Il cordoma è un tumore osseo raro che richiede un approccio terapeutico altamente specializzato, che combina chirurgia, tecniche di radioterapia avanzate e, in alcuni casi, farmaci sperimentali. Poiché questi tumori crescono vicino a strutture critiche come il midollo spinale e il cervello, ottenere una rimozione completa preservando le funzioni vitali rimane una delle sfide più grandi in oncologia.

Come il trattamento mira a controllare un tumore complesso

Trattare il cordoma significa fondamentalmente rimuovere il tumore nel modo più completo possibile e prevenirne il ritorno. A differenza di molti altri tumori, il cordoma non risponde bene alla chemioterapia standard, il che significa che la base del trattamento si affida alla rimozione chirurgica e alla radioterapia ad alte dosi. L’obiettivo finale è raggiungere il controllo locale—impedire che il tumore ricresca nello stesso punto—preservando al contempo quante più funzioni normali possibili per il paziente.

Ciò che rende particolarmente difficile il trattamento del cordoma è il luogo in cui questi tumori si sviluppano. Circa il 35 percento si sviluppa alla base del cranio, un altro 35 percento nel sacro nella parte inferiore della colonna vertebrale, e il 30 percento lungo la colonna vertebrale mobile. Tutte queste localizzazioni si trovano pericolosamente vicine al midollo spinale, al tronco encefalico, ai vasi sanguigni principali e ai nervi vitali. Questo significa che i chirurghi devono bilanciare la necessità di una rimozione completa del tumore contro il rischio di danneggiare strutture che controllano il movimento, la sensibilità, la respirazione e altre funzioni essenziali.

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori: la localizzazione esatta del tumore, le sue dimensioni, se si è diffuso ad altre parti del corpo, l’età del paziente e la salute generale, e se si tratta di una prima diagnosi o di un tumore che è tornato. La maggior parte dei pazienti con diagnosi recente si sottoporrà a una combinazione di chirurgia e radioterapia. Per coloro i cui tumori ritornano o si diffondono—il che accade nel 30-40 percento dei casi—può essere presa in considerazione anche la terapia farmacologica, sebbene le opzioni rimangano limitate.

Poiché il cordoma è così raro, colpendo solo circa 1 persona su 1 milione ogni anno, è essenziale che i pazienti ricevano cure presso centri specializzati dove chirurghi, oncologi radioterapisti e oncologi medici hanno esperienza con questa malattia. Le linee guida terapeutiche pubblicate nel 2015 su The Lancet Oncology sottolineano che un approccio basato sul lavoro di squadra, che coinvolge più specialisti che lavorano insieme, offre ai pazienti la migliore possibilità di un buon risultato.^[1]

Trattamento standard: chirurgia e radioterapia come fondamenta

La chirurgia è il trattamento più importante per il cordoma e l’unico che offre una potenziale cura. La tecnica chirurgica che fornisce il miglior risultato è chiamata resezione en bloc, che significa rimuovere l’intero tumore in un unico pezzo, circondato da un margine di tessuto sano. Questo approccio è critico perché tagliare attraverso il tumore o lasciare anche minuscoli frammenti aumenta drammaticamente la possibilità che ricresca. Gli studi dimostrano che i pazienti che si sottopongono a rimozione completa con margini negativi—il che significa che non si vedono cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso—hanno i periodi più lunghi senza recidiva.^[2]

Sfortunatamente, ottenere una resezione en bloc è estremamente difficile per i cordomi. I tumori spesso avvolgono nervi, vasi sanguigni e altre strutture che non possono essere sacrificate. Nei casi in cui il tumore si trova nella base del cranio vicino al tronco encefalico, o nel sacro vicino al midollo spinale, la rimozione completa può essere impossibile senza causare gravi disabilità. In queste situazioni, i chirurghi possono eseguire una procedura di debulking, rimuovendo quanto più tumore possibile in sicurezza, o utilizzare il curettage, una tecnica in cui il tumore viene raschiato via usando uno strumento specializzato. Dopo il curettage, i chirurghi a volte applicano cemento osseo, una sostanza chimica chiamata polimetilmetacrilato, che si scalda mentre si indurisce e può uccidere le cellule tumorali rimanenti lasciate nell’osso.^[3]

