Il carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico rappresenta una delle forme più gravi di tumore della pelle, che si verifica quando le cellule tumorali si diffondono oltre la loro sede originaria ad altre parti del corpo. Sebbene la maggior parte dei carcinomi a cellule squamose venga individuata e trattata precocemente, quelli che diventano metastatici richiedono approcci terapeutici complessi che combinano chirurgia, radioterapia e terapie più recenti progettate per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro.

Obiettivi del trattamento nel carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato

Quando il carcinoma a cellule squamose si diffonde oltre la pelle ai linfonodi o ad organi distanti, l’approccio terapeutico diventa più complesso rispetto alla malattia in stadio iniziale. Gli obiettivi principali del trattamento del carcinoma a cellule squamose metastatico includono il controllo della crescita tumorale, la riduzione dei sintomi, la prevenzione di un’ulteriore diffusione e il miglioramento della qualità di vita. Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui dove si è diffuso il tumore, quanto sono grandi le masse tumorali, lo stato di salute generale del paziente e se il cancro sia stato trattato in precedenza.^[1]

I professionisti medici riconoscono oggi che circa il cinque percento dei carcinomi cutanei a cellule squamose progredisce verso uno stadio in cui diventa molto più pericoloso e difficile da trattare. Questi casi avanzati includono i tumori localmente avanzati—che sono grandi o sono cresciuti in profondità nei tessuti, muscoli o nervi—e i tumori metastatici, che si sono diffusi oltre la sede originaria ad altre parti del corpo come i linfonodi o gli organi distanti. Questi tumori possono essere potenzialmente letali e richiedono un’attenzione medica immediata e completa.^[4]

Oggi i medici seguono linee guida terapeutiche approvate dalle società mediche e si affidano a una combinazione di terapie consolidate e ricerca emergente. Gli studi clinici stanno esplorando nuovi farmaci e strategie terapeutiche che potrebbero offrire speranza ai pazienti il cui cancro non ha risposto agli approcci standard o è ricomparso dopo il trattamento iniziale. Il campo sta avanzando rapidamente, in particolare con lo sviluppo di terapie che sfruttano il sistema immunitario del corpo per combattere le cellule tumorali in modo più efficace.^[5]

Approcci terapeutici standard per la malattia metastatica

Il trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico inizia tradizionalmente con una valutazione da parte di un team multidisciplinare. Questo team comprende tipicamente dermatologi, specialisti chirurgici, oncologi radioterapisti e oncologi medici che lavorano insieme per creare un piano terapeutico personalizzato. Il primo passo consiste nel determinare se la chirurgia o la radioterapia possano essere utilizzate per rimuovere o distruggere il cancro.^[6]

Quando i tumori possono essere rimossi chirurgicamente, la chirurgia escissionale è spesso l’approccio preferito. Questa procedura prevede l’asportazione del cancro insieme a un margine di tessuto sano circostante per garantire la rimozione di tutte le cellule tumorali. Per tumori più grandi o più complessi, può essere utilizzata una tecnica specializzata chiamata chirurgia di Mohs. Durante la chirurgia di Mohs, il chirurgo rimuove strati sottili di tessuto uno alla volta, esaminando ogni strato al microscopio finché non rimangono cellule tumorali. Questo metodo aiuta a preservare il maggior tessuto sano possibile garantendo al contempo la rimozione completa del cancro.^[8]

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta potenza per distruggere le cellule tumorali e ridurre i tumori. Può essere utilizzata come trattamento primario quando la chirurgia non è possibile a causa della posizione o delle dimensioni del tumore, oppure dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali residue. La radiazione viene somministrata in dosi accuratamente pianificate nell’arco di diverse settimane, colpendo il tumore cercando di minimizzare il danno al tessuto sano circostante. Gli effetti collaterali della radioterapia possono includere irritazione cutanea, affaticamento e cambiamenti nell’area trattata che possono persistere dopo la fine del trattamento.^[8]

Storicamente, vari regimi chemioterapici sono stati provati per il carcinoma a cellule squamose metastatico, sebbene senza studi clinici rigorosi per stabilirne l’efficacia. Farmaci come il cisplatino (un agente a base di platino che danneggia il DNA delle cellule tumorali), le fluoropirimidine (che interferiscono con la crescita delle cellule tumorali), la bleomicina e la doxorubicina hanno mostrato una certa attività in piccoli studi. Questi farmaci agiscono colpendo le cellule che si dividono rapidamente, ma influenzano anche le cellule sane che si dividono velocemente, portando a effetti collaterali come nausea, perdita di capelli, affaticamento e aumento del rischio di infezioni.^[7]

