Il cancro della prostata recidivante si verifica quando il tumore ritorna dopo che il trattamento iniziale sembrava aver avuto successo. Questo può accadere mesi, anni o persino decenni dopo l’intervento chirurgico, la radioterapia o altri trattamenti, creando nuove sfide per i pazienti che pensavano di essere liberi dal cancro.

Epidemiologia

Il cancro della prostata recidivante è più comune di quanto molti pazienti possano aspettarsi. Fino al 40% degli uomini che ricevono un trattamento iniziale per il cancro alla prostata sperimenterà una recidiva entro 5-10 anni^[1][5]. Questo significa che circa due uomini su cinque trattati per cancro alla prostata vedranno il loro tumore ritornare in qualche forma durante il primo decennio dopo il trattamento.

Il momento della recidiva varia notevolmente tra i pazienti. In un ampio studio condotto su quasi 2.000 pazienti sottoposti a rimozione chirurgica della prostata, circa il 25% di coloro che hanno sperimentato una recidiva ha visto i primi segni cinque anni o più dopo l’operazione^[6]. Questo schema di recidiva tardiva rende il cancro alla prostata piuttosto unico rispetto ad altri tumori, che tipicamente recidivano prima se devono tornare.

Tra gli uomini diagnosticati con cancro alla prostata di grado basso o intermedio, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è quasi del 100%^[1][8]. Tuttavia, coloro che sperimentano una recidiva affrontano esiti variabili a seconda di quanto aggressivo sia il loro cancro e dove si sia diffuso. Il tempo che intercorre tra il momento in cui gli esami del sangue rilevano per la prima volta la recidiva e quando il cancro causa sintomi reali o si diffonde ad organi distanti può essere piuttosto lungo. In alcuni casi, questo intervallo si estende per ulteriori otto anni o più oltre l’aumento iniziale del PSA^[6].

Cause

La recidiva del cancro alla prostata si verifica quando le cellule tumorali che non sono state eliminate dal trattamento iniziale iniziano a crescere nuovamente. Ci sono diverse ragioni per cui il trattamento originale potrebbe non aver distrutto tutte le cellule tumorali. A volte il cancro si era già diffuso oltre la prostata prima dell’inizio del trattamento, anche se questa diffusione era troppo piccola per essere rilevata con i test di imaging disponibili. Questi gruppi microscopici di cellule tumorali possono rimanere dormienti per anni prima di diventare nuovamente attivi.

Un’altra causa di recidiva riguarda come è stato valutato il cancro originale. Il tumore potrebbe essere stato sottostimato nello stadio, il che significa che i medici hanno sottovalutato quanto si fosse diffuso al momento della diagnosi. Potrebbe anche essere stato sottovalutato nel grado, il che significa che il cancro era in realtà più aggressivo di quanto suggerivano i campioni bioptici iniziali^[7]. Gli studi che esaminano l’intera prostata dopo la rimozione chirurgica hanno riscontrato errori di stadiazione o di gradazione fino a un terzo dei casi.

A volte la recidiva si verifica perché il trattamento iniziale stesso era incompleto. Durante l’intervento chirurgico, il chirurgo potrebbe non essere stato in grado di rimuovere tutto il tessuto canceroso, specialmente se il cancro era cresciuto nelle strutture circostanti. Con la radioterapia, alcune cellule tumorali potrebbero essere state resistenti alla dose di radiazioni utilizzata, oppure potrebbero essere state localizzate in aree che non hanno ricevuto abbastanza radiazioni per distruggerle completamente.

Anche i fattori biologici giocano un ruolo. Alcune cellule del cancro alla prostata possono entrare in uno stato dormiente, essenzialmente “dormendo” per periodi prolungati nel midollo osseo, nei linfonodi o nell’area dove si trovava la prostata^[6]. Queste cellule dormienti possono risvegliarsi anni dopo e ricominciare a moltiplicarsi. Il midollo osseo sembra essere un nascondiglio particolarmente importante per queste cellule tumorali dormienti, il che aiuta a spiegare perché l’osso è un sito così comune per la diffusione del cancro alla prostata quando recidiva.

Fattori di rischio

Diversi fattori aumentano la probabilità che il cancro alla prostata ritorni dopo il trattamento. Gli uomini il cui cancro originale mostrava coinvolgimento dei linfonodi nella regione pelvica affrontano un rischio più elevato di recidiva^[8]. Il sistema linfatico agisce come un’autostrada che le cellule tumorali possono utilizzare per viaggiare verso altre parti del corpo, quindi quando il cancro ha già raggiunto i linfonodi, c’è una maggiore possibilità che le cellule si siano diffuse ulteriormente.

