Il carcinoma epatocellulare è la forma più comune di cancro al fegato, che colpisce migliaia di persone in tutto il mondo ogni anno. Comprendere questa grave condizione, i suoi fattori di rischio e come si sviluppa è essenziale per chi è a rischio elevato e per le loro famiglie.

Epidemiologia: Quanto è Comune il Carcinoma Epatocellulare?

Il carcinoma epatocellulare, spesso abbreviato in HCC, rappresenta una sfida significativa per la salute globale. È il tipo più comune di tumore primitivo del fegato, rappresentando circa l’85-90% di tutti i tumori epatici^[2]. Il termine “primitivo” significa che il cancro ha origine nel fegato stesso, piuttosto che diffondersi lì da un’altra parte del corpo. A livello mondiale, l’HCC è diventato il sesto tumore più frequentemente diagnosticato e si colloca come la terza causa principale di morte correlata al cancro^[2].

Il peso di questa malattia continua a crescere. Le stime attuali suggeriscono che più di un milione di nuovi casi di cancro al fegato saranno diagnosticati a livello globale entro il 2025^[6]. Solo negli Stati Uniti, circa 41.000 persone hanno ricevuto una diagnosi di cancro al fegato nel 2022, con la maggior parte di questi casi rappresentati dal carcinoma epatocellulare^[4]. In Australia, circa 3.000 persone ricevono una diagnosi di HCC ogni anno, e le percentuali sono in aumento^[7].

Alcuni modelli demografici sono chiari quando si esamina chi sviluppa il carcinoma epatocellulare. La malattia è due o tre volte più comune negli uomini rispetto alle donne^[2]. Anche l’età gioca un ruolo significativo. La maggior parte delle persone con diagnosi di HCC ha 60 anni o più, con i tassi più elevati che si verificano in persone di età compresa tra 60 e 64 anni^[7]. L’HCC è uno dei pochi tumori con un rapporto incidenza-mortalità vicino a uno, il che significa che quasi tante persone muoiono per questa malattia quante ne ricevono la diagnosi ogni anno^[3]. Questa statistica preoccupante riflette sia la natura aggressiva del cancro che le difficoltà nel rilevarlo precocemente.

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per l’HCC rimane inferiore al 20%, rendendolo una delle diagnosi di cancro più gravi^[14]. Questo basso tasso di sopravvivenza è principalmente determinato dalla diagnosi in fase avanzata, quando il cancro si è già sviluppato significativamente. Quando l’HCC viene scoperto nelle sue fasi iniziali, la sopravvivenza mediana può raggiungere i 10 anni. Tuttavia, quando la diagnosi avviene in fase avanzata, la sopravvivenza mediana scende drasticamente a solo uno o tre anni^[14].

Cause: Cosa Porta al Carcinoma Epatocellulare?

Il carcinoma epatocellulare non si sviluppa nel vuoto. Nella stragrande maggioranza dei casi—circa l’80-90%—l’HCC si verifica in persone che hanno già la cirrosi, che è una grave cicatrizzazione del fegato^[2]. La cirrosi si sviluppa nel tempo quando il fegato viene danneggiato e infiammato, portando infine a una cicatrizzazione permanente che influisce sul funzionamento del fegato. Una volta presente la cirrosi, il rischio annuale di sviluppare HCC varia dal 2% al 4%^[3].

Il processo che porta all’HCC inizia tipicamente con un danno epatico cronico. Quando il fegato viene ripetutamente danneggiato da infezioni, tossine o altri fattori, cerca di ripararsi. Nel tempo, questo costante processo di riparazione può portare a errori nel modo in cui le cellule epatiche crescono e si dividono. Queste cellule anormali possono moltiplicarsi in modo incontrollato, formando tumori. Il tumore può quindi danneggiare il tessuto epatico sano, crescere nei vasi sanguigni vicini e infine diffondersi ad altre parti del corpo^[1].

Diverse condizioni specifiche sono note per causare il danno epatico cronico che può progredire verso la cirrosi e infine verso l’HCC. Le infezioni da epatite virale, in particolare il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), sono i principali responsabili. Insieme, questi due virus rappresentano oltre il 70% di tutti i casi di HCC in tutto il mondo^[3]. La sola epatite B è responsabile di circa il 56% dei casi globali di HCC, mentre l’epatite C rappresenta circa il 20%^[3].

Ciò che rende l’epatite B particolarmente preoccupante è che può portare all’HCC anche senza causare prima la cirrosi. Mentre oltre l’80% dei casi di HCC correlati all’HBV comporta effettivamente la cirrosi sottostante, alcune persone sviluppano il cancro al fegato direttamente dal virus^[3]. Il virus integra il suo materiale genetico nelle cellule epatiche umane, causando mutazioni che possono innescare lo sviluppo del cancro. Un importante marcatore di rischio è avere livelli elevati di virus dell’epatite B nel sangue—specificamente, livelli uguali o superiori a 10.000 copie per millilitro^[3].

