siano rari e rappresentino una forma distinta conosciuta come SLA giovanile.^[3]

A differenza di alcune altre condizioni neurologiche che mostrano una forte preferenza di genere, la SLA familiare può colpire sia uomini che donne, sebbene il pattern complessivo di diagnosi di SLA mostri tassi leggermente più alti negli uomini. La malattia non discrimina in base alla razza o etnia, sebbene le mutazioni genetiche specifiche che causano la SLA familiare possano essere più prevalenti in certe popolazioni.^[4]

Cause

La SLA familiare è causata da mutazioni genetiche ereditate che vengono trasmesse dai genitori ai loro figli. Dall’identificazione del SOD1 come primo gene collegato alla SLA familiare nel 1993, i ricercatori hanno scoperto più di dieci geni associati alla malattia, ognuno dei quali gioca un ruolo nella funzione e sopravvivenza dei motoneuroni.^[1]

Il gene SOD1 è stata una scoperta rivoluzionaria, segnando la prima volta che gli scienziati potevano collegare un gene specifico alla SLA. Questo gene normalmente produce un enzima chiamato superossido dismutasi 1, che aiuta a proteggere le cellule dal danno causato da molecole tossiche. Quando si verificano mutazioni in questo gene, risultano in una forma mal ripiegata della proteina che si accumula nei motoneuroni, interrompendo i processi cellulari e portando infine alla morte cellulare. Le mutazioni in SOD1 rappresentano dal tredici al venti percento dei casi di SLA familiare.^[6]

Il gene C9orf72 rappresenta la causa genetica più comune di SLA familiare, rappresentando dal trenta al quaranta percento dei casi in famiglie con una storia della malattia. Questa mutazione coinvolge un’espansione anomala di una sezione ripetuta di DNA all’interno del gene, creando problemi con la produzione di proteine e la funzione cellulare.^[3]

Altri geni significativi collegati alla SLA familiare includono FUS (fused in sarcoma) e TARDBP, che codifica una proteina chiamata TDP-43. Entrambi questi geni sono coinvolti nell’elaborazione dell’RNA, il messaggero molecolare che trasporta le istruzioni genetiche dal DNA al macchinario cellulare che produce proteine. Quando questi geni sono mutati, interrompono la normale elaborazione dell’RNA, portando a problemi diffusi nei motoneuroni.^[4]

In totale, più di quaranta geni sono stati associati alla SLA, sebbene non tutti questi siano cause comuni della forma familiare. Circa il settanta percento dei casi familiari coinvolge cambiamenti genetici, più spesso nei geni C9orf72, SOD1, TARDBP e FUS. Anche tra i casi sporadici, i fattori genetici possono giocare un ruolo, con il cinque-dieci percento che mostra cambiamenti genetici che potrebbero contribuire allo sviluppo della malattia.^[4]

Mentre i ricercatori comprendono che queste mutazioni genetiche causano la SLA familiare, i meccanismi esatti attraverso cui portano alla morte dei motoneuroni rimangono complessi e probabilmente coinvolgono percorsi multipli. I fattori ambientali possono anche interagire con la predisposizione genetica, sebbene il fattore principale nei casi familiari sia la mutazione ereditata stessa.^[7]

Fattori di rischio

Il fattore di rischio più significativo per la SLA familiare è avere un genitore biologico che porta una mutazione genetica che causa la malattia. A differenza della SLA sporadica, dove i fattori di rischio rimangono poco compresi e spesso coinvolgono interazioni complesse tra suscettibilità genetica ed esposizioni ambientali, la SLA familiare segue pattern di ereditarietà prevedibili determinati da geni specifici.^[5]

La maggioranza della SLA familiare segue un pattern di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che una persona deve ereditare solo una copia del gene mutato da un genitore per sviluppare la malattia. In queste famiglie, ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del cinquanta percento di ereditare la mutazione. Questo pattern è particolarmente comune con mutazioni in geni come SOD1, C9orf72, FUS e TARDBP. Avere un genitore, fratello o altro parente stretto con SLA aumenta significativamente il rischio di sviluppare la condizione se la forma familiare è presente nella famiglia.^[5]

L’età rappresenta un’altra considerazione importante nella SLA familiare. Mentre la condizione può apparire a varie età, inclusa l’infanzia in rare forme giovanili, la maggior parte delle persone con SLA familiare sviluppa sintomi tra i quaranta e cinquanta anni. Questo è più precoce della SLA sporadica, che tipicamente colpisce persone sui sessant’anni. La mutazione genetica specifica coinvolta può influenzare l’età di insorgenza, con alcune mutazioni associate a uno sviluppo di sintomi più precoce o più tardivo.^[3]

La gravità e la velocità della progressione della malattia possono variare a seconda della mutazione genetica specifica. Per esempio, individui con certe mutazioni SOD1, come la variante A4V comune in Nord America, tendono a sperimentare una forma particolarmente aggressiva della malattia con rapida progressione. Al contrario, altre mutazioni possono essere associate a una progressione più lenta nel corso di molti anni.^[5]