Le caratteristiche del tumore originale influenzano fortemente il rischio di recidiva. I tumori più grandi generalmente comportano una maggiore probabilità di ritorno. Il punteggio di Gleason, che misura quanto appaiono anomale le cellule tumorali al microscopio, è particolarmente importante. Punteggi di Gleason più elevati indicano un cancro più aggressivo che è più probabile che recidivi^[8]. Allo stesso modo, un cancro più avanzato alla diagnosi iniziale crea un maggior rischio di recidiva.

La velocità con cui i livelli di PSA aumentano dopo il trattamento fornisce informazioni cruciali sul rischio. Gli uomini il cui PSA raddoppia in circa nove mesi o meno sono considerati ad alto rischio di recidiva biochimica^[4]. Questi pazienti affrontano un maggior pericolo che il loro cancro si sviluppi in malattia metastatica, il che significa cancro che si è diffuso ad organi o ossa distanti. Affrontano anche un rischio più elevato di morire di cancro alla prostata rispetto agli uomini il cui PSA aumenta più lentamente.

Sintomi

Molti uomini con cancro alla prostata recidivante non sperimentano alcun sintomo, specialmente nelle fasi iniziali della recidiva. La prima e spesso unica indicazione che il cancro è ritornato è un livello di PSA in aumento rilevato attraverso esami del sangue di routine^[8]. Questa situazione è chiamata recidiva biochimica perché la recidiva viene rilevata solo attraverso un test di laboratorio, non attraverso sintomi fisici o segni visibili nelle scansioni di imaging.

Quando si verificano sintomi, dipendono da dove si è diffuso il cancro. Se il cancro recidiva localmente nell’area intorno a dove si trovava la prostata, o se cresce in una prostata che ha ricevuto radiazioni piuttosto che un intervento chirurgico, i sintomi possono includere difficoltà a urinare o cambiamenti nel flusso urinario. Alcuni uomini notano che devono urinare più frequentemente o urgentemente di prima. Il sangue nelle urine può occasionalmente apparire, anche se questo è meno comune.

Se il cancro si diffonde alle ossa, il dolore osseo diventa il sintomo principale. Questo dolore si sviluppa tipicamente gradualmente e può essere scambiato inizialmente per artrite o normale disagio legato all’invecchiamento. Le ossa più comunemente colpite includono la colonna vertebrale, il bacino, le costole e le ossa lunghe delle gambe e delle braccia. Quando il cancro si diffonde ai linfonodi nell’addome o nel bacino, può talvolta causare gonfiore alle gambe a causa del blocco del drenaggio linfatico.

Alcuni uomini sperimentano sintomi sistemici quando il cancro diventa più diffuso. Questi possono includere perdita di peso inspiegabile, stanchezza che non migliora con il riposo e perdita di appetito. Difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione, o cambiamenti nella funzione sessuale, possono anche verificarsi, anche se questi sintomi possono essere difficili da distinguere dagli effetti collaterali dei trattamenti precedenti o dal normale invecchiamento^[8].

Prevenzione

Sebbene nessuna strategia possa garantire che il cancro alla prostata non recidivi, alcuni approcci possono aiutare a ridurre il rischio. Una misura preventiva importante è la terapia adiuvante, che significa un trattamento aggiuntivo somministrato dopo il trattamento primario per ridurre il rischio di recidiva. Per gli uomini che hanno subito un intervento chirurgico e la cui patologia ha mostrato caratteristiche ad alto rischio, la radioterapia nell’area chirurgica può essere raccomandata come passo preventivo^[9].

La terapia ormonale viene talvolta utilizzata come trattamento adiuvante, in particolare per gli uomini con malattia a rischio più elevato. Questo trattamento riduce i livelli di testosterone nel corpo, poiché il testosterone alimenta la crescita del cancro alla prostata. Quando combinata con la radioterapia dopo l’intervento chirurgico, la terapia ormonale può migliorare i risultati per alcuni uomini. Tuttavia, la decisione di utilizzare la terapia ormonale preventiva deve bilanciare i potenziali benefici contro gli effetti collaterali come riduzione della densità ossea, vampate di calore, cambiamenti d’umore e diminuzione della funzione sessuale.

