Il trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio richiede un approccio completo e personalizzato per ogni paziente, combinando chirurgia con potenti terapie farmacologiche per colpire le cellule tumorali in tutto il corpo.

Come gli Approcci Terapeutici Mirano a Controllare il Cancro Epiteliale dell’Ovaio

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro epiteliale dell’ovaio, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere il più possibile la malattia e impedire che ritorni o si diffonda ulteriormente. Questo tipo di tumore, che si sviluppa nel sottile strato di tessuto che riveste le ovaie, spesso si diffonde nell’addome prima di causare sintomi evidenti. A causa di questa tendenza a progredire prima di essere rilevato, il trattamento deve affrontare sia i tumori visibili che le cellule tumorali microscopiche che potrebbero essersi spostate in altre aree.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori importanti. Lo stadio del tumore—ovvero quanto si è diffuso dalle ovaie—gioca un ruolo cruciale nel determinare quali terapie saranno più efficaci. Il grado del tumore, che descrive quanto le cellule appaiono anormali al microscopio, influenza anch’esso le scelte terapeutiche. I tumori di grado più elevato tendono a crescere più rapidamente e possono richiedere approcci terapeutici più aggressivi. Inoltre, conta il sottotipo specifico di cancro epiteliale, perché alcune varietà rispondono meglio a determinati farmaci rispetto ad altre.^[4]

La medicina moderna offre sia trattamenti standard che sono stati accuratamente testati e dimostrati efficaci, sia terapie sperimentali più recenti che vengono studiate in studi clinici. Per molte pazienti, il percorso prevede una fase di trattamento intensivo iniziale seguita da una terapia di mantenimento progettata per mantenere il tumore sotto controllo il più a lungo possibile. Durante questo processo, i medici lavorano per bilanciare l’efficacia con la qualità della vita, adattando i trattamenti in base a quanto bene il tumore risponde e a come la paziente tollera le terapie.^[3]

Approcci Terapeutici Standard per il Cancro Epiteliale dell’Ovaio

La pietra angolare del trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio combina due approcci principali: la rimozione chirurgica dei tumori e la chemioterapia per eliminare le cellule tumorali rimanenti. Questa combinazione è stata lo standard di cura per decenni e continua a formare la base del trattamento per la maggior parte delle pazienti diagnosticate con questa malattia.^[10]

Chirurgia: Rimuovere il Tumore Visibile

La chirurgia rappresenta il primo passo importante nel trattamento per la maggior parte delle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio. L’approccio chirurgico, chiamato debulking o chirurgia citoriduttiva, mira a rimuovere il più possibile il tumore visibile. Durante questa procedura, i chirurghi tipicamente rimuovono entrambe le ovaie e le tube di Falloppio in un’operazione chiamata salpingo-ooforectomia bilaterale. Di solito rimuovono anche l’utero in una procedura nota come isterectomia. Oltre a questi organi, i chirurghi esaminano l’intera cavità addominale e rimuovono eventuali depositi tumorali visibili dal peritoneo, il sottile rivestimento che copre gli organi addominali.^[6]

In alcuni casi, l’intervento chirurgico può anche comportare la rimozione dell’omento, un grande tessuto adiposo che pende dallo stomaco e può ospitare cellule tumorali. I chirurghi possono anche prelevare campioni dai linfonodi per verificare se il tumore si è diffuso a queste strutture. L’obiettivo della chirurgia di debulking è non lasciare tumore visibile, o al massimo quantità molto piccole di malattia. La ricerca ha costantemente dimostrato che le pazienti il cui intervento chirurgico lascia meno tessuto tumorale tendono ad avere risultati migliori e una sopravvivenza più lunga.^[1]

Per alcune pazienti diagnosticate con malattia in stadio precoce che sembra confinata alle ovaie, la sola chirurgia può essere sufficiente. Tuttavia, la maggior parte delle pazienti avrà bisogno di un trattamento aggiuntivo con chemioterapia anche dopo un intervento chirurgico riuscito, perché le cellule tumorali microscopiche possono rimanere nel corpo anche quando tutti i tumori visibili sono stati rimossi.^[11]