È importante comprendere che non tutti coloro che ereditano una mutazione che causa la malattia svilupperanno necessariamente la SLA, sebbene la grande maggioranza lo farà. I fattori che potrebbero influenzare se e quando i sintomi appaiono nei portatori di mutazioni rimangono un’area attiva di ricerca. Inoltre, anche all’interno della stessa famiglia che porta la stessa mutazione, può esserci variabilità nell’età di insorgenza e nella progressione della malattia, suggerendo che altri fattori genetici o ambientali possano giocare ruoli modificatori.^[10]

Per individui con una storia familiare di SLA, i test genetici e la consulenza genetica possono aiutare a determinare se portano una mutazione nota associata alla malattia. Questa informazione può essere preziosa per la pianificazione familiare e per prendere decisioni sulla partecipazione a studi clinici mirati a prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia nei portatori di mutazioni.^[5]

Sintomi

I sintomi della SLA familiare sono essenzialmente gli stessi di quelli osservati nella SLA sporadica, sebbene possano apparire a un’età più giovane. La malattia inizia gradualmente, spesso con sintomi così sottili che possono essere trascurati o attribuiti ad altre cause. Questo periodo iniziale può essere frustrante sia per i pazienti che per le famiglie mentre i segni della malattia diventano lentamente evidenti.^[3]

I primi sintomi tipicamente coinvolgono debolezza o rigidità muscolare, più comunemente iniziando nelle braccia, gambe o muscoli coinvolti nel parlare e deglutire. Una persona potrebbe notare difficoltà con compiti motori fini come abbottonare camicie, usare chiavi o scrivere. Nelle gambe, i sintomi precoci potrebbero includere inciampi, difficoltà a salire le scale o una sensazione di pesantezza o rigidità quando si cammina. Questi cambiamenti iniziali possono essere così graduali che possono passare settimane o mesi prima che la persona si renda conto che qualcosa non va.^[4]

Le contrazioni muscolari, chiamate medicalmente fascicolazioni, sono un altro segno precoce comune. Queste contrazioni involontarie possono verificarsi nelle mani, piedi, spalle o lingua. Mentre le contrazioni muscolari da sole non sono necessariamente un segno di SLA e possono verificarsi in persone sane, fascicolazioni persistenti e diffuse combinate con debolezza dovrebbero richiedere una valutazione medica.^[4]

Con il progredire della malattia, i crampi muscolari diventano sempre più comuni. Questi crampi possono essere dolorosi e possono verificarsi a riposo o durante l’attività. I muscoli colpiti possono anche sentirsi rigidi, una condizione chiamata spasticità, che rende il movimento più difficile e può contribuire a cadute o difficoltà con la coordinazione.^[4]

Le difficoltà del linguaggio, chiamate disartria, si sviluppano quando i muscoli che controllano la lingua, la gola e la laringe sono colpiti. Il linguaggio può diventare confuso, più lento o più faticoso. La voce può suonare diversa, a volte diventando rauca o nasale nella qualità. Man mano che questi muscoli si indeboliscono ulteriormente, parlare diventa sempre più difficile, richiedendo infine metodi di comunicazione alternativi.^[3]

I problemi di deglutizione, conosciuti come disfagia, emergono quando i muscoli che controllano la deglutizione si indeboliscono. Questo inizia con difficoltà a deglutire certi cibi, particolarmente articoli secchi o duri, e progredisce a problemi con liquidi e infine tutti gli alimenti. La disfagia può portare a perdita di peso involontaria e aumento del rischio di soffocamento. Molte persone con SLA richiedono infine un sondino per mantenere un’adeguata nutrizione.^[3]

La salivazione diventa problematica quando i muscoli che controllano la gestione della saliva si indeboliscono. Questo non si verifica perché il corpo produce più saliva, ma perché la persona ha difficoltà a deglutirla normalmente. Questo sintomo può essere socialmente imbarazzante e scomodo per molti individui.^[4]

Le difficoltà respiratorie si sviluppano quando i muscoli che controllano la respirazione, incluso il diaframma, si indeboliscono. I sintomi respiratori precoci potrebbero includere mancanza di respiro durante lo sforzo, difficoltà a sdraiarsi o sonno disturbato a causa di problemi respiratori. Man mano che la malattia progredisce, la respirazione diventa sempre più laboriosa, e la maggior parte delle persone richiede infine supporto di ventilazione meccanica. L’insufficienza respiratoria è la causa più comune di morte nella SLA.^[3]

La fatica è un sintomo pervasivo che colpisce quasi tutti con SLA. Questo esaurimento va oltre la normale stanchezza e può essere travolgente, influenzando la capacità di completare le attività quotidiane anche quando la forza muscolare è ancora relativamente preservata.^[4]

Alcune persone con SLA familiare, approssimativamente il venti percento, sviluppano anche demenza frontotemporale, o FTD. Questa condizione causa cambiamenti nella personalità, comportamento e capacità linguistiche. Gli individui colpiti possono diventare socialmente inappropriati, perdere empatia, esibire scarso giudizio o sviluppare comportamenti compulsivi. Le capacità di comunicazione possono diminuire oltre quello che ci si aspetterebbe dalla sola debolezza muscolare. Quando SLA e FTD si verificano insieme, la condizione è chiamata SLA-FTD.^[3]

