Il colangiocarcinoma è un tumore raro e aggressivo che si forma nei dotti biliari, i sottili condotti che trasportano i liquidi digestivi dal fegato all’intestino. Poiché i sintomi spesso non compaiono finché la malattia non è avanzata, il trattamento mira a rallentare la progressione, alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. La chirurgia offre le migliori possibilità di guarigione, ma molti pazienti traggono beneficio anche dalla chemioterapia, dalla radioterapia e da nuove terapie promettenti che vengono testate in studi clinici in tutto il mondo.

Orientarsi tra le scelte terapeutiche per il tumore delle vie biliari

Quando una persona riceve una diagnosi di colangiocarcinoma, il percorso da seguire dipende da diversi fattori importanti. La dimensione e la posizione del tumore, se si è diffuso oltre i dotti biliari e le condizioni di salute generali del paziente giocano tutti un ruolo nel determinare il piano di trattamento. I medici classificano questo tumore in base a dove si sviluppa: all’interno del fegato (intraepatico), appena fuori dal fegato nel punto in cui i dotti biliari si incontrano (perilare o tumore di Klatskin), oppure più lontano verso l’intestino tenue (distale). Ogni tipo presenta sfide uniche e influenza quali trattamenti potrebbero funzionare meglio.^[1][2]

Purtroppo, la maggior parte delle persone scopre di avere un colangiocarcinoma solo dopo che il tumore è cresciuto abbastanza da bloccare un dotto biliare o da diffondersi ad altre zone. Questa diagnosi tardiva rende il trattamento più complesso. Nel momento in cui compaiono sintomi come ingiallimento della pelle, prurito cutaneo, dolore addominale o perdita di peso inspiegabile, quasi tre quarti dei pazienti hanno una malattia che non può essere completamente rimossa con la chirurgia.^[3][4]

L’obiettivo principale del trattamento è controllare la crescita del tumore, gestire i sintomi e prolungare la sopravvivenza. Per alcuni pazienti, la chirurgia offre la possibilità di una sopravvivenza a lungo termine o addirittura di guarigione. Per altri, il cui tumore si è diffuso, il trattamento si concentra sul rallentare la progressione della malattia e sul mantenere la migliore qualità di vita possibile. Le società mediche e i centri oncologici seguono linee guida stabilite per determinare l’approccio più appropriato per la situazione di ogni paziente.^[11]

Approcci standard al trattamento del colangiocarcinoma

Chirurgia: il fondamento del trattamento curativo

La chirurgia rimane l’unico trattamento che può potenzialmente guarire il colangiocarcinoma. Tuttavia, solo un numero limitato di pazienti è candidato alla rimozione chirurgica completa del tumore. Il tipo di operazione dipende da dove si trova il tumore e da quanto si è diffuso.^[10][11]

Per i tumori nei dotti biliari al di fuori del fegato, i chirurghi possono rimuovere parte del dotto biliare insieme ai linfonodi vicini. Se il tumore si trova nel punto di giunzione dove i dotti biliari si incontrano (colangiocarcinoma perilare), l’intervento potrebbe richiedere anche la rimozione di parte del fegato. Questa procedura, chiamata epatectomia parziale, rimuove la sezione di fegato contenente il tumore insieme ad alcuni tessuti sani circostanti. Per i tumori distali situati vicino al pancreas, i medici possono raccomandare l’intervento di Whipple, un’operazione complessa che rimuove la testa del pancreas, la cistifellea, parte dello stomaco, parte dell’intestino tenue e il dotto biliare.^[11]

Quando i tumori all’interno del fegato (colangiocarcinoma intraepatico) vengono rilevati precocemente e non si sono diffusi, i chirurghi possono eseguire una resezione epatica più ampia. Il fegato ha una notevole capacità di rigenerarsi, che consente ai chirurghi di rimuovere porzioni sostanziali lasciando abbastanza tessuto sano per mantenere la funzione epatica.^[15]