Chemioterapia: Il Fondamento del Trattamento Farmacologico

Dopo l’intervento chirurgico, o talvolta prima dell’intervento per ridurre tumori di grandi dimensioni, le pazienti ricevono la chemioterapia. Il regime chemioterapico standard per il cancro epiteliale dell’ovaio combina due tipi di farmaci: un farmaco a base di platino (di solito carboplatino) e un taxano (di solito paclitaxel). Questa combinazione è stata ampiamente studiata e fornisce il miglior equilibrio tra efficacia e tollerabilità per la maggior parte delle pazienti.^[13]

Il carboplatino funziona danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e causandone infine la morte. Il paclitaxel, derivato originariamente dal tasso del Pacifico, interferisce con la struttura interna delle cellule, rendendo impossibile per loro dividersi correttamente. Quando usati insieme, questi farmaci attaccano le cellule tumorali attraverso meccanismi diversi, rendendo il trattamento più efficace di quanto lo sarebbe ciascun farmaco da solo.^[3]

Il ciclo di trattamento tipico prevede la somministrazione di questi farmaci attraverso una linea endovenosa ogni tre settimane, per un totale di sei cicli di trattamento. Questo significa che l’intera fase di chemioterapia dura solitamente circa quattro mesi e mezzo. Ogni sessione di trattamento richiede diverse ore, poiché i farmaci vengono infusi lentamente per ridurre al minimo gli effetti collaterali. Molte pazienti possono ricevere la chemioterapia in una clinica ambulatoriale e tornare a casa lo stesso giorno.^[11]

Chemioterapia Intraperitoneale

Per alcune pazienti con malattia avanzata, i medici possono raccomandare di somministrare la chemioterapia direttamente nella cavità addominale piuttosto che solo attraverso una vena. Questo approccio, chiamato chemioterapia intraperitoneale, consente concentrazioni molto elevate di farmaci di raggiungere le cellule tumorali nell’addome limitando l’esposizione del resto del corpo a questi potenti farmaci. Un catetere speciale viene posizionato nell’addome durante l’intervento chirurgico e i farmaci chemioterapici vengono infusi direttamente in questo spazio durante i cicli di trattamento.^[13]

La ricerca ha suggerito che la chemioterapia intraperitoneale può migliorare la sopravvivenza per alcune pazienti rispetto alla sola chemioterapia endovenosa standard. Tuttavia, questo approccio causa più effetti collaterali e complicazioni, inclusi dolore addominale, infezioni correlate al catetere e difficoltà nel corretto funzionamento del catetere. A causa di queste sfide, la chemioterapia intraperitoneale non è stata adottata universalmente ed è tipicamente riservata a pazienti selezionate con malattia avanzata che hanno subito un intervento di debulking riuscito.^[13]

Effetti Collaterali del Trattamento Standard

Sia la chirurgia che la chemioterapia possono causare effetti collaterali significativi che influenzano la qualità della vita delle pazienti durante il trattamento. Le complicazioni chirurgiche possono includere sanguinamento, infezione, coaguli di sangue nelle gambe o nei polmoni e danni agli organi vicini come l’intestino o la vescica. Il recupero da un intervento chirurgico addominale importante richiede tipicamente diverse settimane e alcune pazienti sperimentano effetti a lungo termine come cambiamenti intestinali o cicatrici all’interno dell’addome.^[6]

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano da persona a persona ma comunemente includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni dovuto al basso numero di globuli bianchi. Il carboplatino può danneggiare i reni e ridurre la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo. Il paclitaxel causa frequentemente neuropatia, un tipo di danno nervoso che porta a intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi. Questo danno nervoso può essere di lunga durata e potrebbe non risolversi completamente dopo la fine del trattamento.^[11]