Un sintomo insolito che può essere angosciante per pazienti e famiglie è lo sviluppo di espressioni emotive inappropriate, a volte chiamate affetto pseudobulbare. Questo coinvolge episodi improvvisi di risate o pianti incontrollabili che non corrispondono allo stato emotivo reale della persona. Questi episodi si verificano senza che la persona si senta particolarmente felice o triste e possono accadere in momenti socialmente inappropriati.^[4]

Durante la progressione della malattia, la SLA tipicamente non colpisce i sensi, inclusa la capacità di sentire, gustare, odorare, udire o vedere. Il controllo della vescica e dell’intestino di solito rimane intatto, e la funzione sessuale è generalmente preservata. La mente spesso rimane lucida anche quando le capacità fisiche diminuiscono, il che può essere particolarmente difficile per gli individui poiché rimangono completamente consapevoli mentre perdono la capacità di muoversi e comunicare.^[14]

Prevenzione

Poiché la SLA familiare è causata da mutazioni genetiche ereditate, attualmente non c’è modo di prevenire lo sviluppo della malattia nelle persone che portano queste mutazioni. A differenza di alcune condizioni dove modifiche dello stile di vita o interventi ambientali possono ridurre il rischio, la SLA familiare segue la sua programmazione genetica una volta che la mutazione è ereditata. Tuttavia, ci sono passi importanti che le famiglie possono intraprendere per prepararsi alla possibilità della malattia e per massimizzare la qualità della vita se i sintomi si sviluppano.^[5]

I test genetici rappresentano lo strumento più importante per le famiglie colpite da SLA familiare. Gli individui con una storia familiare di SLA possono sottoporsi a test genetici per determinare se portano una mutazione nota che causa la malattia. Questi test dovrebbero sempre essere accompagnati da consulenza genetica, che aiuta gli individui a comprendere le implicazioni dei risultati del test, sia positivi che negativi. I consulenti genetici possono spiegare i pattern di ereditarietà, discutere la probabilità di sviluppare la malattia e affrontare le preoccupazioni sulla pianificazione familiare.^[5]

Per le persone che risultano positive per una mutazione che causa la malattia ma non hanno ancora sintomi, la partecipazione a studi clinici può offrire la migliore speranza per la prevenzione o il ritardo dell’insorgenza della malattia. Diversi studi stanno ora arruolando portatori pre-sintomatici di mutazioni, in particolare mutazioni SOD1, per testare se i trattamenti possono prevenire o posticipare lo sviluppo di sintomi. Lo studio ATLAS, per esempio, sta studiando se il farmaco tofersen può beneficiare individui con mutazioni SOD1 prima che sviluppino qualsiasi segno di malattia.^[8]

Mentre non ci sono prove che specifici cambiamenti dello stile di vita possano prevenire la SLA familiare nei portatori di mutazioni, mantenere la salute generale può ottimizzare la funzione fisica e il benessere. L’esercizio regolare, una dieta equilibrata, evitare il fumo e limitare il consumo di alcol sono generalmente raccomandati per la salute generale, sebbene i loro effetti specifici sul rischio o la progressione della SLA rimangano incerti.^[4]

Per individui che pianificano di avere figli e sono preoccupati di trasmettere una mutazione genetica, esistono diverse opzioni riproduttive. La diagnosi genetica pre-impianto, usata in combinazione con la fecondazione in vitro, permette il test degli embrioni per mutazioni note di SLA familiare prima che la gravidanza sia stabilita. Verrebbero impiantati solo embrioni senza la mutazione. Altre opzioni includono l’uso di ovuli o sperma di donatori, l’adozione o la scelta di non avere figli biologici. Queste sono decisioni profondamente personali che beneficiano della discussione con consulenti genetici e specialisti della riproduzione.^[5]

Il rilevamento precoce e l’intervento, pur non prevenendo la malattia, possono migliorare i risultati e la qualità della vita. Le persone con mutazioni genetiche note dovrebbero mantenere contatti regolari con neurologi familiari con la SLA, anche prima che i sintomi appaiano. Questo permette un riconoscimento rapido di qualsiasi cambiamento e un’iniziazione rapida di terapie di supporto quando necessario. L’intervento precoce con fisioterapia, logopedia, supporto nutrizionale e cure respiratorie può aiutare a mantenere la funzione più a lungo e prevenire complicazioni.^[13]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno del corpo durante la SLA familiare richiede di guardare sia al livello genetico che ai cambiamenti cellulari che portano infine alla morte dei motoneuroni. La fisiopatologia, o i processi fisiologici disordinati associati alla malattia, nella SLA familiare coinvolge meccanismi multipli interconnessi che tutti contribuiscono alla distruzione progressiva dei motoneuroni.^[10]