Dopo la chirurgia, alcuni pazienti possono ricevere un trattamento aggiuntivo chiamato terapia adiuvante per ridurre il rischio di recidiva del tumore. Questo può includere chemioterapia o radioterapia. Tuttavia, i medici stanno ancora studiando se questi trattamenti aggiuntivi aiutino davvero a prevenire le recidive, poiché le evidenze rimangono incerte.^[11]

Per i pazienti il cui tumore non può essere completamente rimosso, i chirurghi possono ancora eseguire procedure per alleviare i sintomi. Questi interventi palliativi mirano a sbloccare i dotti biliari e ripristinare il flusso della bile, il che previene l’ittero e migliora la qualità della vita. Un approccio è il bypass biliare, dove il chirurgo crea un nuovo percorso attorno all’area bloccata collegando la cistifellea o il dotto biliare all’intestino tenue. Un’altra opzione prevede il posizionamento di uno stent, un piccolo tubo che mantiene aperto il dotto biliare e consente alla bile di defluire nell’intestino o in una sacca di raccolta esterna al corpo.^[11]

Chemioterapia: usare i farmaci per combattere il tumore

La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali o impedire loro di crescere. Per il colangiocarcinoma, la chemioterapia viene spesso utilizzata quando la chirurgia non è possibile o quando il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo. Può anche essere somministrata insieme alla radioterapia per rendere le radiazioni più efficaci.^[12][13]

L’approccio chemioterapico standard per il colangiocarcinoma avanzato combina tipicamente due farmaci: gemcitabina e cisplatino. Questa combinazione ha dimostrato in studi clinici di aiutare a rallentare la crescita tumorale e prolungare la sopravvivenza rispetto all’uso di un singolo farmaco. I pazienti di solito ricevono questi medicinali attraverso una linea endovenosa durante visite regolari a un centro oncologico. Il trattamento viene somministrato in cicli, con periodi di riposo intermedi per consentire al corpo di recuperare.^[12]

Come tutti i trattamenti oncologici, la chemioterapia può causare effetti collaterali. Quelli comuni includono affaticamento, nausea, vomito, perdita di appetito e aumento del rischio di infezioni perché i farmaci possono ridurre temporaneamente il numero di cellule del sangue sane. Può verificarsi perdita di capelli, sebbene sia meno comune con i farmaci specifici utilizzati per il colangiocarcinoma. Il cisplatino può talvolta influenzare la funzione renale o causare intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia). I medici monitorano attentamente i pazienti durante tutto il trattamento e possono modificare i dosaggi o prescrivere farmaci di supporto per gestire questi effetti collaterali.^[12]

La durata della chemioterapia dipende da quanto bene risponde il tumore e da quanto bene il paziente tollera il trattamento. Alcune persone ricevono la chemioterapia per diversi mesi, mentre altre possono continuare più a lungo se il trattamento funziona e gli effetti collaterali rimangono gestibili.

Radioterapia: colpire il tumore con fasci ad alta energia

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per danneggiare le cellule tumorali e impedire loro di moltiplicarsi. Per il colangiocarcinoma, le radiazioni possono essere somministrate in modi diversi a seconda dell’obiettivo terapeutico.^[11][20]

La radioterapia esterna dirige le radiazioni da una macchina al di fuori del corpo verso il tumore. I pazienti ricevono tipicamente trattamenti cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti ed è indolore. La sfida con le radiazioni esterne è colpire il tumore con precisione proteggendo gli organi sani vicini come il fegato, lo stomaco e l’intestino. Le tecniche avanzate ora consentono ai medici di modellare il fascio di radiazioni con maggiore precisione e somministrare dosi più elevate al tumore minimizzando l’esposizione del tessuto circostante.^[11]

Alcuni centri medici stanno esplorando la terapia con ipertermia combinata con le radiazioni. Questo approccio prevede il riscaldamento del tessuto tumorale a temperature elevate, che può rendere le cellule tumorali più vulnerabili ai danni da radiazioni. Sebbene sia ancora in fase di studio, i risultati preliminari suggeriscono che questa combinazione potrebbe migliorare l’efficacia del trattamento.^[11]