Altri effetti collaterali della chemioterapia possono includere ulcere della bocca, diarrea o stitichezza, perdita di appetito e cambiamenti nel gusto e nell’olfatto. Molti di questi effetti sono temporanei e migliorano dopo il completamento del trattamento, ma alcuni possono persistere per mesi o anni. I medici possono prescrivere farmaci per aiutare a gestire la nausea, prevenire le infezioni e affrontare altri problemi specifici che sorgono durante il trattamento.^[1]

Trattamento in Studi Clinici: Approcci Innovativi

Mentre la chemioterapia standard rimane efficace per molte pazienti, i ricercatori hanno sviluppato e stanno testando nuove terapie che prendono di mira debolezze specifiche nelle cellule tumorali o sfruttano il sistema immunitario del corpo per combattere la malattia. Questi trattamenti più recenti vengono valutati in studi clinici, che sono studi di ricerca accuratamente progettati che testano se le nuove terapie sono sicure ed efficaci.^[12]

Anticorpi Mirati: Armi di Precisione Contro il Cancro

Una delle categorie di trattamento più riuscite coinvolge farmaci chiamati anticorpi monoclonali, che sono proteine ingegnerizzate progettate per attaccarsi a bersagli specifici sulle cellule tumorali o nell’ambiente tumorale. Questi farmaci funzionano diversamente dalla chemioterapia tradizionale, che attacca tutte le cellule in rapida divisione. Invece, gli anticorpi mirati si dirigono verso molecole particolari di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere.^[16]

Il bevacizumab (conosciuto con il nome commerciale Avastin) rappresenta un importante progresso in questo settore. Questo farmaco prende di mira una proteina chiamata VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), che le cellule tumorali producono per stimolare la crescita di nuovi vasi sanguigni. I tumori hanno bisogno di questi vasi sanguigni per ricevere ossigeno e nutrienti, quindi bloccando il VEGF, il bevacizumab essenzialmente affama il tumore. Il farmaco è stato approvato per l’uso in combinazione con la chemioterapia per pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi e per quelle il cui tumore è ritornato.^[12]

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia può ritardare la progressione del tumore di diversi mesi rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, il farmaco causa effetti collaterali, tra cui pressione alta, problemi di sanguinamento e, in rari casi, pericolosa perforazione dell’intestino. Le pazienti che ricevono bevacizumab richiedono un attento monitoraggio durante tutto il trattamento.^[16]

Un altro farmaco anticorpale innovativo è il mirvetuximab soravtansine, commercializzato come Elahere. Questo farmaco rappresenta una nuova classe chiamata anticorpi coniugati a farmaci, che combinano un anticorpo mirato con un carico chemioterapico. La parte anticorpale si attacca a una proteina chiamata recettore alfa del folato, che si trova in grandi quantità su molte cellule tumorali ovariche ma non sulla maggior parte delle cellule normali. Una volta attaccato, il farmaco rilascia il suo carico chemioterapico tossico direttamente nella cellula tumorale.^[12]

Questo sistema di somministrazione mirata consente un’uccisione delle cellule tumorali molto più precisa risparmiando i tessuti sani. Gli studi clinici hanno dimostrato che il mirvetuximab soravtansine può ridurre i tumori in pazienti il cui tumore è ritornato dopo molteplici trattamenti precedenti, con tassi di risposta approssimativamente doppi rispetto a quelli osservati con altre terapie disponibili. Il farmaco è stato approvato specificamente per pazienti con cancro ovarico avanzato che presenta alti livelli di recettore alfa del folato e che è progredito dopo trattamenti precedenti.^[12]

Inibitori PARP: Sfruttare le Debolezze nella Riparazione del DNA del Cancro

Gli inibitori PARP rappresentano un altro importante passo avanti nel trattamento del cancro ovarico. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato poli (ADP-ribosio) polimerasi, che aiuta le cellule a riparare il DNA danneggiato. Quando la PARP è bloccata, le cellule tumorali con difetti di riparazione del DNA esistenti diventano incapaci di riparare il loro danno genetico e alla fine muoiono. Questo approccio funziona particolarmente bene nei tumori con mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2, che sono già carenti nella riparazione del DNA.^[12]