Un’altra causa sempre più importante di HCC è la malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, o MASLD. Questa condizione era precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica. La MASLD si verifica quando si accumula grasso in eccesso nel fegato, causando infiammazione e danni nel tempo^[2]. Le persone con obesità, sindrome metabolica ereditaria o diabete di tipo 2 hanno maggiori probabilità di sviluppare MASLD. Nei paesi occidentali, la MASLD sta diventando un fattore di rischio più frequente per l’HCC^[6].

Il consumo elevato di alcol è un’altra causa ben consolidata di danno epatico che porta all’HCC. L’alcol è difficile da processare per il fegato, e bere troppo per molti anni può infine portare a cirrosi e cancro al fegato^[2]. Il fegato è responsabile della scomposizione e della rimozione dell’alcol dal corpo, ma il consumo eccessivo cronico sopraffà questa capacità e causa ripetuti danni alle cellule epatiche.

Fattori di Rischio: Chi è Più a Rischio?

Capire chi è più a rischio di carcinoma epatocellulare aiuta a identificare le persone che trarrebbero beneficio dallo screening regolare. I fattori di rischio più significativi coinvolgono tutti condizioni che causano infiammazione e danni al fegato a lungo termine.

L’infezione cronica da epatite B è un importante fattore di rischio. Questa infezione virale si diffonde attraverso i fluidi corporei, compreso sangue, sperma e altri liquidi. È importante notare che l’epatite B può portare all’HCC anche prima che si sviluppi la cirrosi o senza che la cirrosi si verifichi mai^[2]. Il virus colpisce più di 250 milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa più comune di epatite cronica a livello globale^[3].

L’infezione cronica da epatite C, che si diffonde attraverso il contatto con sangue infetto, è un altro importante fattore di rischio. Le persone che si iniettano droghe, hanno ricevuto trasfusioni di sangue prima dell’inizio dello screening diffuso o hanno subito determinate procedure mediche con attrezzature sterilizzate in modo inadeguato affrontano un rischio più elevato di infezione da epatite C.

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) rappresenta un fattore di rischio in crescita, particolarmente nei paesi sviluppati. Le persone con obesità, diabete di tipo 2 o sindrome metabolica hanno maggiori probabilità di sviluppare questa condizione^[2]. L’accumulo di grasso nel fegato può progredire da semplice fegato grasso a steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), dove si verificano infiammazione e danno cellulare. La MASH può infine portare a cirrosi e aumentare il rischio di HCC.

Il disturbo da uso di alcol aumenta significativamente il rischio di HCC. La definizione di consumo elevato varia, ma il consumo eccessivo cronico di alcol per molti anni danneggia il fegato e può portare a cirrosi alcolica. Quando combinato con altri fattori di rischio, come l’epatite virale, il consumo di alcol porta a un rischio ancora maggiore di sviluppare il cancro al fegato^[20].

Diversi altri fattori possono aumentare il rischio. L’uso di tabacco è stato collegato a tassi più elevati di HCC^[4]. Alcuni disturbi ereditari, come l’emocromatosi (dove il corpo immagazzina troppo ferro) e la malattia di Wilson (dove si accumula rame), possono danneggiare il fegato nel tempo. Essere maschio e l’età avanzata aumentano anche il rischio, poiché l’HCC si verifica più frequentemente negli uomini e nelle persone oltre i 60 anni.

Sintomi: Come si Manifesta il Carcinoma Epatocellulare?

Uno degli aspetti più difficili del carcinoma epatocellulare è che spesso non causa sintomi nelle sue fasi iniziali. Questo è il motivo per cui molte persone non ricevono una diagnosi fino a quando il cancro non è già avanzato significativamente. Quando i sintomi compaiono infine, di solito indicano che il cancro è in una fase più avanzata^[7].

Man mano che l’HCC progredisce, le persone possono iniziare a notare una sensazione di pienezza o scoprire un nodulo duro sotto le costole sul lato destro del corpo. Questo si verifica perché il fegato, che si trova sul lato destro dell’addome appena sotto la gabbia toracica, si ingrandisce man mano che i tumori crescono^[2]. Alcune persone sperimentano anche pienezza sotto le costole sul lato sinistro, che si verifica quando la milza si ingrandisce.