Sono state esplorate anche terapie combinate. Uno studio randomizzato ha testato l’uso di interferone-alfa-2a (una proteina che stimola il sistema immunitario) combinato con acido 13-cis-retinoico (un derivato della vitamina A) dopo la chirurgia in pazienti ad alto rischio di recidiva. Questo studio ha arruolato sessantasei pazienti ma ha scoperto che il trattamento non migliorava il tempo alla recidiva né preveniva lo sviluppo di nuovi tumori cutanei. Sebbene questo studio non sia stato condotto in pazienti con malattia metastatica attiva, i suoi risultati hanno sollevato dubbi sulla capacità di questa combinazione di controllare il cancro avanzato.^[7]

Immunoterapia: un importante progresso negli studi clinici

Il campo dell’immunoterapia ha portato nuova speranza ai pazienti con carcinoma a cellule squamose avanzato e metastatico. A differenza della chemioterapia tradizionale che attacca direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Il sistema immunitario normalmente protegge il corpo da infezioni e cellule anomale, ma le cellule tumorali possono sviluppare modi per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. L’immunoterapia rimuove questi meccanismi di occultamento, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare il tumore.^[4]

Le immunoterapie più promettenti per il carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico sono gli inibitori del PD-1. Questi farmaci colpiscono una proteina chiamata PD-1 (morte programmata-1) presente sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate linfociti T. Le cellule tumorali possono produrre una molecola chiamata PD-L1 che si lega al PD-1, essenzialmente disattivando i linfociti T e impedendo loro di attaccare il tumore. Bloccando questa interazione, gli inibitori del PD-1 mantengono i linfociti T attivi e capaci di combattere le cellule tumorali.^[10]

Due inibitori del PD-1 hanno mostrato risultati particolarmente incoraggianti negli studi clinici: il cemiplimab e il pembrolizumab. Entrambi i farmaci vengono somministrati tramite infusione endovenosa, tipicamente ogni poche settimane. Gli studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci possono produrre risposte nei pazienti con malattia avanzata, inclusi i casi in cui i trattamenti precedenti avevano fallito. I pazienti che ricevono questi farmaci negli studi hanno sperimentato riduzione tumorale e miglioramento dei parametri clinici in una percentuale significativa di casi.^[10]

Il cemiplimab è stato specificamente studiato in studi clinici di Fase II e Fase III per il carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato. Gli studi di Fase II si concentrano sulla determinazione se un farmaco funzioni contro un tipo specifico di cancro e quale dose debba essere utilizzata, mentre gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard di cura attuale in gruppi più ampi di pazienti. I risultati di questi studi hanno mostrato che il cemiplimab può essere efficace sia nella malattia localmente avanzata che in quella metastatica, con alcuni pazienti che sperimentano risposte durature.^[17]

Il pembrolizumab, un altro inibitore del PD-1 originariamente approvato per il melanoma e altri tumori, ha anche dimostrato attività contro il carcinoma a cellule squamose metastatico negli studi clinici. Gli studi che valutano il pembrolizumab hanno incluso pazienti i cui tumori non erano suscettibili di chirurgia o radioterapia, fornendo evidenza che l’immunoterapia può servire come opzione di trattamento di prima linea per questi casi avanzati.^[10]

Il meccanismo d’azione di questi farmaci immunoterapici differisce fondamentalmente dalla chemioterapia. Piuttosto che uccidere direttamente le cellule tumorali, essi essenzialmente insegnano al sistema immunitario a svolgere il suo lavoro in modo più efficace. Questo approccio può portare a risposte durature—il che significa che il cancro rimane sotto controllo per periodi prolungati—anche dopo che il trattamento viene interrotto in alcuni casi. Tuttavia, questa attivazione immunitaria può anche causare effetti collaterali correlati a risposte immunitarie iperattive, come infiammazione dei polmoni, intestino, fegato o altri organi. Questi effetti collaterali richiedono un attento monitoraggio e potrebbero dover essere gestiti con farmaci che sopprimono temporaneamente il sistema immunitario.^[17]

Colpire i segnali di crescita: inibitori dell’EGFR

Un’altra area promettente di ricerca riguarda il targeting del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), una proteina presente sulla superficie di molte cellule. Nelle cellule normali, l’EGFR aiuta a regolare la crescita e la divisione cellulare. Tuttavia, molti carcinomi a cellule squamose hanno livelli anormalmente elevati di EGFR sulla loro superficie, il che può guidare la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. La ricerca ha dimostrato che la presenza di alti livelli di EGFR sembra essere associata a risultati peggiori nei pazienti con carcinoma a cellule squamose.^[7]

