Il prurito colestatico è un prurito intenso e spesso implacabile che colpisce le persone con malattie del fegato in cui il flusso della bile è compromesso. Questo tipo di prurito può essere talmente grave da disturbare il sonno, interferire con le attività quotidiane e, in alcuni casi, spingere le persone a misure disperate per trovare sollievo.

Epidemiologia

Il prurito colestatico è uno dei sintomi più comuni nelle persone che vivono con malattie epatiche colestatiche. La frequenza di questo prurito varia considerevolmente a seconda della specifica condizione epatica coinvolta, ma colpisce una porzione sostanziale di pazienti in diversi tipi di malattie.^[1]

Secondo i dati della ricerca, tra l’80 e il 100 percento delle persone con malattia epatica colestatica sperimenterà il prurito in qualche momento durante la malattia. La gravità del prurito, cosa interessante, non è necessariamente correlata a quanto sia grave la colestasi sottostante, il che significa che qualcuno con una malattia epatica relativamente lieve potrebbe sperimentare un prurito intenso, mentre un’altra persona con una malattia avanzata potrebbe avere poco o nessun prurito.^[3][10]

La prevalenza varia significativamente in base alla condizione sottostante. Nella colangite biliare primitiva (una malattia cronica in cui il sistema immunitario attacca i piccoli dotti biliari nel fegato), fino all’80 percento dei pazienti riferisce di sperimentare prurito. Allo stesso modo, nella colangite sclerosante primitiva (una malattia che causa infiammazione e cicatrizzazione dei dotti biliari), circa l’80 percento delle persone sperimenta prurito.^[3]

Per le donne con colestasi intraepatica della gravidanza (una condizione epatica che si verifica durante la gravidanza), la maggior parte sperimenterà prurito, particolarmente durante il terzo trimestre. In rari casi, alcune donne possono avere acidi biliari elevati senza sperimentare prurito evidente.^[3][1]

Le persone con ostruzione del dotto biliare sperimentano comunemente prurito, anche se i tassi sono un po’ più bassi rispetto alle malattie infiammatorie dei dotti biliari. Circa il 45 percento delle persone con ostruzione biliare maligna e dal 16 al 17 percento con ostruzione biliare benigna riferiscono prurito. Al contrario, le persone con infezioni croniche da epatite sperimentano prurito molto meno frequentemente—solo dal 5 al 15 percento di quelli con epatite C cronica lamentano prurito, ed è raro nell’epatite B cronica.^[3]

Un sondaggio condotto attraverso un’organizzazione di pazienti per la colangite biliare primitiva ha rilevato che tra 239 intervistati, il 69 percento riferiva di sperimentare prurito. Di questi, il 17 percento descriveva il proprio prurito come “implacabile” o così grave da farli desiderare di strapparsi la pelle, e il 3,6 percento affermava di grattarsi fino a sanguinare. Questo dimostra la natura estrema del sintomo per un sottoinsieme significativo di pazienti.^[1]

Nei bambini con colestasi intraepatica familiare progressiva (una condizione ereditaria che colpisce il flusso della bile), il prurito colestatico colpisce tra il 76 e il 100 percento dei pazienti ed è identificato come il sintomo più debilitante della malattia.^[5]

Cause

Il prurito colestatico deriva da un problema fondamentale con il flusso della bile. La colestasi è definita come il rallentamento o l’arresto del flusso di bile dal fegato attraverso la rete di tubuli chiamati dotti biliari. La bile è un fluido prodotto dal fegato che aiuta a digerire i grassi e trasporta i prodotti di scarto fuori dal corpo. Quando la bile non può fluire correttamente, si accumula nel fegato e si riversa nel flusso sanguigno.^[4][6]

Il meccanismo esatto che causa il prurito nella colestasi rimane poco compreso, nonostante decenni di ricerca. Gli scienziati ritengono che quando il flusso della bile è compromesso, certe sostanze che normalmente verrebbero escrete nella bile si accumulano nel corpo. Queste sostanze, chiamate pruritogeni (sostanze che causano prurito), si ritiene siano prodotte nel fegato ed escrete nella bile. Quando si accumulano e raggiungono la pelle, si legano ai recettori sulle fibre nervose specializzate che rilevano le sensazioni di prurito.^[2][9]

Sono stati proposti diversi candidati pruritogeni. Questi includono certi acidi lisofosfatidici (sostanze grasse coinvolte nella segnalazione cellulare), metaboliti solfatati del progesterone (prodotti di degradazione dell’ormone progesterone), oppioidi endogeni (sostanze chimiche naturali nel corpo simili alla morfina), serotonina (un neurotrasmettitore) e gli acidi biliari stessi. Tuttavia, i ricercatori non hanno identificato definitivamente quale sostanza o combinazione di sostanze sia principalmente responsabile del prurito.^[3][8]

