Il cromosoma Philadelphia positivo è un’anomalia genetica riscontrata in alcuni tumori del sangue, in cui parti di due cromosomi si scambiano di posto e creano un gene di fusione che guida la crescita incontrollata di cellule ematiche immature nel midollo osseo.

Che cos’è il cromosoma Philadelphia positivo?

Il cromosoma Philadelphia positivo, spesso abbreviato come Ph+ o Ph positivo, descrive una specifica anomalia genetica che si verifica in alcuni tipi di leucemia. Questa condizione prende il nome dalla città in cui è stata scoperta per la prima volta, Philadelphia, e rappresenta un importante risultato nella comprensione di come alcuni tumori del sangue si sviluppano e si diffondono nel corpo.^[1]

Il cromosoma Philadelphia si forma quando parti di due cromosomi diversi, specificamente il cromosoma 9 e il cromosoma 22, si rompono e si scambiano di posto tra loro. Questo processo, chiamato traslocazione (un riassetto di parti cromosomiche), crea una versione anomala del cromosoma 22 che diventa più corta del normale. Questo cromosoma 22 accorciato è ciò che gli scienziati chiamano cromosoma Philadelphia.^[4]

Quando questi pezzi di cromosomi si scambiano di posizione, creano un nuovo gene di fusione chiamato BCR-ABL1. Questo gene combina parti del gene BCR dal cromosoma 22 con parti del gene ABL1 dal cromosoma 9. Il gene di fusione risultante produce una proteina anomala che agisce come un interruttore bloccato nella posizione “acceso”, inviando costantemente segnali che dicono alle cellule del sangue di moltiplicarsi rapidamente e senza un controllo adeguato.^[3]

Questa proteina anomala appartiene a una famiglia di proteine chiamate tirosin-chinasi (enzimi che regolano la crescita e la divisione cellulare). Nelle cellule sane, le tirosin-chinasi si attivano e si disattivano secondo necessità per controllare la normale crescita cellulare. Tuttavia, la proteina BCR-ABL1 rimane persistentemente attiva, iperattivando il midollo osseo e causando la riproduzione troppo rapida dei giovani globuli bianchi, chiamati linfoblasti (globuli bianchi immaturi). Questa riproduzione incontrollata porta allo sviluppo della leucemia.^[1]

Epidemiologia

La malattia da cromosoma Philadelphia positivo colpisce diverse popolazioni in modi distinti, con variazioni significative basate sull’età e sul tipo di leucemia coinvolto. Comprendere chi sviluppa questa condizione e quanto comunemente si verifica aiuta i ricercatori a sviluppare migliori approcci terapeutici e aiuta i pazienti a comprendere la loro diagnosi nel contesto.^[6]

Nella leucemia mieloide cronica (LMC, un tumore del sangue a progressione lenta che colpisce il midollo osseo), il cromosoma Philadelphia compare in circa il 90 percento di tutti i casi. La LMC colpisce tipicamente gli adulti più anziani e raramente si verifica nei bambini. La malattia costituisce circa il 20 percento di tutti i casi di leucemia adulta negli Stati Uniti. Poiché il cromosoma Philadelphia è così comune nella LMC, trovarlo durante i test suggerisce fortemente questa particolare forma di leucemia.^[3]

Per la leucemia linfoblastica acuta (LLA, un tumore del sangue a rapida progressione), il quadro appare piuttosto diverso. Il cromosoma Philadelphia rappresenta l’anomalia genetica più frequente nei pazienti adulti con LLA, verificandosi in circa il 20-30 percento dei casi adulti. Tuttavia, la frequenza aumenta drasticamente con l’età. Tra i pazienti di età inferiore ai 50 anni, la LLA Ph+ si verifica meno frequentemente, ma nelle persone di età superiore ai 50 anni, compare in circa il 50 percento dei casi di LLA.^[6]

In netto contrasto con gli adulti, solo circa l’1-5 percento dei bambini diagnosticati con LLA presenta il cromosoma Philadelphia. Questo rende la LLA Ph+ relativamente rara nei casi pediatrici, anche se la LLA stessa è il tumore infantile più comune. La netta differenza tra le frequenze nell’infanzia e nell’età adulta suggerisce che la LLA Ph+ sia fondamentalmente una malattia prevalente negli adulti.^[5]