Il recupero dalla chirurgia del cordoma varia notevolmente a seconda della localizzazione del tumore. I pazienti che hanno un intervento alla base del cranio possono sperimentare cambiamenti nella vista, nella sensibilità facciale o nella deglutizione. Coloro che hanno tumori sacrali rimossi possono affrontare difficoltà con il controllo dell’intestino o della vescica. La riabilitazione, inclusa la fisioterapia, la terapia occupazionale e talvolta la logopedia, gioca un ruolo cruciale nell’aiutare i pazienti a recuperare le funzioni e ad adattarsi a eventuali cambiamenti permanenti.

Dopo la chirurgia, la maggior parte dei pazienti riceve radioterapia. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere eventuali cellule tumorali che possono rimanere dopo l’intervento. I cordomi sono resistenti alle dosi standard di radiazioni, il che significa che richiedono dosi molto più elevate rispetto a molti altri tumori. Questo crea una sfida perché le strutture critiche vicine come il midollo spinale e il tronco encefalico non possono tollerare dosi così elevate senza rischio di gravi danni.^[4]

Per somministrare la dose di radiazioni necessaria in modo sicuro, i medici utilizzano tecniche avanzate chiamate terapia con fasci di protoni o terapia con ioni di carbonio. A differenza della radioterapia convenzionale, che passa attraverso il corpo e può danneggiare i tessuti oltre il tumore, i fasci di protoni si fermano precisamente nel sito del tumore, minimizzando l’esposizione ai tessuti sani circostanti. La terapia con fasci di protoni è diventata il metodo di radioterapia preferito per i cordomi, in particolare quelli alla base del cranio. Il trattamento prevede tipicamente sessioni giornaliere per diverse settimane, e i pazienti di solito lo tollerano bene, anche se gli effetti collaterali possono includere affaticamento, cambiamenti della pelle nel sito di trattamento e, a seconda della localizzazione del tumore, perdita temporanea dei capelli, nausea o cambiamenti nella deglutizione.^[5]

Per i tumori che non possono essere rimossi chirurgicamente—perché sono troppo vicini a strutture vitali o il paziente non è abbastanza in salute per l’intervento—la radioterapia da sola può essere utilizzata come trattamento primario. In questi casi, può essere considerata la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) se il tumore è piccolo. Questa tecnica somministra radiazioni ad alta dose molto precise in poche sessioni.

Il momento della radioterapia è importante. La maggior parte degli esperti raccomanda di iniziare la radioterapia entro poche settimane o mesi dopo l’intervento, una volta che le ferite chirurgiche sono guarite. Tuttavia, se l’imaging mostra che il tumore è stato completamente rimosso con margini chiari, alcuni medici possono raccomandare un attento monitoraggio invece di radioterapia immediata, riservando la radioterapia per più tardi se il tumore mostra segni di ritorno.

È importante capire che anche con la migliore chirurgia e radioterapia, i cordomi hanno una tendenza a tornare. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 50 percento, ma la sopravvivenza varia ampiamente a seconda della localizzazione del tumore, della completezza della rimozione chirurgica e del tipo specifico di tumore. Il monitoraggio regolare con scansioni RM—tipicamente ogni pochi mesi inizialmente, poi meno frequentemente nel tempo—è essenziale per rilevare precocemente la recidiva, quando potrebbe ancora essere trattabile.^[6]

Trattamento negli studi clinici: esplorando nuove terapie

Quando la chirurgia e la radioterapia non sono più efficaci—sia perché il tumore è tornato più volte o si è diffuso a organi distanti come i polmoni—i medici possono ricorrere alla terapia sistemica, chiamata anche terapia farmacologica. Questo implica trattamenti che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo. A differenza della chirurgia e della radioterapia, che colpiscono aree specifiche, la terapia sistemica può potenzialmente trattare il cordoma ovunque si sia diffuso.