Le modifiche dello stile di vita possono svolgere un ruolo nella riduzione del rischio di recidiva, anche se la ricerca in quest’area continua. Una dieta povera di grassi saturi e ricca di frutta, verdura e cereali integrali è spesso raccomandata^[27]. Ciò significa ridurre il consumo di carne rossa, carni lavorate, latticini interi e cibi fritti. Gli alimenti a base vegetale contengono antiossidanti e altri composti che possono aiutare il corpo a resistere alla crescita del cancro, anche se nessun singolo alimento o integratore si è dimostrato in grado di prevenire la recidiva.

L’attività fisica regolare sembra benefica per i sopravvissuti al cancro alla prostata. L’esercizio aiuta a mantenere un peso sano, il che è importante perché l’obesità è stata collegata a tumori più aggressivi e risultati peggiori. Gli studi suggeriscono che gli uomini che si allenano regolarmente dopo il trattamento del cancro alla prostata possono vivere più a lungo e avere tassi più bassi di progressione del cancro, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati^[27].

Forse la cosa più importante è che gli uomini che sono stati trattati per cancro alla prostata dovrebbero mantenere appuntamenti di follow-up regolari con il loro team sanitario. Il test del PSA regolare consente ai medici di rilevare la recidiva precocemente, quando il trattamento è più probabile che sia efficace. La frequenza dei test dipende tipicamente dai fattori di rischio individuali ma spesso si verifica ogni pochi mesi nei primi anni dopo il trattamento^[7].

Fisiopatologia

Il processo biologico alla base della recidiva del cancro alla prostata coinvolge interazioni complesse tra le cellule tumorali e il loro ambiente circostante. Dopo il trattamento iniziale, alcune cellule tumorali possono sopravvivere in quello che gli scienziati chiamano uno stato dormiente. Durante questa dormienza, le cellule esistono in una sorta di ibernazione, né crescendo rapidamente né morendo. Questa dormienza cellulare è diversa dal cancro che semplicemente cresce molto lentamente; le cellule sono veramente inattive, in quella che viene chiamata la fase G0 del ciclo cellulare^[6].

Il midollo osseo fornisce un ambiente particolarmente favorevole per queste cellule dormienti del cancro alla prostata. La ricerca ha identificato proteine specifiche e molecole di segnalazione nel midollo osseo che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere in questo stato silenzioso. Queste includono proteine come TGF-β2, BMP-7, GAS6 e Wnt-5a, che inviano segnali alle cellule tumorali che essenzialmente dicono loro di rimanere dormienti^[6]. Le cellule tumorali rispondono a questi segnali attraverso percorsi interni che coinvolgono molecole come p38 MAPK e geni associati al mantenimento delle cellule in uno stato immaturo, simile alle cellule staminali.

Le cellule tumorali dormienti possono anche nascondersi nei linfonodi e nel letto tissutale dove una volta si trovava la prostata. Mentre il midollo osseo ha ricevuto la maggiore attenzione nella ricerca perché è più facile da studiare e perché le metastasi ossee sono così comuni, è probabile che anche questi altri siti ospitino cellule dormienti. La capacità delle cellule tumorali di rimanere dormienti per anni o persino decenni prima di risvegliarsi spiega perché il cancro alla prostata può recidivare così tanto tempo dopo che il trattamento iniziale sembrava avere successo.

Quando il cancro recidiva, può farlo perché l’equilibrio tra crescita cellulare e morte cellulare si è spostato. Questo è chiamato dormienza della massa tumorale, dove il tumore non sta necessariamente crescendo perché le cellule tumorali si dividono più o meno alla stessa velocità con cui altre stanno morendo^[6]. Alla fine, i cambiamenti nel tumore o nel suo ambiente spostano l’equilibrio verso la crescita. Questo potrebbe accadere perché il cancro sviluppa resistenza alle difese immunitarie del corpo, trova nuove fonti di vasi sanguigni o subisce cambiamenti genetici che lo rendono più aggressivo.

Lo sviluppo della recidiva biochimica, rilevata dall’aumento dei livelli di PSA, rappresenta il primo segno misurabile di questi cambiamenti biologici. Il PSA è una proteina prodotta dalle cellule del cancro alla prostata, quindi l’aumento dei livelli di PSA nel sangue indica che le cellule tumorali stanno diventando attive e si stanno moltiplicando da qualche parte nel corpo. In questa fase, il numero totale di cellule tumorali è ancora troppo piccolo per essere rilevato con le scansioni di imaging, ma la loro presenza può essere misurata attraverso gli esami del sangue. Alla fine, se non trattate, le cellule tumorali in crescita formeranno masse abbastanza grandi da essere visibili nelle scansioni e potenzialmente causare sintomi.