Al livello più fondamentale, la SLA familiare inizia con mutazioni in geni specifici che sono critici per la normale funzione dei motoneuroni. Questi cambiamenti genetici portano alla produzione di proteine anomale che si accumulano all’interno delle cellule. Nel caso delle mutazioni SOD1, per esempio, il gene mutato produce una versione mal ripiegata dell’enzima superossido dismutasi. Queste proteine mal ripiegate si raggruppano insieme all’interno dei motoneuroni, formando aggregati tossici che interrompono la normale funzione cellulare. Si pensa che questa aggregazione proteica scateni una cascata di eventi dannosi all’interno della cellula.^[6]

In più del novantacinque percento dei casi di SLA, inclusi molti casi familiari, c’è un accumulo anomalo di una proteina chiamata TDP-43 nei motoneuroni. Normalmente, TDP-43 funziona nel nucleo cellulare dove aiuta a elaborare le molecole di RNA. Nella SLA, TDP-43 lascia il nucleo e si accumula nel citoplasma della cellula, dove forma grumi. Questa mislocalizzazione e aggregazione interrompe l’elaborazione dell’RNA, portando a errori diffusi in come l’informazione genetica è usata per produrre proteine. Questi errori, chiamati splicing criptico, risultano nella produzione di proteine disfunzionali che danneggiano ulteriormente i motoneuroni.^[2]

I motoneuroni nella SLA familiare sperimentano uno stress significativo sui loro mitocondri, le strutture cellulari responsabili della produzione di energia. La disfunzione mitocondriale compromette la capacità della cellula di generare l’energia necessaria per la normale funzione, rendendo i neuroni più vulnerabili al danno e alla morte. Questa crisi energetica è particolarmente problematica per i motoneuroni, che hanno richieste energetiche molto elevate a causa delle loro grandi dimensioni e lunghi assoni che devono mantenere la comunicazione con muscoli distanti.^[2]

Un altro problema critico nella SLA familiare coinvolge il sistema di trasporto all’interno dei motoneuroni. Queste cellule hanno proiezioni straordinariamente lunghe chiamate assoni che possono estendersi dal midollo spinale fino ai muscoli nelle mani o nei piedi. I materiali devono essere costantemente trasportati avanti e indietro lungo questi assoni per mantenere la connessione tra il corpo cellulare nervoso e il muscolo. Nella SLA, questo sistema di trasporto diventa compromesso, impedendo a nutrienti essenziali e componenti cellulari di raggiungere le parti del neurone che ne hanno bisogno. Questo porta l’assone a morire dalla sua connessione con il muscolo, un processo chiamato neuropatia “dying back”.^[10]

Il punto di comunicazione tra motoneuroni e muscoli, chiamato giunzione neuromuscolare, si deteriora precocemente nella SLA familiare. Anche prima che i motoneuroni comincino a morire, queste connessioni critiche iniziano a fallire. Quando la giunzione neuromuscolare si rompe, il motoneurone non può più segnalare efficacemente al muscolo di contrarsi, risultando in debolezza anche mentre il corpo cellulare del neurone rimane vivo. Questa disconnessione precoce può spiegare perché la debolezza muscolare appare prima che si verifichi la morte diffusa dei motoneuroni.^[10]

All’interno dei motoneuroni colpiti da SLA familiare, i granuli di stress si formano in risposta allo stress cellulare. Queste sono strutture temporanee che normalmente si formano per proteggere l’RNA durante periodi di stress. Tuttavia, nella SLA, questi granuli di stress diventano persistenti e disfunzionali, intrappolando importanti molecole di RNA e impedendo loro di essere usate per produrre proteine essenziali. Questo interrompe ulteriormente la normale funzione cellulare e contribuisce alla morte neuronale.^[10]

Il movimento normale delle molecole tra il nucleo cellulare e il citoplasma diventa interrotto nella SLA familiare. Questa rottura nel trasporto nucleocitoplasmatico impedisce a importanti proteine regolatorie di raggiungere le loro posizioni appropriate all’interno della cellula. Alcune proteine che dovrebbero essere nel nucleo si accumulano nel citoplasma, mentre altre che dovrebbero essere nel citoplasma rimangono intrappolate nel nucleo. Questa confusione cellulare contribuisce alla disfunzione diffusa e alla morte cellulare finale.^[10]

Lo stress ossidativo, uno squilibrio tra la produzione di specie reattive dell’ossigeno e la capacità della cellula di neutralizzarle, gioca un ruolo significativo nel danno ai motoneuroni. Le specie reattive dell’ossigeno sono molecole chimicamente attive che possono danneggiare componenti cellulari inclusi DNA, proteine e lipidi. I motoneuroni nella SLA familiare appaiono particolarmente vulnerabili a questo tipo di danno, specialmente quando meccanismi protettivi come SOD1 sono compromessi da mutazioni.^[2]

Il sistema immunitario, in particolare cellule immunitarie specializzate nel cervello e nel midollo spinale chiamate microglia, diventa attivato nella SLA. Mentre queste cellule normalmente aiutano a proteggere i neuroni, nella SLA diventano iperattive e possono effettivamente contribuire al danno dei motoneuroni attraverso il rilascio di molecole infiammatorie. Questa infiammazione cronica crea un ambiente ostile per i motoneuroni e accelera la progressione della malattia.^[2]