Diversi farmaci che bloccano l’EGFR sono stati testati negli studi clinici per il carcinoma a cellule squamose avanzato. Questi includono il cetuximab, un anticorpo che si attacca all’EGFR sulla superficie cellulare, e farmaci a piccole molecole come l’erlotinib e il gefitinib che bloccano la via di segnalazione all’interno delle cellule. I primi studi clinici di Fase II e i report di casi hanno mostrato evidenze preliminari che questi farmaci possono avere attività antitumorale nei pazienti con malattia metastatica.^[7]

Il cetuximab viene somministrato tramite infusione endovenosa, mentre erlotinib e gefitinib si assumono come compresse orali. Questi farmaci agiscono impedendo ai segnali di crescita di raggiungere le cellule tumorali, essenzialmente privandole dei segnali di cui hanno bisogno per crescere e dividersi. Gli effetti collaterali degli inibitori dell’EGFR includono spesso eruzioni cutanee, diarrea e alterazioni delle unghie, che si verificano perché l’EGFR è presente anche nelle cellule normali della pelle e del tratto digestivo. Questi effetti collaterali possono essere gestiti con farmaci di supporto e aggiustamenti del dosaggio.^[5]

Sebbene gli inibitori dell’EGFR abbiano mostrato promesse negli studi iniziali, non sono stati studiati in modo così esteso come i farmaci immunoterapici per questa indicazione. Molti oncologi li considerano opzioni potenziali quando l’immunoterapia non è adatta o ha smesso di funzionare, sebbene siano necessari studi randomizzati più rigorosi per stabilire il loro ruolo appropriato nel trattamento.^[7]

Accesso agli studi clinici e criteri di ammissibilità

Gli studi clinici per il carcinoma a cellule squamose metastatico vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre parti del mondo. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici devono tipicamente soddisfare criteri di ammissibilità specifici, che possono includere lo stadio e l’estensione del loro cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e caratteristiche specifiche del loro tumore.^[5]

L’ammissibilità agli studi spesso dipende dal fatto che il cancro possa essere rimosso chirurgicamente o trattato con radiazioni. Gli studi per l’immunoterapia e altri trattamenti sistemici di solito arruolano pazienti i cui tumori sono non resecabili (non possono essere rimossi con la chirurgia) o che hanno malattia metastatica diffusa ai linfonodi o agli organi distanti. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica precedente, mentre altri accettano pazienti il cui cancro è progredito nonostante i trattamenti precedenti.^[10]

Il processo di arruolamento in uno studio clinico inizia con una valutazione completa che può includere studi di imaging, esami del sangue e talvolta test genetici del tumore. Alcuni studi più recenti utilizzano il test genomico, che analizza il DNA delle cellule tumorali per identificare mutazioni o caratteristiche specifiche che potrebbero prevedere quali trattamenti funzioneranno meglio. Questo approccio personalizzato alla cura del cancro sta aiutando i medici a prendere decisioni più informate sulla selezione del trattamento.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Chirurgia escissionale per rimuovere i tumori insieme ai margini di tessuto sano circostante
  • Chirurgia di Mohs per casi complessi, rimuovendo strati sottili ed esaminando ciascuno al microscopio
  • Utilizzata quando i tumori possono essere completamente rimossi e in posizioni operabili
• Radioterapia
  • Fasci ad alta energia somministrati nell’arco di diverse settimane per distruggere le cellule tumorali
  • Trattamento primario quando la chirurgia non è possibile a causa delle dimensioni o della posizione del tumore
  • Terapia adiuvante dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali residue
  • Può causare irritazione cutanea, affaticamento e alterazioni dei tessuti
• Immunoterapia
  • Inibitori del PD-1 inclusi cemiplimab e pembrolizumab
  • Funziona rimuovendo la capacità del cancro di nascondersi dal sistema immunitario
  • Somministrata tramite infusione endovenosa ogni poche settimane
  • Può produrre risposte durature nella malattia avanzata
  • Può causare effetti collaterali correlati al sistema immunitario che richiedono monitoraggio
• Chemioterapia
  • Cisplatino—farmaco a base di platino che danneggia il DNA delle cellule tumorali
  • Fluoropirimidine—interferiscono con i processi di crescita delle cellule tumorali
  • Bleomicina e doxorubicina—agenti citotossici utilizzati in varie combinazioni
  • Causa effetti collaterali tra cui nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni
  • Evidenze rigorose limitate per l’efficacia nella malattia metastatica
• Terapia mirata
  • Inibitori dell’EGFR come cetuximab, erlotinib e gefitinib
  • Bloccano i segnali di crescita di cui le cellule tumorali hanno bisogno per moltiplicarsi
  • Cetuximab somministrato tramite infusione; erlotinib e gefitinib assunti per via orale
  • Effetti collaterali comuni includono eruzione cutanea, diarrea e alterazioni delle unghie
  • Evidenze preliminari di attività antitumorale negli studi di Fase II

