Cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo

Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo rappresenta il tipo più comune di tumore al seno, costituendo circa il 70% di tutte le diagnosi. Questa forma di cancro cresce in risposta agli ormoni come l’estrogeno e il progesterone, ma non presenta quantità eccessive della proteina HER2 che alimenta la crescita in altri tipi di tumore mammario.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Approcci terapeutici
• Vivere con la malattia
• Metodi diagnostici
• Studi clinici in corso

Epidemiologia

Il cancro della mammella continua a essere una delle principali preoccupazioni sanitarie per le donne in tutto il mondo, con oltre 1,3 milioni di nuovi casi e 450.000 decessi registrati ogni anno a livello globale. Solo negli Stati Uniti sono stati previsti circa 279.100 nuovi casi di tumore al seno e approssimativamente 42.690 decessi nel 2020. La maggior parte di queste diagnosi avviene in fase precoce, il che offre maggiori possibilità di successo del trattamento e risultati migliori.^[3]

Tra tutti i tipi di cancro della mammella, i tumori con recettori ormonali positivi costituiscono il gruppo più numeroso. Tra il 70% e l’80% di tutti i tumori al seno esprime il recettore degli estrogeni (ER), che è una proteina che risponde all’ormone estrogeno, oppure il recettore del progesterone (PR), che risponde al progesterone, o entrambi. La stragrande maggioranza di questi tumori con recettori ormonali positivi è anche HER2-negativa, il che significa che non presenta livelli elevati della proteina del fattore di crescita epidermico umano 2. Questa combinazione rende il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo il singolo sottotipo più comune, rappresentando una sfida significativa per la sanità pubblica.^[3][4]

Quando si considera il cancro della mammella metastatico o avanzato, cioè il cancro che si è diffuso oltre il seno e i linfonodi vicini ad altre parti del corpo, circa il 70% delle pazienti presenta una malattia con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. Nonostante i progressi nel trattamento degli ultimi anni, quasi 30.000 pazienti muoiono ancora ogni anno a causa di questa malattia solo negli Stati Uniti.^[6]

Secondo i dati provenienti da grandi database oncologici relativi a donne con diagnosi di cancro della mammella HER2-negativo negli Stati Uniti tra il 2010 e il 2015, la stragrande maggioranza dei casi rientra nella categoria con recettori ormonali positivi. Tra oltre 106.000 donne studiate, quelle con tumori positivi sia per il recettore degli estrogeni che per il recettore del progesterone rappresentavano il gruppo più numeroso. Questo schema demografico evidenzia quanto sia diffusa questa particolare forma di cancro al seno, colpendo migliaia di donne e le loro famiglie ogni anno.^[5]

Cause

Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo si sviluppa quando il DNA all’interno delle cellule del seno subisce cambiamenti, noti come mutazioni, che trasformano cellule normali in cellule tumorali. Una volta che si verificano queste mutazioni, le cellule colpite iniziano a dividersi e moltiplicarsi senza i normali controlli che mantengono in equilibrio le cellule sane. Nel tempo, questa crescita incontrollata porta alla formazione di tumori nel tessuto mammario.^[1]

Gli scienziati e i medici non comprendono ancora completamente cosa scateni queste specifiche mutazioni del DNA che portano al cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. A differenza di alcuni tumori in cui è possibile identificare una singola causa chiara, il cancro al seno tipicamente risulta da una combinazione complessa di fattori genetici, ormonali e ambientali che agiscono insieme nel tempo. La ricerca continua a esplorare questi meccanismi, ma l’esatta sequenza di eventi che trasforma una cellula mammaria normale in una cellula cancerosa rimane ancora non completamente compresa.^[1]

Ciò che rende distinto questo particolare tipo di cancro della mammella è che le cellule tumorali sviluppano recettori, che sono piccole proteine sulla loro superficie, che rispondono agli ormoni estrogeno e progesterone. Quando questi ormoni si attaccano ai recettori sulle cellule tumorali, inviano segnali che causano la divisione e la crescita delle cellule. Questa crescita guidata dagli ormoni è ciò che definisce il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e lo distingue da altri tipi che crescono attraverso meccanismi diversi.^[4]

Fattori di rischio

Sebbene la causa esatta del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo rimanga poco chiara, i ricercatori medici hanno identificato diversi fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare questa malattia. Comprendere questi fattori di rischio aiuta sia le pazienti che gli operatori sanitari a riconoscere chi potrebbe beneficiare di un monitoraggio più attento o di misure preventive.