La morte dei motoneuroni nella SLA familiare sembra coinvolgere un percorso di morte cellulare programmata chiamato apoptosi. Piuttosto che morire per lesioni esterne, i motoneuroni attivano programmi di morte interni in risposta allo stress cellulare accumulato e al danno. Una volta che muoiono abbastanza motoneuroni, i neuroni rimanenti non possono compensare, e la debolezza muscolare diventa clinicamente evidente. Man mano che sempre più motoneuroni muoiono nel tempo, la debolezza progredisce in tutto il corpo, colpendo infine i muscoli necessari per la respirazione e altre funzioni vitali.^[10]

Trattamento della SLA familiare

Il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica familiare si concentra sul rallentare la progressione della malattia, gestire i sintomi e mantenere la qualità della vita il più a lungo possibile. A differenza di molte condizioni in cui un singolo trattamento può invertire la malattia, la SLA richiede un approccio globale che combina farmaci, terapie di supporto e trattamenti genetici emergenti. Il piano terapeutico varia in modo significativo a seconda di quale mutazione genetica causa la malattia, della rapidità con cui i sintomi progrediscono e della salute generale del paziente e delle sue preferenze personali.^[1]

Gli obiettivi del trattamento si concentrano sull’aiutare i pazienti a mantenere l’indipendenza, gestire la debolezza muscolare e le difficoltà respiratorie, sostenere la nutrizione quando la deglutizione diventa difficile e preservare la capacità di comunicare. Poiché la SLA familiare si sviluppa spesso prima rispetto ai casi sporadici—tipicamente intorno ai 40 o 50 anni piuttosto che ai 60 anni—l’intervento precoce diventa particolarmente importante. La scoperta di geni specifici collegati alla SLA familiare ha trasformato il modo in cui i medici affrontano il trattamento, rendendo possibile colpire le cause genetiche sottostanti piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi.^[5]

Trattamenti farmacologici standard

Il trattamento standard per la SLA familiare include farmaci approvati per tutte le forme di SLA, indipendentemente dalla causa genetica. Il riluzolo è il primo farmaco approvato per la SLA e funziona riducendo i livelli di glutammato, un messaggero chimico nel cervello che può danneggiare i neuroni motori quando è presente in quantità eccessive. Questo farmaco può prolungare la sopravvivenza di diversi mesi e viene tipicamente assunto due volte al giorno sotto forma di compressa. Il riluzolo può causare effetti collaterali tra cui affaticamento, nausea, elevazione degli enzimi epatici e vertigini, richiedendo esami del sangue regolari per monitorare la funzionalità epatica.^[2]

Un altro farmaco chiamato edaravone agisce come antiossidante, aiutando a ridurre lo stress ossidativo—il danno causato da molecole dannose chiamate radicali liberi che si accumulano nei neuroni motori. L’edaravone viene somministrato attraverso infusione endovenosa, tipicamente in cicli di infusioni giornaliere per due settimane, seguite da una pausa. Gli studi clinici hanno dimostrato che può rallentare il declino funzionale in alcuni pazienti, in particolare quelli nelle fasi iniziali della malattia. Gli effetti collaterali comuni includono lividi nel sito di infusione, difficoltà a camminare e mal di testa.^[11]

Terapie geniche innovative

Gli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento della SLA familiare riguardano le terapie geniche che mirano a mutazioni genetiche specifiche che causano la malattia. Nell’aprile 2023, il farmaco tofersen, commercializzato come Qalsody, ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla FDA specificamente per il trattamento della SLA legata a SOD1. Il tofersen è un oligonucleotide antisenso (ASO), un tipo di terapia di precisione progettata per modificare l’espressione di geni specifici. Questo farmaco funziona legandosi sia all’RNA messaggero di SOD1 normale che a quello mutato—le istruzioni molecolari che le cellule utilizzano per produrre proteine. Legandosi a questo RNA, il tofersen impedisce che venga tradotto in proteina, riducendo così i livelli complessivi di proteina SOD1, inclusa la forma mutata tossica.^[6]

Il tofersen viene somministrato tramite iniezione diretta nel liquido spinale che circonda il cervello e il midollo spinale, una procedura chiamata iniezione intratecale. Il trattamento iniziale prevede dosi di carico somministrate ogni due settimane per tre dosi, seguite da dosi di mantenimento una volta ogni quattro settimane. Negli studi clinici, il tofersen ha dimostrato la capacità di ridurre i livelli della proteina SOD1 tossica e abbassare i livelli di catena leggera dei neurofilamenti, un marker di danno neuronale.^[8]

L’esperienza clinica suggerisce che il tofersen possa essere più efficace nei pazienti con mutazioni associate a malattie molto aggressive, in particolare quando iniziato precocemente. Alcuni esperti ritengono che il farmaco funzioni meglio nelle persone che hanno mutazioni SOD1 ma non mostrano ancora sintomi della malattia. Un nuovo studio chiamato ATLAS sta attualmente reclutando questi portatori presintomatici di mutazioni SOD1 per testare se prevenire l’insorgenza della malattia sia più efficace che trattarla dopo la comparsa dei sintomi.^[8]