Il cromosoma Philadelphia può comparire anche in un piccolo numero di pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA, un altro tumore del sangue a rapida progressione) e leucemia acuta a fenotipo misto, sebbene queste occorrenze siano molto meno comuni rispetto alla LMC o alla LLA. La presenza di questo cromosoma in diversi tipi di leucemia dimostra come la stessa anomalia genetica possa contribuire a varie forme di tumore del sangue.^[4]

Cause

Il cromosoma Philadelphia si sviluppa attraverso un errore genetico che si verifica quando le cellule si dividono e copiano le loro informazioni genetiche. A differenza delle condizioni genetiche ereditarie trasmesse dai genitori ai figli, il cromosoma Philadelphia non è ereditato. Invece, compare spontaneamente durante la vita di una persona come un cambiamento genetico acquisito che si verifica nelle cellule che formano il sangue all’interno del midollo osseo.^[4]

La causa fondamentale coinvolge una traslocazione cromosomica tra i cromosomi 9 e 22. Durante la normale divisione cellulare, i cromosomi devono replicarsi perfettamente per trasmettere informazioni genetiche identiche alle nuove cellule. A volte, tuttavia, si verificano errori durante questo processo di copia. Nel caso del cromosoma Philadelphia, una porzione del cromosoma 9 contenente il gene ABL1 si stacca e si attacca al cromosoma 22 in una posizione chiamata regione del cluster di rottura, dove risiede il gene BCR. Contemporaneamente, un pezzo del cromosoma 22 si stacca e si attacca al cromosoma 9, creando quella che gli scienziati chiamano una traslocazione reciproca.^[6]

La ragione esatta per cui si verifica questa particolare traslocazione rimane poco chiara nella maggior parte dei casi. Gli scienziati non hanno identificato fattori ambientali specifici o scelte di stile di vita che causano direttamente la formazione del cromosoma Philadelphia. A differenza di alcuni tumori in cui fattori di rischio chiari come il fumo o l’esposizione alle radiazioni svolgono ruoli noti, le leucemie Ph+ si sviluppano senza evidenti fattori scatenanti esterni nella stragrande maggioranza dei pazienti.^[3]

Una volta che il cromosoma Philadelphia si forma in una singola cellula all’interno del midollo osseo, quella cellula acquisisce un vantaggio di crescita rispetto alle cellule normali. Il gene di fusione BCR-ABL1 che trasporta produce la proteina tirosin-chinasica anomala che guida una divisione cellulare costante e incontrollata. Ogni volta che questa cellula anomala si divide, trasmette il cromosoma Philadelphia alle sue cellule figlie. Nel tempo, queste cellule si moltiplicano e si accumulano, finendo per soppiantare le cellule ematiche normali e portando alla leucemia.^[3]

Il gene di fusione BCR-ABL1 può esistere in forme diverse a seconda esattamente di dove si verifica la rottura all’interno del gene BCR. La variante più comune nella LLA Ph+ è chiamata p190, che produce una proteina del peso di 190 kilodalton. Questa forma compare in oltre due terzi dei pazienti con LLA Ph+. Un’altra variante, chiamata p210, del peso di 210 kilodalton, è più tipica della LMC ma si verifica anche in circa un terzo dei pazienti con LLA Ph+. Negli studi di laboratorio, la proteina p190 mostra un’attività tirosin-chinasica più elevata e stimola più efficacemente la crescita delle cellule linfoidi rispetto alla forma p210.^[6]

Fattori di rischio

Identificare fattori di rischio chiari per le leucemie da cromosoma Philadelphia positivo si è rivelato difficile per i ricercatori perché l’anomalia genetica sembra svilupparsi casualmente senza forti connessioni con scelte di stile di vita, esposizioni ambientali o storia familiare. Questo differisce da molti altri tumori in cui possono essere chiaramente identificati e potenzialmente modificati fattori di rischio specifici.^[3]