Diversi inibitori PARP sono stati approvati per il trattamento del cancro ovarico, tra cui olaparib, niraparib e rucaparib. Questi farmaci vengono utilizzati come terapia di mantenimento, il che significa che le pazienti li assumono continuamente dopo aver completato la chemioterapia iniziale per prevenire o ritardare la recidiva del tumore. Gli studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori PARP possono prolungare significativamente il tempo prima che il tumore ritorni, specialmente nelle pazienti con mutazioni BRCA o altre deficienze nella riparazione del DNA.^[16]

Le pazienti tipicamente assumono gli inibitori PARP come pillole a casa piuttosto che riceverli attraverso infusioni in clinica. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea, anemia (basso numero di globuli rossi) e basso numero di piastrine che può aumentare il rischio di sanguinamento. La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita regolando la dose o interrompendo temporaneamente il farmaco. L’uso a lungo termine degli inibitori PARP comporta un piccolo rischio di sviluppare un tumore secondario, in particolare un tipo di tumore del sangue chiamato sindrome mielodisplastica, anche se questo rischio sembra essere piuttosto basso.^[12]

Immunoterapia: Liberare il Sistema Immunitario

I farmaci immunoterapici funzionano aiutando il sistema immunitario della paziente stessa a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Una categoria importante di farmaci immunoterapici è chiamata inibitori dei checkpoint, che bloccano le proteine che le cellule tumorali usano per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria. Bloccando questi segnali protettivi, gli inibitori dei checkpoint permettono alle cellule immunitarie di identificare e distruggere le cellule tumorali.^[16]

Due inibitori dei checkpoint, il pembrolizumab (Keytruda) e il dostarlimab (Jemperli), sono stati approvati per sottogruppi di pazienti con cancro ovarico avanzato. Questi farmaci prendono specificamente di mira il percorso PD-1/PD-L1, che le cellule tumorali sfruttano per evitare il rilevamento immunitario. Tuttavia, questi farmaci immunoterapici funzionano bene solo nelle pazienti i cui tumori hanno caratteristiche genetiche specifiche, in particolare instabilità microsatellitare alta (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR). Queste condizioni indicano che il tumore ha accumulato molte mutazioni, rendendolo più riconoscibile al sistema immunitario.^[16]

Sfortunatamente, solo una piccola percentuale di pazienti con cancro ovarico ha tumori con queste caratteristiche. La ricerca è in corso per identificare modi per rendere l’immunoterapia efficace per più pazienti con cancro ovarico. Gli scienziati stanno testando combinazioni di farmaci immunoterapici con chemioterapia, terapie mirate o altri agenti immunoterapici per aumentare l’efficacia.^[16]

Fasi degli Studi Clinici e Sedi

I nuovi trattamenti passano attraverso un processo di sviluppo strutturato prima di poter essere ampiamente utilizzati. Gli studi di Fase I testano principalmente la sicurezza, determinando quali dosi di un nuovo farmaco possono essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi tipicamente coinvolgono piccoli numeri di pazienti che hanno provato molti altri trattamenti senza successo. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più grandi e si concentrano sul fatto che il trattamento mostri segni di efficacia contro il tumore. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale in grandi gruppi di pazienti, fornendo prove definitive sul fatto che il nuovo approccio offra benefici reali.^[3]

Gli studi clinici per il cancro ovarico sono condotti presso centri oncologici e ospedali negli Stati Uniti, in Europa e in tutto il mondo. I principali centri medici accademici e i centri oncologici completi tipicamente offrono la gamma più ampia di opzioni di studio. Le pazienti interessate a partecipare a uno studio possono chiedere al loro oncologo gli studi disponibili o cercare database online mantenuti da organizzazioni come il National Cancer Institute e ClinicalTrials.gov.^[3]