Altre terapie geniche sono in fase di sviluppo per diverse forme genetiche di SLA familiare. La mutazione del gene C9orf72 è la causa genetica più comune di SLA familiare, rappresentando dal trenta al quaranta percento dei casi in famiglie con una storia della malattia. I ricercatori stanno sviluppando terapie ASO per le mutazioni C9orf72, che coinvolgono una ripetizione anomala di una sequenza genetica piuttosto che una singola mutazione puntiforme.^[10]

Supporto respiratorio e nutrizionale

Il supporto respiratorio diventa fondamentale man mano che i muscoli che controllano la respirazione si indeboliscono. La ventilazione non invasiva, che utilizza una maschera per aiutare la respirazione, può migliorare significativamente la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza. Alla fine, alcuni pazienti scelgono una ventilazione meccanica più invasiva attraverso una tracheostomia, in cui viene posizionato un tubo direttamente nella trachea. Queste decisioni richiedono un’attenta discussione con il team medico e i familiari riguardo agli obiettivi di cura e alle considerazioni sulla qualità della vita.^[14]

Quando la deglutizione diventa troppo difficile o pericolosa, i medici possono raccomandare un sondino per l’alimentazione per garantire un’adeguata nutrizione e prevenire la polmonite da aspirazione. Questo intervento può migliorare significativamente la qualità della vita mantenendo il peso corporeo e riducendo il rischio di complicazioni legate alla disfagia.^[13]

Terapie riabilitative

La fisioterapia aiuta a mantenere la forza muscolare e la flessibilità il più a lungo possibile, mentre la terapia occupazionale si concentra sull’adattamento dell’ambiente domestico e sull’insegnamento di tecniche per conservare energia durante le attività quotidiane. La logopedia affronta le difficoltà di comunicazione e i problemi di deglutizione, che sono comuni man mano che la malattia progredisce.^[13]

I farmaci per gestire sintomi specifici svolgono un ruolo importante durante tutto il decorso della malattia. I crampi muscolari e la rigidità possono essere trattati con miorilassanti, mentre i farmaci per la produzione eccessiva di saliva aiutano a prevenire soffocamento e aspirazione. La depressione e l’ansia sono comuni nella SLA e rispondono bene agli antidepressivi e alla consulenza. La gestione del dolore diventa necessaria quando l’immobilità porta a piaghe da decubito o quando la rigidità muscolare causa disagio.^[15]

Vivere con la malattia

Prognosi

Ricevere una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica familiare significa affrontare una malattia progressiva che cambierà la vita in modi profondi. La maggior parte delle persone con SLA, comprese quelle con la forma familiare, affronta un periodo di tempo che va dai tre ai cinque anni dal momento in cui i sintomi compaiono per la prima volta fino a quando si verifica l’insufficienza respiratoria. Questo intervallo di tempo rappresenta una media, e le esperienze individuali possono variare in modo significativo. Circa il dieci percento delle persone con diagnosi vive per dieci anni o più dopo la diagnosi, dimostrando che la malattia non segue lo stesso percorso per tutti.^[4]

La velocità di progressione della malattia può differire notevolmente a seconda di quale mutazione genetica è responsabile della condizione. Alcune mutazioni, come una modifica specifica nel gene SOD1 nota come A4V, possono causare un declino estremamente rapido nel giro di pochi mesi. Altre varianti genetiche possono consentire una progressione più lenta che si sviluppa nel corso di diversi anni, dando alle famiglie più tempo per adattarsi e pianificare.^[5]

La causa ultima di morte nella SLA è solitamente l’insufficienza respiratoria, che si verifica quando i muscoli responsabili della respirazione diventano troppo deboli per funzionare. Man mano che la malattia progredisce, il diaframma e gli altri muscoli respiratori perdono gradualmente forza, rendendo sempre più difficile assumere abbastanza ossigeno. La maggior parte delle persone con SLA muore per questa insufficienza respiratoria entro due-dieci anni dopo la comparsa dei primi sintomi.^[3]

Impatto sulla vita quotidiana

La sclerosi laterale amiotrofica familiare trasforma ogni aspetto della vita quotidiana, creando sfide che si estendono ben oltre i sintomi fisici. Le limitazioni fisiche crescono costantemente man mano che la malattia progredisce. Compiti semplici che la maggior parte delle persone compie senza pensare diventano imprese importanti o alla fine impossibili. Vestirsi al mattino può richiedere assistenza poiché le dita perdono la forza e la coordinazione necessarie per lavorare con bottoni o cerniere. Fare il bagno diventa pericoloso quando l’equilibrio e il controllo muscolare si deteriorano, spesso rendendo necessarie attrezzature speciali o aiuto da parte di altri.^[14]