Il singolo fattore di rischio più significativo per la leucemia linfoblastica acuta Ph+ è l’età. L’incidenza aumenta drasticamente man mano che le persone invecchiano, con circa la metà dei pazienti con LLA di età superiore ai 50 anni che presentano il cromosoma Philadelphia. Gli adulti più anziani, in particolare quelli oltre i 60 anni di età, affrontano un rischio sostanzialmente più elevato rispetto agli individui più giovani. Questo modello legato all’età suggerisce che i cambiamenti cellulari accumulati nel tempo possano rendere più probabile che si verifichi la traslocazione cromosomica, anche se il meccanismo esatto rimane poco chiaro.^[6]

Per la leucemia mieloide cronica, anche l’età gioca un ruolo, poiché la malattia colpisce tipicamente gli adulti più anziani piuttosto che i bambini o i giovani adulti. Tuttavia, la LMC può verificarsi a qualsiasi età e la presenza del cromosoma Philadelphia non è correlata con gruppi di età specifici in modo così forte come nella LLA.^[8]

A differenza di alcuni tumori in cui l’esposizione alle radiazioni o l’esposizione a sostanze chimiche rappresentano fattori di rischio noti, nessuna esposizione ambientale o occupazionale chiara è stata definitivamente collegata allo sviluppo del cromosoma Philadelphia. Sebbene l’esposizione a radiazioni ad alte dosi sia stata associata a un aumento del rischio di leucemia in generale, non è stata specificamente collegata alle leucemie Ph+ rispetto ad altre forme della malattia.^[14]

La storia familiare non sembra aumentare il rischio per le leucemie da cromosoma Philadelphia positivo. L’anomalia genetica si verifica spontaneamente nelle cellule del midollo osseo piuttosto che essere ereditata, quindi avere un membro della famiglia con leucemia Ph+ non mette altri parenti a rischio più elevato. Questa natura acquisita della mutazione significa che lo screening preventivo per i membri della famiglia non è raccomandato o necessario.^[4]

Il sesso non sembra influenzare significativamente lo sviluppo delle leucemie Ph+, con casi che si verificano sia negli uomini che nelle donne senza una chiara predominanza in nessuno dei due sessi. Allo stesso modo, l’etnia e la razza non mostrano forti modelli di rischio aumentato o diminuito per lo sviluppo del cromosoma Philadelphia.^[3]

Sintomi

I sintomi della leucemia da cromosoma Philadelphia positivo dipendono in gran parte dal tipo di leucemia coinvolto e da quanto è progredita. Nella leucemia mieloide cronica, che si sviluppa più lentamente, molte persone non hanno alcun sintomo al momento della diagnosi. La condizione può essere scoperta casualmente durante esami del sangue di routine eseguiti per altri motivi. Quando i sintomi compaiono nella LMC, tendono a svilupparsi gradualmente nel tempo man mano che le cellule anomale si accumulano.^[8]

I sintomi comuni che possono verificarsi sia nella LLA Ph+ che nella LMC Ph+ includono affaticamento persistente che non migliora con il riposo. Questo esaurimento si verifica perché le cellule leucemiche soppiantano i normali globuli rossi, che trasportano l’ossigeno in tutto il corpo. Senza sufficienti globuli rossi, i tessuti e gli organi non ricevono abbastanza ossigeno, portando a debolezza e stanchezza che possono interferire con le attività quotidiane.^[8]

Le persone con leucemia Ph+ spesso sperimentano lividi facili o sanguinamento che sembra eccessivo per lesioni minori. Piccoli tagli possono sanguinare più a lungo del previsto, o i lividi possono comparire senza alcuna lesione ricordata. Questo si verifica perché le cellule leucemiche sostituiscono le normali piastrine (frammenti di cellule ematiche che aiutano la coagulazione del sangue) nel midollo osseo. Senza abbastanza piastrine, il sangue non può coagulare correttamente. Alcune persone notano frequenti epistassi o sanguinamento delle gengive quando si lavano i denti.^[15]