Attualmente, nessun farmaco è stato ufficialmente approvato da agenzie di regolamentazione come la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti o l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) specificamente per il trattamento del cordoma. Tuttavia, i medici possono prescrivere determinati farmaci “off-label”, il che significa che usano farmaci approvati per altri tumori per trattare il cordoma. Poiché le compagnie assicurative e i sistemi sanitari spesso non coprono l’uso off-label, questi trattamenti possono essere costosi e difficili da accedere. Alcuni pazienti sono in grado di ricevere farmaci sperimentali partecipando a studi clinici, che sono studi di ricerca attentamente monitorati che testano nuovi trattamenti.^[7]

Il farmaco più comunemente usato per il cordoma avanzato è l’imatinib, un farmaco originariamente sviluppato per la leucemia mieloide cronica e i tumori stromali gastrointestinali. L’imatinib funziona come un inibitore della tirosin-chinasi, bloccando segnali specifici che le cellule tumorali usano per crescere e dividersi. Colpisce proteine chiamate recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-beta) e recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), entrambi spesso presenti sulle cellule del cordoma. Negli studi clinici, l’imatinib ha mostrato benefici principalmente nei pazienti i cui tumori risultano positivi per questi recettori.^[8]

Un altro farmaco che ha mostrato promesse è l’erlotinib, che colpisce specificamente l’EGFR. In alcuni casi in cui il cordoma ha smesso di rispondere all’imatinib—chiamata malattia refrattaria all’imatinib—l’erlotinib ha prodotto risposte parziali, il che significa che il tumore si è ridotto in qualche modo. La terapia combinata, utilizzando due inibitori della tirosin-chinasi insieme o combinando un inibitore della tirosin-chinasi con un altro tipo di farmaco, viene talvolta tentata come approccio di seconda linea quando i trattamenti iniziali falliscono.

I ricercatori hanno scoperto che molti cordomi presentano anomalie nella via di segnalazione mTOR, un sistema di proteine che controlla la crescita e la divisione cellulare. Quasi tutti i cordomi sacrali mostrano un’iperattività in questa via, il che ha portato all’interesse per farmaci chiamati inibitori di mTOR. Questi farmaci, che includono medicinali come l’everolimus, funzionano bloccando la proteina mTOR e rallentando la crescita tumorale. Gli studi clinici stanno esplorando se gli inibitori di mTOR, da soli o in combinazione con altri farmaci, possono aiutare i pazienti con cordoma avanzato.^[9]

Un’altra area di ricerca attiva coinvolge l’immunoterapia, trattamenti che aiutano il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Un approccio in fase di studio è un vaccino brachyury. La brachyury è una proteina prodotta dal gene TBXT, che si trova in più del 95 percento dei cordomi. Il vaccino è progettato per addestrare il sistema immunitario a riconoscere la brachyury come estranea e distruggere le cellule che la producono. Studi clinici in fase iniziale stanno valutando la sicurezza e l’efficacia di questo approccio vaccinale.^[10]

Gli scienziati hanno anche scoperto che circa il 62 percento dei cordomi esprime una proteina chiamata proteoglicano condroitin solfato 4 (CSPG4), noto anche come antigene associato al melanoma ad alto peso molecolare. Questa proteina è in fase di studio come potenziale bersaglio per terapie basate sull’immunità, incluse cellule immunitarie specializzate progettate per attaccare le cellule del cordoma che mostrano questo marcatore.

Gli studi clinici per il cordoma si svolgono presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo. Gli studi di Fase I si concentrano sulla determinazione della sicurezza di un nuovo trattamento e sulla dose da utilizzare. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente contro il tumore, misurando aspetti come la riduzione del tumore e per quanto tempo i pazienti vivono senza progressione della malattia. Gli studi di Fase III confrontano i nuovi trattamenti con i trattamenti standard attuali per vedere quale è più efficace.^[11]

Poiché il cordoma è così raro, reclutare abbastanza pazienti per gli studi clinici è estremamente impegnativo. I pazienti che stanno considerando uno studio dovrebbero discutere i potenziali benefici e rischi con il loro oncologo, inclusi possibili effetti collaterali, quanto spesso dovranno visitare il centro di trattamento e se la loro assicurazione o lo sponsor dello studio coprirà i costi. Organizzazioni come la Chordoma Foundation mantengono database di studi clinici attivi e possono aiutare a connettere i pazienti con studi appropriati.

