Il cancro della mammella ormono-refrattario rappresenta oggi una delle situazioni più complesse nel trattamento oncologico. Quando il tumore al seno non risponde più alle terapie ormonali, le pazienti e i loro medici devono affrontare decisioni difficili su come procedere. Comprendere quali opzioni esistono, sia nelle cure standard che attraverso la ricerca clinica, può aiutare le pazienti a navigare questa fase complessa della malattia con maggiore fiducia e speranza.

Affrontare la resistenza ormonale: obiettivi del trattamento

L’obiettivo principale nel trattare il cancro della mammella ormono-refrattario è controllare la malattia e aiutare le pazienti a vivere il più a lungo e nel miglior modo possibile. Questo tipo di tumore, chiamato anche cancro mammario resistente agli ormoni, si sviluppa quando le cellule tumorali che un tempo dipendevano da ormoni come gli estrogeni per crescere trovano il modo di continuare a moltiplicarsi anche quando questi ormoni vengono bloccati o ridotti. La sfida consiste nel fatto che queste cellule cancerose hanno essenzialmente imparato a sopravvivere senza i segnali ormonali di cui prima avevano bisogno.^[2]

I piani di trattamento dipendono fortemente da dove vi trovate nel vostro percorso oncologico, quali trattamenti avete già ricevuto e come il vostro corpo sta rispondendo. Se avete sviluppato resistenza dopo due anni di terapia ormonale successiva alla chirurgia, la vostra situazione è diversa da quella di chi ha visto il proprio cancro smettere di rispondere nei primi mesi di trattamento. I medici classificano queste condizioni rispettivamente come resistenza secondaria e resistenza primaria, e ciascuna richiede un approccio differente.^[2]

Le società mediche e le organizzazioni oncologiche hanno stabilito trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci in molte pazienti. Tuttavia, i ricercatori stanno anche testando attivamente nuove terapie in studi clinici. Queste ricerche esplorano se farmaci più recenti o combinazioni di trattamenti possano aiutare quando le opzioni standard non sono più efficaci. Il panorama terapeutico è in costante evoluzione, con scienziati che lavorano per comprendere esattamente perché le cellule tumorali diventano resistenti e come contrastarle.^[6]

È importante capire che una volta che il cancro mammario diventa ormono-refrattario e si è diffuso ad altre parti del corpo, l’attenzione si sposta dal tentativo di eliminare completamente il cancro alla sua gestione come condizione cronica. L’obiettivo è rallentare la crescita del tumore, alleviare i sintomi, mantenere la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza il più a lungo possibile.^[18]

Opzioni terapeutiche standard per il cancro mammario ormono-refrattario

Quando il cancro al seno diventa resistente a un tipo di terapia ormonale, i medici spesso provano a passare a un farmaco ormonale diverso prima di considerare altri approcci terapeutici. Questa strategia funziona perché le cellule tumorali a volte sviluppano resistenza a un farmaco specifico ma rimangono sensibili ad altri che agiscono attraverso meccanismi differenti.^[2]

Gli inibitori dell’aromatasi come letrozolo, anastrozolo ed exemestano sono comunemente utilizzati nelle donne in post-menopausa. Questi farmaci agiscono bloccando un enzima chiamato aromatasi che il corpo utilizza per produrre estrogeni. Riducendo la quantità di estrogeni circolanti nel corpo, questi medicinali mirano ad affamare le cellule tumorali sensibili agli ormoni. Per le donne in pre-menopausa che necessitano di inibitori dell’aromatasi, i medici prima sopprimono la funzione ovarica utilizzando farmaci chiamati analoghi del GnRH, che temporaneamente spengono la produzione ormonale delle ovaie.^[2]

Un’altra classe di farmaci comprende i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, o SERM, di cui il tamoxifene è il più conosciuto. Il tamoxifene funziona diversamente dagli inibitori dell’aromatasi: invece di ridurre i livelli di estrogeni, impedisce agli estrogeni di attaccarsi ai recettori sulle cellule tumorali. Immaginate che chiuda le serrature in modo che le chiavi degli estrogeni non possano aprire la porta alla crescita cellulare. Il tamoxifene può essere utilizzato sia nelle donne in pre-menopausa che in post-menopausa.^[1]

Quando il cancro diventa resistente a queste terapie ormonali standard, i medici combinano sempre più frequentemente questi farmaci con terapie mirate che attaccano specifiche vie molecolari utilizzate dalle cellule tumorali per crescere. Gli inibitori di CDK4/6 come palbociclib, ribociclib e abemaciclib sono diventati importanti aggiunte al trattamento. Questi farmaci bloccano proteine chiamate chinasi ciclina-dipendenti che aiutano le cellule a dividersi. Quando combinati con la terapia ormonale, gli inibitori di CDK4/6 hanno dimostrato di migliorare il tempo in cui le pazienti vivono senza progressione del cancro.^[2][18]