Mangiare, un tempo un piacere sociale e una necessità di base, si trasforma in un’attività impegnativa e talvolta spaventosa. I pasti richiedono molto più tempo poiché la masticazione diventa laboriosa e la deglutizione richiede un’attenta concentrazione. La paura di soffocare può rendere ogni boccone fonte di ansia. I pasti sociali con amici e familiari diventano imbarazzanti o impossibili, eliminando un’importante fonte di connessione e godimento.^[13]

Le difficoltà di comunicazione creano un profondo isolamento. Man mano che il linguaggio diventa indistinto e alla fine incomprensibile, esprimere anche i bisogni di base diventa frustrante. Le persone possono ricorrere alla scrittura o alla digitazione, ma man mano che la funzione della mano diminuisce, anche queste alternative diventano difficili. Alla fine, molte persone hanno bisogno di dispositivi di comunicazione specializzati che consentono loro di selezionare parole o frasi attraverso movimenti oculari o altri metodi.^[12]

La vita lavorativa quasi sempre ne risente. Le richieste fisiche e cognitive della maggior parte dei lavori diventano impossibili da soddisfare man mano che la malattia progredisce. Le persone nel pieno dei loro anni lavorativi potrebbero aver bisogno di ridurre le ore, cambiare posizione o lasciare completamente l’impiego. Questa perdita colpisce non solo il reddito e la sicurezza finanziaria, ma anche l’identità, lo scopo e le connessioni sociali che il lavoro fornisce.^[14]

Le relazioni sociali si mettono a dura prova sotto il peso della malattia. Gli amici potrebbero non sapere come comportarsi intorno a qualcuno con SLA o potrebbero gradualmente allontanarsi, a disagio con il declino visibile o incerti su come aiutare. Le dinamiche familiari cambiano drammaticamente quando coniugi, figli o genitori assumono responsabilità di assistenza.^[13]

Il benessere emotivo soffre durante il decorso della malattia. La costante consapevolezza del declino, la perdita di capacità e indipendenza, e la consapevolezza che la malattia è terminale creano dolore e angoscia continui. Le persone con SLA possono lottare con sentimenti di essere un peso per le loro famiglie, senso di colpa per il turbamento che la loro malattia causa e paura per il futuro.^[13]

Supporto per i familiari

Quando la SLA familiare colpisce una persona, la diagnosi risuona attraverso l’intera struttura familiare. I familiari si trovano spinti in ruoli come caregiver, sostenitori e sostenitori emotivi mentre elaborano contemporaneamente la propria paura, dolore e incertezza. I familiari possono aiutare ricercando attivamente gli studi clinici disponibili che potrebbero essere appropriati per la loro persona cara.^[8]

I test genetici svolgono un ruolo cruciale nella SLA familiare, sia per la diagnosi che per determinare l’idoneità per trattamenti e studi clinici specifici. Le famiglie dovrebbero comprendere che i test genetici possono identificare la specifica mutazione che causa la SLA nel loro familiare. Questa informazione è sempre più importante perché alcuni nuovi trattamenti prendono di mira particolari varianti genetiche.^[6]

I familiari che condividono legami genetici con qualcuno che ha SLA familiare potrebbero considerare test genetici per se stessi. Circa il dieci percento dei casi di SLA è ereditario in famiglia, seguendo tipicamente un modello di ereditarietà autosomica dominante. Questo significa che un figlio di qualcuno con SLA familiare ha una probabilità del cinquanta percento di ereditare la mutazione. Conoscere il proprio stato genetico consente una pianificazione della vita informata e, potenzialmente, la partecipazione a studi che studiano se il trattamento precoce può prevenire o ritardare l’insorgenza dei sintomi.^[5]

I familiari devono anche ricordarsi di prendersi cura di se stessi mentre sostengono qualcuno con SLA. L’assistenza pone enormi richieste fisiche ed emotive alle famiglie. Lo stress di guardare qualcuno declinare, gestire bisogni medici complessi, gestire pressioni finanziarie e elaborare perdite continue ha un pedaggio serio. I caregiver che trascurano la propria salute e benessere non possono fornire un supporto efficace a lungo termine.^[13]

Diagnosi

Le persone che dovrebbero considerare una valutazione diagnostica per la sclerosi laterale amiotrofica familiare includono coloro che manifestano debolezza muscolare progressiva, rigidità o contrazioni involontarie, soprattutto se hanno una storia familiare di SLA o di malattie correlate dei motoneuroni. I sintomi iniziali possono essere lievi e facilmente trascurati, spesso iniziano con debolezza o rigidità muscolare nelle braccia e nelle gambe, oltre a difficoltà nel parlare e nella deglutizione.^[1]

Esame neurologico

Il percorso diagnostico inizia solitamente con un esame neurologico completo da parte di uno specialista. Durante questa valutazione, il medico valuta la forza muscolare, i riflessi, la coordinazione e i segni di atrofia muscolare. Cercano schemi specifici che suggeriscono danni sia ai motoneuroni superiori nel cervello che ai motoneuroni inferiori nel midollo spinale, caratteristici della SLA. Il medico esaminerà anche in dettaglio la storia clinica del paziente e la storia familiare.^[1]