Determinazione della durata del trattamento e assistenza di follow-up

La durata del trattamento per il carcinoma a cellule squamose metastatico varia considerevolmente a seconda delle specifiche terapie utilizzate e di come il cancro risponde. I trattamenti immunoterapici vengono tipicamente continuati finché il paziente sta sperimentando benefici e tollerando il farmaco senza effetti collaterali gravi. Alcuni pazienti possono ricevere il trattamento per molti mesi o addirittura anni se il cancro rimane sotto controllo.^[17]

La radioterapia viene solitamente somministrata in un periodo definito, comunemente nell’arco di diverse settimane con trattamenti cinque giorni alla settimana. La dose totale è divisa in dosi giornaliere più piccole (chiamate frazioni) per consentire ai tessuti normali il tempo di recuperare tra i trattamenti mantenendo al contempo la pressione sulle cellule tumorali. Dopo aver completato il ciclo di radiazioni pianificato, i pazienti vengono sottoposti a monitoraggio regolare per valutare l’efficacia del trattamento.^[8]

I regimi chemioterapici, quando utilizzati, vengono tipicamente somministrati in cicli con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Il numero di cicli dipende da quanto bene il cancro risponde e da quanto bene il paziente tollera gli effetti collaterali. Il trattamento può continuare per diversi mesi o fino a quando il cancro non progredisce o gli effetti collaterali diventano troppo gravi.^[5]

Durante il trattamento e successivamente, i pazienti richiedono appuntamenti di follow-up regolari che includono esami fisici, studi di imaging come TAC o PET per verificare la crescita o la diffusione del cancro, ed esami del sangue per monitorare la salute generale e rilevare eventuali complicazioni correlate al trattamento. La frequenza di queste visite è tipicamente più alta nei primi anni dopo il trattamento, quando il rischio di recidiva è maggiore, e può gradualmente diminuire nel tempo.^[16]

Gestione degli effetti collaterali e qualità della vita

Gli effetti collaterali del trattamento per il carcinoma a cellule squamose metastatico possono influenzare significativamente la qualità della vita, e la cura oncologica moderna enfatizza la gestione di questi effetti come parte integrante del trattamento. Ogni tipo di terapia comporta i propri potenziali effetti collaterali che pazienti e medici devono monitorare e affrontare tempestivamente.^[7]

Gli effetti collaterali della chirurgia dipendono dalla posizione e dall’estensione della procedura, ma possono includere dolore, rischio di infezione, cicatrici e perdita di funzione se il tumore coinvolgeva strutture importanti. Quando la chirurgia viene eseguita su testa e collo—sedi comuni per la diffusione metastatica—può influenzare l’aspetto, la parola o la deglutizione. Le tecniche di chirurgia ricostruttiva possono aiutare a ripristinare la funzione e l’aspetto in molti casi.^[8]

Gli effetti collaterali della radioterapia si sviluppano tipicamente gradualmente durante il trattamento e possono continuare per settimane dopo. La pelle nell’area trattata può diventare rossa, secca e sensibile, simile a una scottatura solare. L’affaticamento è comune e può persistere dopo la fine del trattamento. Quando le radiazioni sono dirette alla regione testa-collo, i pazienti possono sperimentare secchezza delle fauci, difficoltà a deglutire, alterazioni del gusto e problemi dentali. Questi effetti richiedono cure di supporto inclusi idratanti, farmaci per il dolore, supporto nutrizionale e cure dentistiche.^[8]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia derivano dal sistema immunitario attivato che attacca i tessuti normali insieme alle cellule tumorali. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, eruzione cutanea, diarrea e infiammazione di vari organi come la ghiandola tiroidea, i polmoni, il fegato o l’intestino. Questi eventi avversi correlati al sistema immunitario possono variare da lievi a gravi e potrebbero richiedere trattamento con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. I pazienti che ricevono immunoterapia necessitano di educazione sui sintomi da monitorare e quando cercare assistenza medica immediata.^[10]