La febbre senza un’infezione evidente rappresenta un altro sintomo comune. Il corpo può avere una febbre di basso grado persistente o sperimentare episodi occasionali di febbre più alta. Questo accade perché le cellule anomale possono innescare risposte immunitarie e le persone con leucemia diventano più suscettibili alle infezioni a causa della carenza di globuli bianchi che funzionano correttamente.^[8]

La perdita di peso non intenzionale si verifica frequentemente man mano che la malattia progredisce. Le persone possono perdere l’appetito e sentirsi sazie dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo. Questa sensazione di sazietà precoce spesso si riferisce a una milza ingrossata, che può premere contro lo stomaco. La milza si ingrossa man mano che si riempie di cellule leucemiche e questo ingrossamento può causare disagio o dolore nella parte superiore sinistra dell’addome, sotto le costole.^[8]

Allo stesso modo, il fegato può ingrossarsi e causare disagio o sensazione di pienezza nella parte superiore destra dell’addome. I linfonodi, piccole strutture a forma di fagiolo che fanno parte del sistema immunitario, possono gonfiarsi e diventare evidenti nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. A differenza dei linfonodi gonfi da infezioni, quelli colpiti dalla leucemia tipicamente non fanno male.^[15]

Il dolore osseo o articolare può svilupparsi perché la leucemia ha origine nel midollo osseo, il tessuto molle all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Man mano che le cellule leucemiche si moltiplicano e riempiono gli spazi midollari, possono causare dolore o sensibilità, in particolare nelle ossa lunghe delle braccia e delle gambe. Questo dolore può essere peggiore di notte e a volte può essere scambiato per artrite o dolori della crescita nei pazienti più giovani.^[15]

La sudorazione eccessiva durante il sonno, chiamata sudorazione notturna, colpisce alcuni pazienti. Questi episodi possono essere abbastanza gravi da inzuppare gli indumenti da notte e le lenzuola, interrompendo il sonno e causando disagio. La sudorazione si verifica come parte della risposta del corpo alle cellule leucemiche.^[8]

La pelle pallida o il pallore delle mucose all’interno della bocca e delle palpebre inferiori si sviluppa a causa dell’anemia (basso numero di globuli rossi). Il numero ridotto di globuli rossi significa meno emoglobina, la proteina che dà al sangue il suo colore rosso, che circola attraverso i piccoli vasi sanguigni vicino alla superficie della pelle, risultando in un aspetto più pallido.^[15]

Nella leucemia linfoblastica acuta con il cromosoma Philadelphia, i sintomi tipicamente si sviluppano più rapidamente che nella LMC perché la LLA è un tumore aggressivo a crescita rapida. Le persone con LLA Ph+ possono notare i loro sintomi che compaiono e peggiorano nel corso di settimane piuttosto che mesi. La rapida proliferazione di linfoblasti immaturi sopraffà rapidamente la capacità del midollo osseo di produrre cellule ematiche normali, portando a sintomi più gravi e ad insorgenza improvvisa.^[5]

Prevenzione

Prevenire la leucemia da cromosoma Philadelphia positivo presenta una sfida significativa perché i ricercatori non hanno identificato cause prevenibili chiare per la traslocazione cromosomica che crea il cromosoma Philadelphia. A differenza di alcuni tumori in cui modifiche dello stile di vita, programmi di screening o vaccinazioni possono ridurre il rischio, le leucemie Ph+ si sviluppano attraverso cambiamenti genetici spontanei che attualmente non possono essere prevenuti.^[14]

Poiché l’anomalia genetica si verifica casualmente durante la divisione cellulare nel midollo osseo e non deriva da tratti ereditari, storia familiare o esposizioni ambientali note, non ci sono misure preventive specifiche o test di screening raccomandati per la popolazione generale. La natura sporadica dello sviluppo del cromosoma Philadelphia significa che anche le persone che mantengono eccellenti abitudini di salute ed evitano tutti i fattori di rischio tumorali noti possono ancora sviluppare la leucemia Ph+.^[14]