È importante notare che i livelli totali di acidi biliari o di bilirubina coniugata (il pigmento giallo che causa l’ittero) non sembrano correlare fortemente con la gravità del prurito. Alcune persone con livelli molto alti di acidi biliari sperimentano poco prurito, mentre altre con elevazioni moderate soffrono intensamente. Questo suggerisce che il meccanismo sia più complesso della semplice accumulazione di queste sostanze.^[6][8]

Il prurito sembra richiedere un fegato funzionante per verificarsi. Man mano che la malattia epatica progredisce verso l’insufficienza epatica completa, il prurito spesso diminuisce o si ferma completamente, come se fosse necessario un certo grado di funzione epatica affinché il pruritogeno o i suoi cofattori vengano prodotti o affinché la sensazione venga percepita. Questa osservazione supporta la teoria che il fegato debba produrre queste sostanze che causano prurito.^[1][3]

Fattori di rischio

Il fattore di rischio primario per sviluppare il prurito colestatico è avere una malattia epatica colestatica sottostante. Tuttavia, non tutte le persone con colestasi sperimentano prurito, suggerendo che fattori genetici possano giocare un ruolo nella suscettibilità.^[3]

Le persone con malattie infiammatorie dei dotti biliari affrontano un rischio più alto di sperimentare prurito rispetto a coloro con malattie epatiche che colpiscono principalmente le cellule del fegato piuttosto che i dotti biliari. La colangite biliare primitiva e la colangite sclerosante primitiva, entrambe caratterizzate da infiammazione e distruzione dei dotti biliari, sono più comunemente associate al prurito rispetto a condizioni come l’epatite virale cronica, che causa principalmente danno epatocellulare.^[1]

Nella colangite biliare primitiva specificamente, i pazienti che presentano la malattia prima dei 50 anni di età sembrano più propensi a riferire sintomi incluso il prurito. Inoltre, quelli con distruzione infiammatoria attiva dei dotti biliari nella malattia in stadio precoce possono sperimentare un prurito più grave, anche se la loro funzione epatica complessiva potrebbe essere relativamente preservata.^[1]

La gravidanza rappresenta un fattore di rischio unico. Le donne che sviluppano colestasi intraepatica della gravidanza, tipicamente nel terzo trimestre, sperimentano prurito a causa di cambiamenti ormonali che influenzano il flusso della bile. Questa condizione si risolve dopo il parto, ma se il prurito persiste oltre il parto, sono giustificate indagini per malattie epatiche sottostanti.^[1]

Alcuni farmaci possono anche indurre colestasi e successivo prurito. Qualsiasi farmaco che comprometta la secrezione della bile o danneggi i dotti biliari può potenzialmente causare prurito colestatico come effetto collaterale.^[6]

Mutazioni genetiche che colpiscono le proteine di trasporto della bile aumentano il rischio. La colestasi intraepatica familiare progressiva è causata da mutazioni ereditarie nei geni che codificano per i trasportatori nelle cellule epatiche che spostano i componenti della bile. I bambini nati con queste varianti genetiche svilupperanno colestasi e spesso prurito grave.^[1]

Sintomi

Il sintomo primario del prurito colestatico è, ovviamente, il prurito. Tuttavia, questo non è un prurito ordinario—è tipicamente descritto come intenso, profondo e incessante. Molti pazienti descrivono sensazioni che vanno oltre il semplice prurito, includendo sensazioni di bruciore, formicolio o pizzicore sulla pelle.^[5]

Sebbene il prurito possa verificarsi ovunque sul corpo, è caratteristicamente localizzato in aree specifiche. I palmi delle mani e le piante dei piedi sono più comunemente colpiti, sebbene possa verificarsi anche un prurito generalizzato che colpisce tutto il corpo. Gli arti sono frequentemente coinvolti.^[2][3]

Il momento dei sintomi è particolarmente distintivo. Il prurito colestatico è tipicamente peggiore la sera e di notte, il che interferisce significativamente con il sonno. Questa intensificazione notturna può portare a grave privazione del sonno, poiché i pazienti possono svegliarsi frequentemente durante la notte a causa del prurito intenso. La conseguente spossatezza aggrava la fatica che molte persone con malattia epatica già sperimentano.^[2][9]