Gli effetti collaterali degli inibitori dell’EGFR coinvolgono frequentemente la pelle, poiché l’EGFR è naturalmente presente nelle cellule cutanee. Un’eruzione simile all’acne sul viso e sulla parte superiore del corpo è molto comune e potrebbe effettivamente indicare che il farmaco sta funzionando. Altri effetti collaterali includono diarrea, alterazioni delle unghie e pelle secca. Questi effetti possono spesso essere gestiti con farmaci topici, antibiotici per eruzioni infette e farmaci antidiarroici.^[5]

L’importanza della cura multidisciplinare

Il trattamento moderno del carcinoma a cellule squamose metastatico si basa su un approccio di team che coinvolge specialisti di più campi. Quando a un paziente viene diagnosticata una malattia avanzata, il medico curante raccomanda tipicamente la valutazione da parte di un team multidisciplinare. Questa collaborazione garantisce che tutte le opzioni terapeutiche vengano considerate e che l’approccio scelto sia il più adatto alla situazione individuale del paziente.^[6]

Il team multidisciplinare include tipicamente dermatologi specializzati in tumori cutanei, chirurghi Mohs esperti nella rimozione complessa di tumori cutanei, oncologi medici che gestiscono le terapie sistemiche come chemioterapia e immunoterapia, oncologi radioterapisti che pianificano e somministrano i trattamenti radianti, e specialisti chirurgici che possono eseguire procedure ricostruttive complesse. Altri membri del team possono includere patologi che esaminano i campioni di tessuto, radiologi che interpretano gli studi di imaging e personale di supporto come infermieri, nutrizionisti, assistenti sociali e consulenti.^[4]

Questo approccio di team è particolarmente prezioso perché il carcinoma a cellule squamose metastatico richiede spesso più modalità terapeutiche utilizzate in sequenza o in combinazione. Il team si riunisce regolarmente per discutere i singoli casi, rivedere i risultati dei test e gli studi di imaging, e sviluppare piani terapeutici completi. Considerano non solo gli aspetti medici del trattamento ma anche fattori come le preferenze del paziente, lo stato di salute generale, altre condizioni mediche e circostanze personali.^[16]

Il test genomico è diventato uno strumento sempre più importante per i team multidisciplinari. Analizzando le caratteristiche genetiche del tumore di un individuo, i medici possono talvolta identificare mutazioni specifiche o biomarcatori che prevedono quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci. Questo approccio di medicina personalizzata aiuta a guidare la selezione del trattamento e può identificare studi clinici che potrebbero beneficiare pazienti specifici.^[4]

Prognosi e fattori che influenzano i risultati

Le prospettive per i pazienti con carcinoma a cellule squamose metastatico sono migliorate con l’avvento dell’immunoterapia e altri trattamenti avanzati, sebbene rimanga una condizione grave che richiede una gestione aggressiva. Diversi fattori influenzano la prognosi, tra cui l’estensione della diffusione del cancro, lo stato di salute generale del paziente, se il cancro sia stato precedentemente trattato e quanto bene risponda alla terapia.^[2]

I tumori che si sono diffusi ai linfonodi vicini hanno generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli che si sono diffusi a organi distanti come polmoni, fegato o ossa. Anche il numero di linfonodi coinvolti e se il cancro abbia rotto la capsula del linfonodo influenzano i risultati. Questi fattori prognostici aiutano i medici a stimare i risultati probabili e a guidare l’intensità del trattamento.^[16]

Anche i fattori relativi al paziente svolgono un ruolo importante. I pazienti più giovani e quelli in migliore stato di salute generale tollerano tipicamente meglio i trattamenti aggressivi e possono avere risultati migliori. I pazienti con sistemi immunitari indeboliti—come i riceventi di trapianti d’organo che devono assumere farmaci immunosoppressori—affrontano sfide aggiuntive, poiché i loro sistemi immunitari sono meno capaci di combattere il cancro anche con il supporto dell’immunoterapia.^[3]

Il tasso di sopravvivenza specifica per malattia a tre anni per il carcinoma cutaneo a cellule squamose dopo il trattamento definitivo è di circa l’ottantacinque percento complessivo, sebbene questa cifra includa tutti gli stadi della malattia. La malattia metastatica comporta una prognosi più grave, rendendo essenziali il trattamento aggressivo e il monitoraggio attento. Tuttavia, la disponibilità di un’immunoterapia efficace ha fornito nuova speranza e migliorato i risultati per molti pazienti con malattia avanzata.^[2]