Per le pazienti i cui tumori presentano specifici cambiamenti genetici, possono essere disponibili ulteriori terapie mirate. Se i test mostrano una mutazione nel gene PIK3CA, un farmaco chiamato alpelisib, che è un inibitore di PI3K, può essere combinato con la terapia ormonale. Similmente, se i test genetici rivelano una mutazione BRCA1 o BRCA2, possono essere prescritti inibitori PARP come olaparib o talazoparib. Il farmaco everolimus, un inibitore di mTOR, è un’altra terapia mirata che può essere combinata con il trattamento ormonale quando si sviluppa resistenza.^[2]

La chemioterapia tradizionale rimane un’opzione quando le terapie ormonali e i farmaci mirati non controllano più il cancro. La chemioterapia sequenziale a singolo agente, in cui viene somministrato un farmaco chemioterapico alla volta piuttosto che più farmaci insieme, è spesso preferita perché tende a causare meno effetti collaterali pur rimanendo efficace. Tuttavia, i tassi di risposta nel contesto della resistenza endocrina sono tipicamente modesti, con tassi di risposta globale spesso inferiori al 20% e una sopravvivenza libera da progressione di circa tre-cinque mesi.^[13]

La durata di qualsiasi trattamento dipende da quanto bene funziona e quali effetti collaterali si verificano. Le terapie ormonali vengono tipicamente assunte quotidianamente sotto forma di compresse finché continuano a portare beneficio. Anche le terapie mirate vengono solitamente somministrate in modo continuo fino a quando il cancro progredisce o gli effetti collaterali diventano troppo difficili da gestire. La chemioterapia viene spesso somministrata in cicli: periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo, e la durata totale dipende dai farmaci specifici utilizzati e da come risponde il vostro cancro.^[1]

Gli effetti collaterali variano considerevolmente a seconda dei trattamenti che ricevete. Le terapie ormonali causano comunemente sintomi menopausali come vampate di calore, secchezza vaginale e dolori articolari. Alcune persone sperimentano questi sintomi in modo lieve, mentre altre li trovano piuttosto fastidiosi. Gli inibitori di CDK4/6 possono causare riduzione dei globuli del sangue, affaticamento, nausea e diarrea. Gli effetti collaterali della chemioterapia sono più vari e possono includere perdita di capelli, nausea, affaticamento e aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi. È fondamentale comunicare con il vostro team sanitario riguardo agli effetti collaterali, poiché molti possono essere gestiti con farmaci di supporto o modifiche al piano terapeutico.^[14][17]

Trattamenti promettenti negli studi clinici

La ricerca clinica ha portato avanti diversi approcci innovativi per il cancro mammario ormono-refrattario, con alcuni che mostrano promesse considerevoli negli studi recenti. Due farmaci in particolare, i coniugati anticorpo-farmaco, hanno generato notevole entusiasmo nella comunità del cancro al seno perché rappresentano un modo più intelligente di somministrare la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani.^[13]

I coniugati anticorpo-farmaco funzionano come missili guidati. Sono costituiti da tre parti: un anticorpo che riconosce e si lega a proteine sulle cellule tumorali, un potente farmaco chemioterapico (chiamato carico utile) e un collegamento chimico che li connette. Una volta che l’anticorpo trova il suo bersaglio su una cellula cancerosa, l’intero complesso viene tirato dentro la cellula, dove il collegamento si rompe e rilascia il farmaco chemioterapico direttamente dove è più necessario. Questo approccio mirato significa che concentrazioni più elevate di chemioterapia raggiungono il cancro riducendo l’esposizione ai tessuti sani, portando potenzialmente a una migliore efficacia con effetti collaterali più gestibili.^[13]

Sacituzumab govitecan, noto anche come SG, è stato testato in un importante studio clinico di Fase III per pazienti con cancro mammario metastatico ormone-positivo, HER2-negativo che avevano già ricevuto molteplici trattamenti precedenti. Questo coniugato anticorpo-farmaco si rivolge a una proteina chiamata Trop-2 che si trova comunemente sulle cellule del cancro al seno. Nello studio, le pazienti che hanno ricevuto sacituzumab govitecan hanno vissuto più a lungo senza progressione del cancro rispetto a quelle che hanno ricevuto chemioterapia standard. Il farmaco viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana per due settimane seguita da una settimana di riposo, in cicli ripetuti.^[13]

Un altro coniugato anticorpo-farmaco chiamato trastuzumab deruxtecan, o T-DXd, ha anche mostrato risultati impressionanti negli studi clinici. Mentre questo farmaco è stato originariamente sviluppato per i tumori al seno HER2-positivi, i ricercatori hanno scoperto che funziona anche in tumori con bassi livelli di espressione di HER2, una categoria che include molti tumori ormone-positivi precedentemente classificati come HER2-negativi. Uno studio di Fase III ha dimostrato che le pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia standard. Questa scoperta ha ampliato le opzioni di trattamento per molte pazienti i cui tumori hanno anche piccole quantità di proteina HER2.^[13]