In un sondaggio di persone con colangite biliare primitiva, il 74 percento di coloro che sperimentavano prurito riferiva che influenzava il loro sonno, e il 65 percento affermava che il prurito era peggiore di notte. Circa il 60 percento dei caregivers di bambini con colestasi intraepatica familiare progressiva riferisce che il loro bambino soffre di disturbi del sonno legati al prurito, incluso il bisogno di aiuto per addormentarsi e la necessità di essere calmati durante la notte.^[1][5]

Non c’è un’eruzione cutanea primaria associata al prurito colestatico. Tuttavia, i pazienti sviluppano cambiamenti cutanei secondari dal grattarsi. Questi possono includere escoriazioni (segni di graffi), lichenificazione (pelle ispessita e coriacea dal grattarsi ripetuto), follicolite (infiammazione dei follicoli piliferi) e prurigo nodularis (noduli sodi e pruriginosi che si sviluppano in aree di grattamento ripetuto). Alcuni pazienti si grattano così violentemente da causare sanguinamento e cicatrici permanenti della pelle.^[3][10]

L’intensità del prurito può variare durante il corso della malattia colestatica. Può andare e venire, con periodi di remissione seguiti da riacutizzazioni. Vari fattori possono peggiorare il prurito, includendo stress, calore, indossare certi tessuti come la lana e cambiamenti ormonali come il periodo premestruale, la menopausa o la terapia ormonale sostitutiva.^[3]

Nei neonati e nei bambini piccoli, identificare il prurito colestatico può essere difficile perché non possono grattarsi efficacemente o comunicare il loro disagio. Invece, possono presentare irritabilità eccessiva, scarso sonno e comportamenti insoliti come scavare nelle orecchie e negli occhi. Queste aree possono mostrare sanguinamento e cicatrici come primi segni visibili. I genitori possono notare che il loro bambino si strofina contro gli oggetti o è insolitamente capriccioso e difficile da calmare.^[5][16]

L’impatto si estende oltre il disagio fisico. I bambini possono avere difficoltà con la concentrazione e il lavoro scolastico a causa della privazione del sonno e della distrazione dal prurito costante. Le attività sociali possono essere compromesse e la funzione fisica può essere limitata. Gli adulti riferiscono difficoltà nel concentrarsi al lavoro, imbarazzo per il grattamento visibile e il danno cutaneo, ed effetti negativi sull’umore e sulla qualità della vita.^[5][10]

Prevenzione

Prevenire il prurito colestatico comporta principalmente prevenire o gestire le malattie epatiche colestatiche sottostanti che lo causano. Per le condizioni ereditarie come la colestasi intraepatica familiare progressiva, la consulenza genetica per le famiglie a rischio può aiutarle a comprendere la probabilità di trasmettere queste condizioni ai figli, anche se non c’è modo di prevenire le mutazioni genetiche stesse.^[1]

Per la colestasi intraepatica della gravidanza, le donne che hanno sperimentato questa condizione in una gravidanza hanno un rischio maggiore di ricorrenza nelle gravidanze future. Un monitoraggio attento durante le gravidanze successive è importante, anche se non esiste un modo provato per prevenire lo sviluppo della condizione.^[1]

Gestire i fattori di rischio per le malattie epatiche colestatiche può aiutare a ridurre la probabilità di sviluppare condizioni che portano al prurito. Questo include evitare il consumo eccessivo di alcol per prevenire la malattia epatica alcolica, mantenere un peso sano per ridurre il rischio di malattia del fegato grasso e vaccinarsi contro i virus dell’epatite quando appropriato.

Alcune misure di stile di vita possono aiutare a minimizzare la gravità del prurito una volta che si sviluppa, anche se non possono prevenirlo completamente. Queste includono l’uso regolare di emollienti (lozioni e creme idratanti) per prevenire la pelle secca, poiché la secchezza può peggiorare il prurito. Si raccomanda di fare il bagno con acqua tiepida o tepida piuttosto che calda, poiché il calore può intensificare il prurito.^[2][9]

Evitare indumenti stretti e indossare tessuti lisci e traspiranti può aiutare a ridurre l’irritazione della pelle. Mantenere le unghie corte e lisce aiuta a minimizzare il danno cutaneo dal grattamento. Alcune persone trovano sollievo usando gel rinfrescanti contenenti mentolo sulle aree particolarmente pruriginose.^[2][9]

È cruciale che gli operatori sanitari chiedano del prurito in tutti i pazienti con malattia epatica colestatica, poiché molti pazienti non riferiscono spontaneamente questo sintomo. Un sondaggio ha rilevato che la minoranza dei pazienti riferiva che il prurito era affrontato dal loro medico, e in un altro studio, un terzo dei pazienti con prurito clinicamente significativo non aveva mai ricevuto alcun trattamento medico per esso. Il riconoscimento e il trattamento precoci possono prevenire che il sintomo diventi grave e debilitante.^[1][2]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del prurito colestatico coinvolge una serie complessa di eventi che iniziano nel fegato e terminano con la percezione del prurito nel cervello. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché questo tipo di prurito è così diverso da altre forme di prurito e perché è spesso difficile da trattare.