Elettromiografia

L’elettromiografia, comunemente nota come EMG, è uno dei test più importanti per diagnosticare la SLA. Durante questa procedura, un sottile elettrodo ad ago viene inserito attraverso la pelle in vari muscoli del corpo. Il test registra l’attività elettrica prodotta dai muscoli sia quando si contraggono che quando sono a riposo. L’EMG viene quasi sempre eseguito insieme agli studi di conduzione nervosa, che misurano quanto bene i nervi possono inviare impulsi elettrici ai muscoli in diverse aree del corpo.^[1]

Risonanza magnetica

La risonanza magnetica, o RMN, utilizza potenti campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale. Sebbene la RMN non possa diagnosticare direttamente la SLA, svolge un ruolo vitale nel processo diagnostico aiutando i medici a escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili. Una RMN può rivelare tumori del midollo spinale, ernie del disco cervicale o altri problemi strutturali.^[1]

Test genetici

I test genetici sono diventati una componente sempre più importante della diagnosi della SLA familiare. Dalla scoperta nel 1993 che le mutazioni nel gene SOD1 possono causare SLA familiare, i ricercatori hanno identificato più di 40 geni associati alle forme ereditarie della malattia. Diversi geni sono più frequentemente associati alla SLA familiare. Il gene C9orf72 è tra le cause più comuni, sebbene la sua frequenza vari significativamente in base all’etnia e alla geografia. In Europa e negli Stati Uniti, le mutazioni C9orf72 rappresentano dal 30 al 40 percento dei casi familiari, ma questa mutazione è molto meno comune in Giappone e in altre popolazioni asiatiche.^[1]

Il processo di test genetici inizia tipicamente con una consulenza genetica, dove un professionista qualificato spiega cosa comporta il test, cosa potrebbero rivelare i risultati e come queste informazioni potrebbero influenzare il paziente e la sua famiglia. Se il paziente decide di procedere, viene prelevato un campione di sangue e inviato a un laboratorio specializzato per l’analisi.^[1]

Altri esami

L’analisi di laboratorio dei campioni di sangue e urine aiuta a eliminare altre possibili cause di sintomi che potrebbero imitare la SLA. Questi test possono identificare condizioni come malattie della tiroide, carenze vitaminiche, infezioni o disturbi del sistema immunitario. Gli esami del sangue possono anche misurare i livelli di catena leggera dei neurofilamenti, una proteina generalmente elevata nelle persone con SLA.^[1]

Una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, comporta il prelievo di un piccolo campione di liquido spinale per l’analisi di laboratorio. Nelle persone con SLA, il liquido spinale appare tipicamente normale, ma il test è prezioso perché può scoprire diagnosi alternative.^[1]

Studi clinici

Gli studi clinici rappresentano un’opportunità importante per accedere a trattamenti sperimentali innovativi e contribuire al progresso della ricerca medica. Per la sclerosi laterale amiotrofica familiare associata alla mutazione SOD1, la ricerca si concentra su terapie che potrebbero ritardare o prevenire l’insorgenza dei sintomi nei portatori della mutazione.

Studio ATLAS sul tofersen

Attualmente è disponibile uno studio clinico specificamente rivolto a individui con la mutazione del gene SOD1 che non presentano ancora sintomi. Questo studio sta valutando un trattamento chiamato tofersen (anche conosciuto come BIIB067). Il tofersen è una soluzione che viene iniettata nel canale spinale, un metodo noto come somministrazione intratecale. Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia del tofersen negli adulti che sono portatori della mutazione SOD1 ma non mostrano ancora sintomi di SLA.

Lo studio inizierà con un periodo in cui viene osservata la progressione naturale dello stato di salute dei partecipanti. Successivamente, i partecipanti verranno assegnati casualmente a ricevere il tofersen o un placebo. I partecipanti saranno monitorati nel tempo per verificare se sviluppano sintomi di SLA e per valutare eventuali cambiamenti nel loro stato di salute.

Criteri principali per la partecipazione:

• Avere una mutazione del gene SOD1 confermata
• Avere livelli di neurofilamenti plasmatici al di sotto di una determinata soglia
• Non mostrare alcun sintomo di SLA
• Essere adulti (18 anni o più)

Lo studio prevede un periodo di follow-up a lungo termine, che si estende fino a 5,6 anni, per valutare il tempo di insorgenza della SLA clinicamente manifesta e altri esiti a lungo termine. I partecipanti vengono valutati per i cambiamenti nelle concentrazioni di SOD1 nel liquido cerebrospinale e altri indicatori di salute. Lo studio è disponibile in diversi paesi europei, inclusa l’Italia, e dovrebbe concludersi nell’ottobre 2027.

Questo studio rappresenta un approccio innovativo nella ricerca sulla SLA, concentrandosi sulla prevenzione piuttosto che sul trattamento della malattia già manifesta. Per i portatori della mutazione SOD1 senza sintomi, questo studio rappresenta un’opportunità importante per accedere a una terapia potenzialmente preventiva e contribuire alla comprensione scientifica di questa malattia devastante.