Un’altra tecnica chiamata brachiterapia posiziona materiale radioattivo direttamente all’interno o molto vicino al tumore. Per il tumore delle vie biliari, questo potrebbe comportare l’inserimento di un catetere attraverso il dotto biliare e il posizionamento di semi radioattivi vicino al tumore. Poiché la fonte di radiazioni è così vicina al tumore, somministra una dose molto elevata a una piccola area risparmiando maggiormente il tessuto sano distante.^[6]

Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono da quale parte del corpo viene trattata. Gli effetti comuni includono affaticamento, irritazione cutanea nell’area trattata, nausea e diarrea. Questi sintomi di solito migliorano entro poche settimane dalla fine del trattamento. In alcuni casi, le radiazioni possono causare infiammazione del fegato o dell’intestino, che i medici monitorano attentamente durante e dopo il trattamento.^[11]

Trattamenti innovativi in fase di sperimentazione clinica

La ricerca su nuovi trattamenti per il colangiocarcinoma sta avanzando rapidamente. Gli scienziati hanno fatto scoperte importanti sui cambiamenti molecolari che guidano questo tumore, e queste intuizioni hanno portato allo sviluppo di terapie mirate e immunoterapie che funzionano diversamente dalla chemioterapia tradizionale. Molti di questi trattamenti promettenti sono in fase di valutazione in studi clinici presso centri oncologici in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e Asia.^[12][13]

Terapie mirate: attaccare specifici cambiamenti molecolari

Le terapie mirate sono farmaci progettati per attaccare anomalie specifiche nelle cellule tumorali. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione, i farmaci mirati si concentrano su particolari molecole che aiutano i tumori a crescere e sopravvivere. Questa precisione spesso significa meno effetti collaterali e maggiore efficacia contro le cellule tumorali con quelle specifiche vulnerabilità.^[8][12]

Una delle scoperte più importanti nella ricerca sul colangiocarcinoma riguarda le fusioni FGFR2. Queste sono alterazioni genetiche anomale in cui parte del gene FGFR2 si unisce a un altro gene, creando un ibrido che causa la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Circa il 10-15 percento dei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico ha tumori con fusioni FGFR2. I medici possono identificare questi pazienti attraverso la profilazione molecolare o il test dei biomarcatori, che comporta l’analisi di un campione del tumore per cercare anomalie genetiche specifiche.^[8]

Sono stati sviluppati diversi farmaci chiamati inibitori FGFR per bloccare la proteina anomala prodotta dalle fusioni FGFR2. Uno di questi farmaci, il pemigatinib, è stato approvato per i pazienti con colangiocarcinoma che è progredito dopo la chemioterapia e risulta positivo per una fusione FGFR2. Negli studi clinici, questo farmaco ha dimostrato la capacità di ridurre i tumori in una porzione significativa di pazienti che avevano la fusione FGFR2. I pazienti assumono questo farmaco sotto forma di compressa, di solito per due settimane seguite da una settimana di pausa, in cicli ripetuti. Gli effetti collaterali comuni includono cambiamenti nei livelli di fosfato nel sangue, secchezza delle fauci, problemi alle unghie, perdita di capelli e affaticamento, ma la maggior parte dei pazienti tollera il farmaco abbastanza bene da continuare il trattamento.^[8][12]

I ricercatori stanno anche studiando farmaci che colpiscono altre anomalie genetiche riscontrate nel colangiocarcinoma. Alcuni tumori hanno mutazioni in un gene chiamato IDH1 (isocitrato deidrogenasi 1), che fa sì che le cellule producano un enzima anomalo che promuove la crescita tumorale. Farmaci chiamati inibitori IDH1 sono in fase di test in studi clinici di Fase III. Questi medicinali funzionano bloccando l’enzima anomalo, il che può rallentare la crescita tumorale e aiutare a ripristinare la normale funzione cellulare. I risultati preliminari degli studi di Fase I e II hanno mostrato che alcuni pazienti hanno sperimentato una riduzione del tumore o una malattia stabile per diversi mesi.^[12]