Le strategie generali di prevenzione del cancro che promuovono la salute generale possono indirettamente beneficiare le persone rafforzando il loro sistema immunitario e mantenendo le funzioni corporee sane, sebbene queste misure non siano state dimostrate per prevenire specificamente le leucemie Ph+. Evitare il fumo, mantenere un peso sano, seguire una dieta equilibrata ricca di frutta e verdura, fare esercizio regolarmente e limitare il consumo di alcol rappresentano pratiche di salute valide che riducono i rischi per molte malattie, sebbene il loro impatto sulla leucemia Ph+ specificamente rimanga incerto.^[14]

Ridurre l’esposizione a dosi elevate di radiazioni e limitare il contatto con alcuni prodotti chimici industriali come il benzene può ridurre il rischio generale di leucemia in generale, sebbene questi fattori non siano stati specificamente collegati alle forme da cromosoma Philadelphia positivo della malattia. La maggior parte delle persone con leucemia Ph+ non ha una storia di esposizione identificabile che spieghi perché hanno sviluppato la condizione.^[14]

Controlli medici regolari e attenzione ai sintomi inspiegabili possono aiutare a rilevare la leucemia prima, anche se non ne prevengono lo sviluppo. Le persone che notano affaticamento persistente, lividi o sanguinamento insoliti, infezioni frequenti, perdita di peso inspiegabile o altri sintomi preoccupanti dovrebbero cercare una valutazione medica tempestiva. Il rilevamento precoce può consentire un trattamento più precoce, che può migliorare i risultati, sebbene la leucemia stessa non possa essere prevenuta attraverso lo screening nelle persone senza sintomi.^[8]

La consulenza genetica non è tipicamente raccomandata per le famiglie colpite da leucemia Ph+ perché la condizione non è ereditaria. Il cromosoma Philadelphia si sviluppa come una mutazione acquisita piuttosto che essere trasmesso dai genitori ai figli, quindi i membri della famiglia non hanno un rischio genetico aumentato che giustificherebbe un monitoraggio speciale o misure preventive.^[4]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della leucemia da cromosoma Philadelphia positivo si concentra su come il gene di fusione BCR-ABL1 interrompe il normale sviluppo e la regolazione delle cellule del sangue. Comprendere questi cambiamenti cellulari e molecolari aiuta a spiegare perché la malattia si sviluppa e come i trattamenti prendono di mira l’anomalia sottostante.^[4]

La normale produzione di cellule del sangue si verifica nel midollo osseo attraverso un processo accuratamente regolato in cui le cellule staminali si sviluppano in cellule ematiche mature di diversi tipi: globuli rossi che trasportano ossigeno, globuli bianchi che combattono le infezioni e piastrine che aiutano la coagulazione del sangue. Questo processo, chiamato ematopoiesi (la formazione e lo sviluppo delle cellule del sangue), coinvolge più stadi di maturazione cellulare con punti di controllo che controllano quando le cellule si dividono, maturano o muoiono. Le cellule sane rispondono a segnali che dicono loro quando crescere e quando smettere di crescere.^[3]

Il cromosoma Philadelphia interrompe fondamentalmente questo processo ordinato creando il gene di fusione BCR-ABL1, che produce una proteina anomala con attività tirosin-chinasica persistentemente attiva. Le tirosin-chinasi sono enzimi che aggiungono gruppi fosfato alle proteine, un processo chiamato fosforilazione. Questa fosforilazione attiva varie vie cellulari che controllano la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare. Nelle cellule normali, le tirosin-chinasi si attivano e si disattivano secondo necessità, regolando accuratamente questi processi.^[3]

La proteina BCR-ABL1, tuttavia, rimane costantemente attiva, fosforilando continuamente le proteine bersaglio e innescando simultaneamente più vie di segnalazione. Queste vie includono la via MAPK, che promuove la proliferazione cellulare; la via PI3K-AKT-mTOR, che aumenta la sopravvivenza e la crescita cellulare; e la via JAK-STAT, che influisce sull’espressione genica e sulla divisione cellulare. L’attivazione persistente di queste vie invia segnali continui di “cresci e dividiti” alle cellule che normalmente dovrebbero riposare o maturare.^[4]