Per partecipare a uno studio clinico, le pazienti devono soddisfare specifici criteri di eleggibilità, che possono includere fattori come lo stadio e il tipo di tumore, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e i risultati di determinati test di laboratorio. La partecipazione allo studio è volontaria e le pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento. Gli studi clinici offrono accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili, insieme a un monitoraggio ravvicinato da parte di team medici esperti.^[8]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chirurgia
  • La salpingo-ooforectomia bilaterale rimuove entrambe le ovaie e le tube di Falloppio
  • L’isterectomia rimuove l’utero
  • L’omentectomia rimuove il tessuto adiposo che copre gli organi addominali
  • La chirurgia di debulking mira a rimuovere tutto il tessuto tumorale visibile
  • La biopsia dei linfonodi verifica la diffusione del tumore al sistema linfatico
• Chemioterapia
  • La combinazione di carboplatino e paclitaxel somministrata per via endovenosa ogni tre settimane per sei cicli
  • La chemioterapia intraperitoneale somministra farmaci direttamente nella cavità addominale
  • L’irinotecano più cisplatino può essere usato per il sottotipo di adenocarcinoma a cellule chiare
• Terapia con Anticorpi Mirati
  • Il bevacizumab blocca il VEGF per prevenire la crescita dei vasi sanguigni del tumore
  • Il mirvetuximab soravtansine somministra chemioterapia direttamente alle cellule con recettore alfa del folato
• Inibitori PARP
  • Olaparib, niraparib e rucaparib usati come terapia di mantenimento
  • Bloccano gli enzimi di riparazione del DNA, particolarmente efficaci nei tumori con mutazione BRCA
  • Assunti come pillole orali per ritardare la recidiva del tumore dopo il trattamento iniziale
• Immunoterapia
  • Il pembrolizumab e il dostarlimab bloccano il percorso PD-1/PD-L1
  • Approvati per pazienti con instabilità microsatellitare alta o deficit di riparazione del mismatch

Trattamento per la Malattia Ricorrente

Nonostante un trattamento iniziale efficace, il cancro epiteliale dell’ovaio purtroppo ritorna in molte pazienti. Il modo in cui i medici affrontano il trattamento della malattia ricorrente dipende in gran parte da quanto tempo è passato dal completamento della chemioterapia iniziale. Questo intervallo fornisce informazioni importanti su quanto il tumore rimane sensibile ai farmaci a base di platino.^[11]

Le pazienti il cui tumore ritorna sei mesi o più dopo aver completato la chemioterapia a base di platino sono considerate avere una malattia platino-sensibile. Queste pazienti spesso rispondono bene al ritrattamento con farmaci al platino, sia la stessa combinazione usata inizialmente sia un regime diverso a base di platino. Molte pazienti con recidiva platino-sensibile ricevono anche bevacizumab insieme alla chemioterapia e possono continuare a prendere un inibitore PARP o bevacizumab come terapia di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia.^[11]

Quando il tumore ritorna entro sei mesi dal completamento della chemioterapia al platino, viene classificato come malattia platino-resistente. Questi tumori difficilmente risponderanno bene di nuovo ai farmaci al platino, quindi i medici tipicamente raccomandano agenti chemioterapici diversi. Le opzioni possono includere farmaci come topotecan, gemcitabina o doxorubicina liposomiale pegilata. Mentre questi agenti chemioterapici alternativi possono fornire benefici, i tassi di risposta tendono a essere più bassi rispetto al trattamento iniziale e l’obiettivo spesso si sposta verso il controllo dei sintomi e il mantenimento della qualità della vita piuttosto che la cura.^[11]

Per le pazienti il cui tumore è ritornato più volte e non risponde più alla chemioterapia standard, terapie mirate più recenti come il mirvetuximab soravtansine possono offrire opzioni di trattamento aggiuntive. Gli studi clinici che testano farmaci sperimentali e combinazioni di trattamenti forniscono anche importanti opportunità per pazienti con malattia pesantemente pretrattata.^[12]