La ricerca continua a comprendere i cambiamenti genetici che guidano la crescita del cordoma. Gli scienziati sanno che le mutazioni nel gene TBXT giocano un ruolo centrale, e che altri geni come TSC1, TSC2, PTEN e CDKN2A sono frequentemente alterati nelle cellule del cordoma. Identificando queste anomalie molecolari, i ricercatori sperano di sviluppare farmaci che colpiscono specificamente le vulnerabilità uniche delle cellule del cordoma risparmiando i tessuti normali. Questo approccio, chiamato terapia mirata, rappresenta il futuro del trattamento del cordoma e offre speranza per terapie più efficaci e meno tossiche.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La resezione en bloc (rimozione dell’intero tumore in un unico pezzo con un margine di tessuto sano intorno) è la tecnica chirurgica preferita e offre la migliore possibilità di cura
  • La chirurgia di debulking rimuove quanto più tumore possibile in sicurezza quando la rimozione completa causerebbe danni inaccettabili alle strutture vicine
  • Il curettage utilizza uno strumento a forma di cucchiaio per raschiare il tumore dall’osso, talvolta seguito dall’applicazione di cemento osseo per distruggere le cellule tumorali rimanenti
  • La chirurgia può essere eseguita in fasi, con più operazioni necessarie a seconda della localizzazione, dimensione e forma del tumore
• Radioterapia
  • La terapia con fasci di protoni somministra radiazioni ad alta dose precisamente al tumore minimizzando i danni alle strutture critiche circostanti come il tronco encefalico e il midollo spinale
  • La terapia con ioni di carbonio è un’altra tecnica di radioterapia avanzata utilizzata principalmente in centri specializzati in Europa e Giappone
  • La radioterapia stereotassica corporea (SBRT) può essere utilizzata per piccoli tumori residui, somministrando dosi elevate molto precise in poche sessioni di trattamento
  • La radioterapia esterna convenzionale può essere utilizzata quando le tecniche avanzate non sono disponibili, anche se richiede un’attenta pianificazione per proteggere i tessuti vicini
  • La radioterapia viene tipicamente somministrata dopo l’intervento per distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti, o come trattamento primario quando l’intervento non è possibile
• Terapia mirata
  • L’imatinib è il farmaco più comunemente usato per il cordoma avanzato, in particolare quando i tumori risultano positivi per i recettori PDGFR-beta o EGFR
  • L’erlotinib ha mostrato benefici in alcuni pazienti, inclusi quelli i cui tumori hanno smesso di rispondere all’imatinib
  • Gli inibitori di mTOR sono in fase di studio negli studi clinici per pazienti con anomalie della via mTOR
  • La terapia combinata utilizzando due inibitori della tirosin-chinasi o un inibitore della tirosin-chinasi più un inibitore di mTOR può essere considerata per la malattia resistente al trattamento
• Immunoterapia
  • Il vaccino brachyury è in fase di valutazione negli studi clinici per addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule del cordoma
  • Altri approcci basati sull’immunità che colpiscono proteine come CSPG4 sono in fasi di ricerca iniziali
• Cure di supporto
  • La fisioterapia aiuta i pazienti a recuperare movimento e forza dopo l’intervento
  • La terapia occupazionale assiste nell’adattamento ai cambiamenti nelle attività quotidiane e nelle funzioni
  • La gestione del dolore utilizzando farmaci, blocchi nervosi e altre tecniche affronta il disagio cronico
  • I servizi di riabilitazione supportano i pazienti nella gestione di cambiamenti permanenti come la disfunzione intestinale o vescicale