Il meccanismo d’azione di questi coniugati anticorpo-farmaco coinvolge molteplici passaggi. Prima, la porzione anticorpale riconosce proteine specifiche sulla superficie delle cellule tumorali: Trop-2 per sacituzumab govitecan o HER2 per trastuzumab deruxtecan. Dopo il legame, la cellula tumorale ingloba l’intero costrutto. All’interno della cellula, l’ambiente acido causa la rottura del collegamento, rilasciando il carico chemioterapico. Per sacituzumab govitecan, il carico utile è un farmaco che danneggia il DNA e impedisce la divisione cellulare. Per trastuzumab deruxtecan, il carico utile interferisce con la struttura del DNA, causando infine la morte delle cellule tumorali.^[13]

I ricercatori stanno anche indagando perché le cellule del cancro al seno diventano resistenti alla terapia ormonale in primo luogo, e questa comprensione sta portando a nuove strategie di trattamento. Gli scienziati hanno identificato che le mutazioni nel gene ESR1, che fornisce istruzioni per produrre la proteina del recettore degli estrogeni, sono comuni nei tumori ormono-resistenti. Queste mutazioni cambiano la forma del recettore degli estrogeni in modo che rimanga attivo anche quando i livelli di estrogeni sono bassi o quando i farmaci cercano di bloccarlo. Nuovi farmaci chiamati degradatori selettivi del recettore degli estrogeni, o SERD, sono in fase di sviluppo per distruggere completamente questi recettori mutati piuttosto che semplicemente bloccarli.^[6]

I cambiamenti nelle vie di segnalazione cellulare contribuiscono anche alla resistenza ormonale. La via PIK3CA/mTOR è un sistema di comunicazione all’interno delle cellule che dice loro quando crescere e dividersi. Nei tumori ormono-resistenti, questa via diventa spesso iperattiva, permettendo alle cellule di moltiplicarsi anche quando i segnali ormonali sono bloccati. Gli inibitori che prendono di mira diverse parti di questa via, inclusi gli inibitori di PI3K e gli inibitori di mTOR, sono in fase di test in studi clinici, a volte in combinazione con la terapia ormonale per vedere se bloccare contemporaneamente più vie è più efficace.^[2]

Gli studi clinici che testano questi approcci vengono condotti in più fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza: i ricercatori aumentano attentamente la dose per trovare la quantità più alta che può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro, osservando misure come il restringimento del tumore e quanto a lungo le pazienti vivono senza progressione del cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale standard di cura per determinare se rappresenta un reale progresso degno di essere portato a tutte le pazienti.^[13]

I risultati preliminari di vari studi sono stati incoraggianti. Negli studi sui coniugati anticorpo-farmaco, le pazienti hanno sperimentato miglioramenti in parametri clinici come la sopravvivenza libera da progressione e i tassi di risposta globale rispetto alla chemioterapia standard. I profili di sicurezza sono stati generalmente gestibili, sebbene specifici effetti collaterali come diarrea e riduzione dei globuli del sangue richiedano monitoraggio. Per sacituzumab govitecan, gli effetti collaterali più comuni includono diarrea, nausea, affaticamento, perdita di capelli e riduzione dei globuli bianchi. Trastuzumab deruxtecan può causare effetti simili, con particolare attenzione necessaria per una rara ma grave condizione polmonare chiamata malattia polmonare interstiziale.^[13]

Gli studi clinici per il cancro mammario ormono-refrattario vengono condotti a livello internazionale, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni del mondo. L’idoneità per questi studi richiede tipicamente che le pazienti abbiano un cancro al seno ormone-positivo confermato che è progredito nonostante la precedente terapia ormonale. La maggior parte degli studi richiede anche che le pazienti abbiano ricevuto un certo numero di trattamenti precedenti ma rimangano abbastanza in salute da tollerare la terapia sperimentale. I criteri di idoneità specifici variano per studio e possono includere fattori come la presenza o assenza di particolari mutazioni genetiche, l’esposizione precedente a determinate classi di farmaci e lo stato di salute generale.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Cambio di terapia ormonale
  • Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo, exemestano) che bloccano la produzione di estrogeni nelle donne in post-menopausa
  • Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni come il tamoxifene che impediscono agli estrogeni di legarsi alle cellule tumorali
  • Analoghi del GnRH combinati con inibitori dell’aromatasi per le donne in pre-menopausa per sopprimere la funzione ovarica
• Terapie combinate mirate
  • Inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) combinati con terapia ormonale per bloccare proteine che aiutano le cellule a dividersi
  • Inibitori di mTOR come everolimus aggiunti alla terapia ormonale quando si sviluppa resistenza
  • Inibitori di PI3K come alpelisib per tumori con mutazioni del gene PIK3CA
  • Inibitori PARP (olaparib, talazoparib) per pazienti con mutazioni BRCA1 o BRCA2
• Coniugati anticorpo-farmaco
  • Sacituzumab govitecan che si rivolge alla proteina Trop-2 sulle cellule del cancro al seno con carico chemioterapico allegato
  • Trastuzumab deruxtecan per tumori con bassa espressione di HER2, che somministra chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
• Chemioterapia
  • Chemioterapia sequenziale a singolo agente somministrata un farmaco alla volta per gestire gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia
  • Vari agenti chemioterapici scelti in base ai trattamenti precedenti e ai fattori individuali della paziente