Un altro sintomo comune è lo sviluppo di ittero, dove la pelle e il bianco degli occhi diventano gialli. L’ittero si verifica quando il fegato non può più elaborare efficacemente la bilirubina, un pigmento giallo prodotto quando i globuli rossi si decompongono. Quando la bilirubina si accumula nel corpo, causa questo caratteristico ingiallimento^[2]. Insieme alla pelle e agli occhi gialli, le persone possono notare che la loro urina diventa scura, quasi color tè, mentre le feci diventano pallide.

Molte persone con HCC sperimentano uno stomaco gonfio o dilatato. Questo si verifica quando il liquido si accumula nella cavità addominale, una condizione chiamata ascite. L’addome può sentirsi teso e scomodo, come se si stesse riempiendo di liquido^[2]. Questo sintomo si sviluppa spesso man mano che la funzione epatica diminuisce.

Anche i cambiamenti nell’appetito e nel peso sono comuni. Le persone possono perdere l’appetito o sentirsi piene dopo aver mangiato solo una piccola quantità di cibo. La perdita di peso inspiegabile accompagna frequentemente l’HCC^[2]. Nausea e vomito possono verificarsi poiché il cancro influisce sulla digestione normale e sulla funzione epatica. Alcune persone sviluppano anche prurito persistente che può essere difficile da alleviare.

Sintomi generali come stanchezza estrema e debolezza sono frequentemente riportati. Il dolore nella parte superiore destra del tronco o nella spalla destra può svilupparsi man mano che il tumore cresce e colpisce i tessuti circostanti^[7].

È importante ricordare che molte altre condizioni possono causare questi stessi sintomi, la maggior parte dei quali sono molto meno gravi del cancro al fegato. Tuttavia, se i sintomi durano più di due settimane, è importante consultare un medico per una valutazione^[2]. La diagnosi precoce migliora significativamente i risultati del trattamento e i tassi di sopravvivenza.

Prevenzione: Il Carcinoma Epatocellulare Può Essere Prevenuto?

Sebbene non tutti i casi di carcinoma epatocellulare possano essere prevenuti, ci sono diversi passi importanti che le persone possono intraprendere per ridurre il loro rischio. Poiché la maggior parte degli HCC si sviluppa in persone con malattia epatica cronica, proteggere il fegato dai danni è la chiave della prevenzione.

La vaccinazione contro il virus dell’epatite B è una delle misure preventive più efficaci disponibili. Il vaccino contro l’epatite B è sicuro e altamente efficace nel prevenire l’infezione. Poiché l’epatite B è una causa importante di HCC in tutto il mondo, i programmi di vaccinazione diffusi hanno il potenziale di ridurre significativamente i tassi di cancro al fegato. Le persone che non sono state vaccinate dovrebbero parlare con il loro medico riguardo alla ricezione del vaccino.

Per l’epatite C, sebbene non sia attualmente disponibile un vaccino, l’infezione può essere curata con farmaci antivirali. Le persone a rischio di epatite C dovrebbero essere testate, e coloro che risultano positivi dovrebbero ricevere un trattamento. Curare l’epatite C riduce il rischio di cirrosi e cancro al fegato.

Le modifiche dello stile di vita svolgono un ruolo cruciale nella prevenzione. Mantenere un peso sano è importante, poiché l’obesità aumenta il rischio di MASLD, che può progredire verso cirrosi e HCC. Una dieta equilibrata ricca di verdure, frutta, cereali integrali e proteine sane supporta la salute del fegato. La ricerca suggerisce che il consumo di acidi grassi omega-3 presenti nel pesce, così come mangiare molte verdure e fibre, può essere protettivo contro l’HCC. Al contrario, un elevato consumo di carne rossa, grassi saturi, colesterolo e zucchero è stato associato a un aumento del rischio^[20].

L’attività fisica regolare sembra avere un effetto benefico nel ridurre il rischio di HCC, sebbene la durata ottimale, il tipo e l’intensità dell’esercizio siano ancora in fase di studio^[20]. L’esercizio aiuta a mantenere un peso sano, riduce l’accumulo di grasso nel fegato e ha effetti antinfiammatori.

Evitare o limitare il consumo di alcol è fondamentale per la salute del fegato. Anche un uso moderato di alcol può essere dannoso per le persone con malattia epatica esistente. Per coloro che non hanno malattie del fegato, rimanere entro i limiti raccomandati o astenersi completamente è consigliabile. Le persone con disturbo da uso di alcol dovrebbero cercare aiuto e supporto per ridurre o smettere di bere.

Anche la cessazione del tabacco è importante. Il fumo è stato collegato a un aumento del rischio di HCC e può aggravare i danni causati da altri fattori di rischio^[20]. Combinato con l’uso di alcol, il fumo porta a un rischio ancora maggiore.