Un fattore di rischio significativo riguarda i cambiamenti genetici ereditari. Le donne che ereditano mutazioni nei geni chiamati BRCA1 o BRCA2 affrontano un rischio sostanzialmente più elevato di sviluppare il cancro al seno durante la loro vita. Sebbene queste specifiche mutazioni genetiche non causino esclusivamente tumori con recettori ormonali positivi, aumentano significativamente il rischio complessivo di cancro della mammella. Questi geni normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato e prevengono la crescita cellulare anomala, ma quando contengono mutazioni, le cellule possono accumulare danni al DNA aggiuntivi che potrebbero eventualmente portare al cancro.^[1]

La storia medica personale e familiare gioca anche un ruolo importante nel determinare il rischio di cancro al seno. Le donne che sono state precedentemente diagnosticate con cancro della mammella affrontano un rischio elevato di sviluppare un nuovo tumore, sia nello stesso seno che in quello opposto. Allo stesso modo, avere parenti biologici stretti come un genitore, un fratello o un figlio che hanno avuto il cancro al seno aumenta il rischio, in particolare se quei parenti sono stati diagnosticati in giovane età o se più membri della famiglia sono stati colpiti.^[1]

L’esposizione nel corso della vita agli ormoni estrogeno e progesterone influenza significativamente il rischio di sviluppare cancro della mammella con recettori ormonali positivi. Le donne che hanno iniziato le mestruazioni in giovane età, prima dei 12 anni, o che sono entrate in menopausa, che è la fine permanente dei cicli mestruali, in età più avanzata sperimentano un’esposizione più lunga a questi ormoni durante la loro vita. Questa esposizione prolungata offre più opportunità agli ormoni di stimolare la crescita delle cellule del seno, inclusa la crescita di cellule con cambiamenti precoci che causano il cancro. Inoltre, alcune forme di terapia ormonale sostitutiva, trattamenti talvolta usati per alleviare i sintomi della menopausa, possono aumentare ulteriormente l’esposizione a questi ormoni e quindi aumentare il rischio di cancro al seno.^[1]

Sintomi

I sintomi del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo sono gli stessi di quelli riscontrati in altri tipi di cancro al seno. Molte persone con cancro della mammella notano cambiamenti fisici nei loro seni o nelle aree circostanti, anche se è importante ricordare che il cancro al seno non sempre produce sintomi visibili o evidenti, specialmente nelle sue fasi più precoci. Questo è uno dei motivi per cui lo screening regolare rimane così cruciale per la diagnosi precoce.^[1]

Uno dei segni più comuni che spinge le persone a cercare assistenza medica è la scoperta di un nuovo nodulo o area indurita nel seno o vicino ad esso o nell’ascella. Questo nodulo tipicamente si sente diverso dal tessuto mammario circostante e, a differenza dei normali cambiamenti del seno che possono fluttuare con il ciclo mestruale, non cambia in risposta alle mestruazioni. Sebbene trovare un nodulo possa essere allarmante, vale la pena notare che molti noduli al seno si rivelano benigni, il che significa che non sono cancerosi. Tuttavia, qualsiasi nuovo nodulo dovrebbe essere valutato da un operatore sanitario per determinarne la natura.^[1]

Anche i cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno possono segnalare un problema. Questi cambiamenti potrebbero essere sottili all’inizio ma diventare più evidenti nel tempo. Il seno colpito può apparire più grande, più piccolo o di forma diversa rispetto a prima, o diverso dall’altro seno. Tali cambiamenti meritano una valutazione medica, anche se non si può sentire alcun nodulo.^[1]

I cambiamenti della pelle che interessano il seno o l’area del capezzolo rappresentano un’altra categoria di sintomi importanti. La pelle potrebbe diventare fossetta o increspata, assumendo un aspetto a volte descritto come simile a una buccia d’arancia. Può diventare squamosa, pruriginosa o cambiare colore, apparendo rossastra, violacea o insolitamente scura rispetto alla pelle circostante. Questi cambiamenti si verificano perché il cancro può influenzare direttamente la pelle o causare accumulo di liquidi che modificano l’aspetto e la sensazione della pelle.^[1]

I cambiamenti del capezzolo meritano particolare attenzione. Il capezzolo potrebbe iniziare a ritirarsi verso l’interno, una condizione chiamata retrazione del capezzolo, quando in precedenza puntava verso l’esterno. Anche la secrezione dal capezzolo, specialmente se è sanguinolenta o trasparente piuttosto che lattea, può indicare un problema. Questa secrezione potrebbe verificarsi spontaneamente, senza spremere o toccare il capezzolo, il che la rende più preoccupante.^[1]

È essenziale comprendere che molti di questi cambiamenti possono derivare da condizioni benigne che non hanno nulla a che fare con il cancro. Il tessuto mammario cambia naturalmente nel corso della vita di una donna a causa di fluttuazioni ormonali, invecchiamento e altri fattori. Tuttavia, poiché il cancro al seno può talvolta causare questi stessi sintomi, qualsiasi cambiamento persistente o insolito dovrebbe essere valutato da un operatore sanitario. Gli screening regolari per il cancro della mammella, come le mammografie, possono spesso rilevare il cancro prima che compaiano sintomi, motivo per cui lo screening rimane uno degli strumenti più efficaci per individuare il cancro al seno in fase precoce.^[1]

Prevenzione

Sebbene non esista un modo garantito per prevenire il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, alcune misure possono aiutare a ridurre il rischio o rilevare il cancro nelle sue fasi più precoci e più curabili. Comprendere queste strategie preventive consente alle persone di prendere misure attive per proteggere la propria salute.