Il processo inizia con una compromessa secrezione della bile. La bile è prodotta continuamente dalle cellule epatiche e fluisce attraverso una rete di dotti progressivamente più grandi prima di raggiungere l’intestino. Quando questo flusso è rallentato o bloccato—sia a causa di danni alle cellule epatiche stesse, infiammazione dei dotti biliari o ostruzione fisica—la bile e i suoi componenti iniziano ad accumularsi nel fegato. Alla fine, queste sostanze rifluiscono nel flusso sanguigno piuttosto che essere escrete nell’intestino.^[4]

Questo accumulo porta all’accumulo di varie sostanze nel sangue e nei tessuti. Quando si verifica la colestasi, la bilirubina coniugata (la forma elaborata del pigmento giallo che causa l’ittero) e altri prodotti di scarto che dovrebbero essere eliminati nella bile rifluiscono nel flusso sanguigno. Tuttavia, i livelli di bilirubina non correlano bene con la gravità del prurito, suggerendo che la bilirubina stessa non sia il colpevole principale.^[6]

La teoria principale è che certe sostanze pruritogene si accumulino e alla fine raggiungano la pelle. Queste sostanze si legano ai recettori su fibre nervose sensoriali specializzate chiamate fibre C, che sono responsabili di rilevare il prurito e il dolore. Queste fibre nervose hanno le loro terminazioni nella pelle e trasmettono segnali al midollo spinale e infine al cervello.^[2][9]

Il segnale viaggia attraverso una via neurale complessa. I neuroni primari del prurito nella pelle inviano segnali ai neuroni secondari nel midollo spinale, che poi trasmettono informazioni ai neuroni terziari che portano il segnale al cervello. La sensazione di prurito è infine percepita in una parte del cervello chiamata giro postcentrale. Questa via neurale offre molteplici potenziali obiettivi per gli interventi terapeutici.^[8]

La ricerca attuale suggerisce che gli oppioidi endogeni possano giocare un ruolo nel prurito colestatico. La teoria è che la colestasi possa alterare l’equilibrio tra diversi sistemi oppioidi nel corpo, portando a un aumento della percezione del prurito. Questo aiuta a spiegare perché i farmaci antagonisti oppioidi (farmaci che bloccano i recettori oppioidi) possano talvolta fornire sollievo dal prurito colestatico.^[8]

I sali biliari che si depositano nella pelle sono stati storicamente ritenuti responsabili del prurito, e alcune evidenze supportano questa teoria. I pazienti che ricevono agenti chelanti degli acidi biliari (farmaci che legano gli acidi biliari nell’intestino e prevengono il loro riassorbimento) riferiscono un certo sollievo. Tuttavia, la relazione non è diretta—la gravità del prurito non correla costantemente con i livelli ematici di acidi biliari.^[6]

L’acido lisofosfatidico è un altro forte candidato pruritogeno. Questa molecola lipidica è elevata nelle condizioni colestatiche ed è stato dimostrato nella ricerca che innesca risposte di prurito. Allo stesso modo, i metaboliti solfatati del progesterone sono stati implicati, particolarmente nello spiegare perché il prurito è così comune nella colestasi intraepatica della gravidanza.^[8][10]

Ciò che rende il prurito colestatico fondamentalmente diverso da altri tipi di prurito, come quello causato da reazioni allergiche, è che non è mediato dall’istamina. Questo spiega perché i farmaci antistaminici standard che funzionano bene per condizioni come l’orticaria sono generalmente inefficaci per il prurito colestatico. Il prurito deriva da un meccanismo completamente diverso che coinvolge questi pruritogeni specializzati piuttosto che il rilascio di istamina da parte del sistema immunitario.^[10]

Interessante notare che quando il fegato cede completamente e non può più produrre bile o queste sostanze pruritogene, il prurito spesso si risolve. Allo stesso modo, quando i pazienti ricevono un trapianto di fegato e riacquistano una normale funzione epatica con flusso biliare non ostruito, il prurito tipicamente migliora drammaticamente o scompare completamente. Questo fornisce una forte evidenza che le sostanze derivate dal fegato sono essenziali per la fisiopatologia del prurito colestatico.^[3]