Per le persone con malattia epatica esistente o cirrosi, lo screening regolare è una forma di prevenzione secondaria. Sebbene lo screening non impedisca lo sviluppo dell’HCC, può rilevare il cancro in una fase precoce e più trattabile. La maggior parte delle linee guida raccomanda che le persone con cirrosi o infezione da epatite B ad alto rischio si sottopongano a screening ecografico del fegato ogni sei mesi. Questo può essere combinato con un esame del sangue per l’alfa-fetoproteina (AFP), una proteina che può essere elevata nelle persone con HCC^[7].

Fisiopatologia: Come l’HCC Cambia il Fegato?

Comprendere la fisiopatologia del carcinoma epatocellulare significa esaminare i cambiamenti che si verificano nel fegato a livello cellulare, biochimico e fisico. Questi cambiamenti spiegano perché l’HCC è una malattia così grave e complessa.

In un fegato sano, le cellule chiamate epatociti svolgono funzioni essenziali. Aiutano a scomporre i nutrienti dal cibo, producono proteine necessarie per la coagulazione del sangue, rimuovono tossine e prodotti di scarto dal sangue e immagazzinano energia sotto forma di glicogeno. Il fegato produce anche la bile, che aiuta a digerire i grassi^[4]. Un fegato ben funzionante è essenziale per la sopravvivenza.

L’HCC inizia quando qualcosa—di solito l’infiammazione cronica e il danno—causa cambiamenti nel materiale genetico degli epatociti. Questi cambiamenti, o mutazioni, interrompono i normali controlli che regolano come le cellule crescono, si dividono e muoiono. Invece di seguire schemi ordinati di crescita e riparazione, gli epatociti colpiti iniziano a moltiplicarsi in modo incontrollato. Formano masse di cellule anormali chiamate tumori.

L’integrazione del materiale genetico del virus dell’epatite B nel DNA umano è un meccanismo ben compreso. Il DNA virale si inserisce in aree critiche del genoma umano, come la regione del promotore della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT), causando mutazioni che rappresentano circa il 60% dei casi di HCC correlati all’epatite B^[3]. Altri cambiamenti genetici coinvolgono mutazioni in geni che controllano il ciclo cellulare, i segnali di crescita cellulare e i meccanismi di riparazione del DNA.

Man mano che i tumori crescono, interrompono la normale architettura del fegato. I tumori possono comprimere o invadere i vasi sanguigni all’interno del fegato. Il fegato riceve sangue da due fonti: l’arteria epatica, che porta sangue ricco di ossigeno, e la vena porta epatica, che porta sangue dall’intestino contenente nutrienti. Quando i tumori dell’HCC crescono in questi vasi, possono bloccare il flusso sanguigno e causare ulteriori danni al fegato. I tumori ricevono predominantemente il loro apporto di sangue dall’arteria epatica, mentre il tessuto epatico sano è fornito principalmente dalla vena porta^[15].

Nelle fasi avanzate, le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore primario e diffondersi attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico ad altre parti del corpo. Questo processo, chiamato metastasi, colpisce più comunemente i polmoni, le ossa e altre aree del fegato^[1].

La presenza di cirrosi aggiunge un altro livello di complessità. Nella cirrosi, il normale tessuto epatico liscio viene sostituito da bande di tessuto cicatriziale, creando un organo nodulare e indurito. Questa cicatrizzazione interferisce con il flusso sanguigno attraverso il fegato e riduce la sua capacità di svolgere le sue funzioni vitali. La combinazione di cirrosi e cancro crea un doppio onere: il fegato è già danneggiato e fatica a funzionare, e ora i tumori stanno crescendo ulteriormente compromettendo la funzione epatica.

Man mano che l’HCC progredisce e la funzione epatica diminuisce, possono svilupparsi diverse complicazioni gravi. L’ipertensione portale si verifica quando il flusso sanguigno attraverso il fegato è bloccato, causando un aumento della pressione nella vena porta. Questo può portare a vene ingrossate nell’esofago e nello stomaco chiamate varici, che possono sanguinare pericolosamente. L’ascite si sviluppa quando il liquido fuoriesce dai vasi sanguigni nella cavità addominale. L’encefalopatia epatica si verifica quando il fegato danneggiato non può più rimuovere efficacemente le tossine dal sangue, e queste tossine influenzano la funzione cerebrale, causando confusione e alterazione della coscienza.

Alla fine, nei casi avanzati, l’HCC può portare a insufficienza epatica completa. Il fegato diventa incapace di svolgere qualsiasi delle sue funzioni essenziali. Questa fase è spesso fatale senza trapianto di fegato^[2].