Altri approcci mirati si concentrano sui percorsi che le cellule tumorali utilizzano per far crescere nuovi vasi sanguigni (un processo chiamato angiogenesi). Senza un apporto di sangue, i tumori non possono crescere oltre una piccola dimensione. I farmaci che bloccano l’angiogenesi possono affamare i tumori tagliando il loro apporto di sangue. Diversi inibitori dell’angiogenesi vengono combinati con la chemioterapia in studi clinici per il colangiocarcinoma, con alcuni studi che mostrano miglioramenti promettenti nella durata in cui i pazienti vivono senza che la loro malattia peggiori.^[12]

Immunoterapia: sfruttare il sistema immunitario

L’immunoterapia rappresenta una delle aree più entusiasmanti della ricerca sul cancro. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Normalmente, il sistema immunitario pattuglia il corpo cercando cellule anomale da distruggere, ma le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi o sopprimere le risposte immunitarie.^[12][17]

Una classe di farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint rimuove i freni che le cellule tumorali mettono sul sistema immunitario. Le cellule tumorali spesso producono proteine che si legano ai recettori sulle cellule immunitarie e sostanzialmente dicono loro di fermarsi. Gli inibitori dei checkpoint bloccano queste interazioni, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare il tumore. Farmaci che colpiscono checkpoint come PD-1, PD-L1 e CTLA-4 sono in fase di test in studi sul colangiocarcinoma.^[12]

Questi farmaci immunoterapici hanno mostrato particolare promessa nei pazienti i cui tumori hanno alti livelli di instabilità dei microsatelliti (MSI-high) o problemi con la riparazione del mismatch del DNA. Queste caratteristiche genetiche rendono i tumori più visibili al sistema immunitario. Sebbene solo una piccola percentuale di pazienti con colangiocarcinoma abbia queste caratteristiche, coloro che le hanno possono rispondere molto bene agli inibitori dei checkpoint. Alcuni pazienti negli studi clinici hanno sperimentato una riduzione significativa del tumore che è durata per molti mesi.^[12]

I ricercatori stanno anche esplorando combinazioni di diversi farmaci immunoterapici o immunoterapia combinata con chemioterapia o terapia mirata. La logica è che attaccare il tumore su più fronti contemporaneamente potrebbe produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo trattamento da solo. Diversi studi di Fase II e Fase III stanno attualmente reclutando pazienti per testare queste strategie di combinazione.^[12]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono talvolta causare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti normali, portando a infiammazione in organi come polmoni, fegato, intestino o tiroide. La maggior parte di questi eventi avversi correlati al sistema immunitario può essere gestita con farmaci che sopprimono la risposta immunitaria, come i corticosteroidi, ma i pazienti necessitano di un attento monitoraggio durante tutto il trattamento.^[12]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici per nuovi trattamenti oncologici progrediscono attraverso diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza e l’efficacia.^[13]

Gli studi di Fase I coinvolgono piccoli gruppi di pazienti (di solito da 15 a 30 persone) e si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori vogliono determinare la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificare eventuali effetti collaterali gravi. Iniziano con dosi molto basse e le aumentano gradualmente monitorando attentamente i pazienti. Gli studi di Fase I spesso includono pazienti il cui tumore non ha risposto ai trattamenti standard e che non hanno altre opzioni disponibili.

Gli studi di Fase II arruolano più pazienti (tipicamente da 30 a 100 o più) e mirano a determinare se il trattamento funziona effettivamente contro il tumore. I ricercatori misurano quanti pazienti sperimentano una riduzione del tumore, quanto tempo il tumore rimane sotto controllo e come si sentono i pazienti durante il trattamento. Gli studi di Fase II continuano anche a monitorare gli effetti collaterali. Se un trattamento mostra un’attività promettente in Fase II, passa a studi più ampi.