Questa segnalazione non regolata causa diversi problemi critici nello sviluppo delle cellule del sangue. In primo luogo, guida una proliferazione eccessiva di cellule ematiche immature. Nella leucemia mieloide cronica Ph+, le cellule precursori mieloidi si moltiplicano eccessivamente. Nella leucemia linfoblastica acuta Ph+, le cellule precursori linfoidi chiamate linfoblasti si riproducono in modo incontrollabile. Queste cellule immature non riescono a maturare correttamente in cellule ematiche funzionali che possono svolgere compiti normali.^[3]

In secondo luogo, la proteina BCR-ABL1 interferisce con i normali processi di morte cellulare. Le cellule sane hanno meccanismi integrati chiamati apoptosi (morte cellulare programmata) che eliminano le cellule danneggiate o non necessarie. La segnalazione anomala da BCR-ABL1 blocca questi segnali di morte, permettendo alle cellule leucemiche di sopravvivere più a lungo di quanto dovrebbero. Questa combinazione di aumento della proliferazione e diminuzione della morte cellulare porta a un rapido accumulo di cellule leucemiche.^[4]

Man mano che le cellule leucemiche si accumulano nel midollo osseo, soppiantano fisicamente le cellule normali che formano il sangue e interferiscono con la produzione di cellule ematiche sane. Il midollo osseo diventa pieno di cellule leucemiche immature e non funzionali, lasciando spazio e risorse insufficienti per l’ematopoiesi normale. Questo porta a un numero decrescente di globuli rossi normali, causando anemia; globuli bianchi normali, aumentando il rischio di infezione; e piastrine normali, causando problemi di sanguinamento.^[3]

Le cellule leucemiche viaggiano anche dal midollo osseo nel flusso sanguigno, dove circolano in tutto il corpo. Possono infiltrarsi in vari organi e tessuti, in particolare nella milza e nel fegato, causando l’ingrossamento di questi organi. In alcuni casi, le cellule leucemiche possono entrare nel sistema nervoso centrale, colpendo il cervello e il midollo spinale, sebbene ciò si verifichi meno comunemente nella LMC che nella LLA.^[3]

L’attività della proteina BCR-ABL1 crea anche instabilità genetica all’interno delle cellule leucemiche. Nel tempo, queste cellule possono accumulare ulteriori mutazioni genetiche oltre al cromosoma Philadelphia originale. Queste mutazioni secondarie possono rendere la leucemia più aggressiva o resistente al trattamento. Una mutazione particolarmente importante colpisce una posizione specifica nella porzione ABL1 del gene di fusione chiamata T315I. Questa mutazione cambia la forma della proteina BCR-ABL1 in un modo che impedisce a molti farmaci di legarsi e bloccarla efficacemente.^[1]

Le diverse varianti della proteina di fusione BCR-ABL1, in particolare p190 rispetto a p210, mostrano differenze sottili in come influenzano le cellule. La variante p190, più comune nella LLA Ph+, dimostra una maggiore attività tirosin-chinasica e guida preferenzialmente la proliferazione delle cellule linfoidi. La variante p210, più tipica della LMC, mostra modelli di segnalazione leggermente diversi e colpisce preferenzialmente le linee cellulari mieloidi. Queste differenze molecolari aiutano a spiegare perché il cromosoma Philadelphia può portare a diversi tipi di leucemia nonostante coinvolga lo stesso riassetto genetico di base.^[6]

Comprendere questa fisiopatologia ha rivoluzionato gli approcci terapeutici. Identificando BCR-ABL1 come la forza trainante dietro le leucemie Ph+, i ricercatori hanno sviluppato farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi che bloccano specificamente l’attività della proteina anomala. Questi farmaci si legano alla proteina BCR-ABL1 e le impediscono di fosforilare i suoi bersagli, spegnendo efficacemente i segnali di crescita incontrollata che guidano la leucemia. Questo approccio mirato rappresenta un grande progresso rispetto alla chemioterapia tradizionale, che uccide sia le cellule cancerose che quelle sane in rapida divisione senza distinguere tra loro.^[10]