Gli studi di Fase III sono studi di grandi dimensioni che confrontano il nuovo trattamento con l’attuale standard di cura. Questi studi possono coinvolgere centinaia o addirittura migliaia di pazienti in molti centri medici in diversi paesi. I pazienti vengono assegnati casualmente a ricevere il nuovo trattamento o il trattamento standard (un processo chiamato randomizzazione). Questi studi forniscono le prove più forti sul fatto che un nuovo trattamento sia migliore delle opzioni esistenti. Se uno studio di Fase III mostra un beneficio significativo, il trattamento può essere approvato da agenzie regolatorie come la FDA negli Stati Uniti o l’EMA in Europa.

Idoneità e accesso agli studi clinici

I pazienti interessati agli studi clinici devono soddisfare criteri di idoneità specifici, che variano da studio a studio. I requisiti comuni includono avere una diagnosi confermata di colangiocarcinoma, avere determinate caratteristiche della malattia (come mutazioni genetiche specifiche), funzione degli organi adeguata e salute generale abbastanza buona da tollerare il trattamento. Alcuni studi sono aperti solo a pazienti che hanno già provato trattamenti standard, mentre altri possono accettare pazienti in fasi più precoci del loro percorso terapeutico.^[13]

Gli studi clinici per il colangiocarcinoma sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, incluse istituzioni come il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l’MD Anderson Cancer Center, la Mayo Clinic e molti altri. Gli studi sono in corso anche in Europa, inclusi Regno Unito, Francia, Germania e Spagna, così come nei paesi asiatici dove il colangiocarcinoma è più comune. I pazienti possono cercare studi attraverso risorse come ClinicalTrials.gov o chiedendo al loro oncologo informazioni sugli studi che potrebbero essere disponibili localmente o presso centri medici accademici vicini.^[13][15]

Metodi di trattamento più comuni

• Procedure chirurgiche
  • Rimozione del dotto biliare: procedura chirurgica per rimuovere parte del dotto biliare quando il tumore è piccolo e confinato
  • Epatectomia parziale: rimozione della porzione di fegato contenente il tumore insieme al tessuto sano circostante
  • Intervento di Whipple: operazione complessa che rimuove la testa del pancreas, la cistifellea, parte dello stomaco, parte dell’intestino tenue e il dotto biliare
  • Bypass biliare: creazione di un nuovo percorso attorno al dotto biliare bloccato per ripristinare il flusso della bile
  • Posizionamento di stent: inserimento di un piccolo tubo per drenare la bile e alleviare i sintomi del blocco
• Chemioterapia
  • Combinazione di gemcitabina e cisplatino: regime chemioterapico standard per la malattia avanzata somministrato per via endovenosa in cicli
  • Utilizzata per il tumore non resecabile o quando la malattia si è diffusa ad altri organi
  • Può essere combinata con la radioterapia per aumentare l’efficacia
• Radioterapia
  • Radioterapia esterna: raggi ad alta energia diretti al tumore da una macchina esterna al corpo
  • Brachiterapia: materiale radioattivo posizionato direttamente all’interno o vicino al tumore
  • Terapia con ipertermia: approccio sperimentale che combina calore con radiazioni per rendere le cellule tumorali più vulnerabili
• Terapia mirata
  • Inibitori FGFR (come il pemigatinib): farmaci che bloccano le proteine di fusione FGFR2 anomale presenti in alcuni tumori
  • Inibitori IDH1: medicinali che colpiscono i tumori con mutazioni IDH1 in fase di test negli studi clinici
  • Inibitori dell’angiogenesi: farmaci che bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni per privare i tumori di nutrienti
  • Richiedono il test dei biomarcatori per identificare i pazienti i cui tumori hanno anomalie genetiche specifiche
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint: farmaci che rimuovono i freni sul sistema immunitario permettendogli di attaccare le cellule tumorali
  • Colpiscono proteine come PD-1, PD-L1 e CTLA-4
  • Più efficaci nei tumori con instabilità dei microsatelliti o deficienza nella riparazione del mismatch
  • In fase di test in combinazione con chemioterapia o altre immunoterapie negli studi clinici