Lo screening regolare per il cancro della mammella si presenta come una delle misure preventive più importanti disponibili. La mammografia, che è un esame radiografico specializzato del seno, può rilevare tumori quando sono ancora molto piccoli e prima che causino sintomi. Trovare il cancro in fase precoce, quando è limitato a una piccola area e non si è diffuso, migliora significativamente il successo del trattamento e i tassi di sopravvivenza. Gli operatori sanitari raccomandano che le donne discutano con i loro medici quando iniziare le mammografie regolari, poiché le raccomandazioni possono variare in base ai fattori di rischio individuali, alla storia familiare e alle preferenze personali.^[1]

Le donne a rischio più elevato a causa della storia familiare o di fattori genetici possono beneficiare di misure di screening aggiuntive oltre alla mammografia standard. Queste potrebbero includere screening più frequenti, iniziare lo screening in giovane età o utilizzare tecnologie di imaging aggiuntive come la risonanza magnetica (MRI) del seno. Alcune donne che portano mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 e affrontano un rischio molto elevato nel corso della vita potrebbero considerare misure preventive come farmaci che riducono il rischio o, in alcuni casi, chirurgia preventiva per rimuovere il tessuto mammario prima che si sviluppi il cancro. Queste decisioni sono profondamente personali e dovrebbero essere prese in stretta consultazione con gli operatori sanitari che possono spiegare i benefici e gli svantaggi di ciascuna opzione.^[1]

Anche i fattori legati allo stile di vita giocano un ruolo nella prevenzione del cancro della mammella, sebbene il loro effetto possa essere più modesto rispetto allo screening e alla diagnosi precoce. Mantenere un peso corporeo sano, impegnarsi in attività fisica regolare e limitare il consumo di alcol sono tutti stati associati a un rischio inferiore di cancro al seno. Sebbene queste misure non possano eliminare completamente il rischio, contribuiscono alla salute generale e possono aiutare a ridurre la probabilità di sviluppare il cancro.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo descrive come la malattia altera le normali funzioni corporee a livello cellulare e molecolare. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché determinati trattamenti funzionano e come il cancro cresce e si diffonde.

Nel cancro della mammella con recettori ormonali positivi, le cellule tumorali hanno recettori per l’estrogeno, il progesterone o entrambi gli ormoni sulla loro superficie. Questi recettori sono proteine che agiscono come serrature, aspettando la chiave giusta per attivarli. Quando le molecole di estrogeno o progesterone circolano attraverso il flusso sanguigno e raggiungono il tessuto mammario, possono legarsi a questi recettori, inserendosi in essi come una chiave in una serratura. Questo legame attiva il recettore, che poi invia segnali nel nucleo della cellula, dove è conservato il DNA.^[4]

Una volta attivati, questi recettori ormonali innescano cambiamenti nell’espressione genica, il che significa che causano l’aumento o la diminuzione dell’attività di alcuni geni. Nel caso delle cellule tumorali, questa attivazione promuove geni che guidano la divisione e la crescita cellulare. Le cellule tumorali rispondono dividendosi più frequentemente e sopravvivendo più a lungo di quanto dovrebbero. Questa crescita guidata dagli ormoni è ciò che rende i tumori con recettori ormonali positivi particolarmente sensibili ai trattamenti che bloccano questi segnali ormonali.^[4]

Un dettaglio importante su come funzionano gli ormoni riguarda un percorso specifico correlato ai recettori del progesterone. La ricerca ha dimostrato che i recettori degli estrogeni possono stimolare la crescita delle cellule del cancro al seno attivando una molecola a valle chiamata componente 1 della membrana del recettore del progesterone (PGRMC1). Questa molecola, a sua volta, attiva altre vie di crescita all’interno della cellula, inclusa la via EGFR/AKT/mTOR. Queste vie sono come reti di comunicazione interne che dicono alle cellule di crescere, dividersi e resistere ai segnali normali che causerebbero la morte delle cellule danneggiate. PGRMC1 svolge un ruolo particolarmente importante nell’aiutare le cellule tumorali a sopravvivere e resistere ai trattamenti, il che aiuta a spiegare perché alcuni tumori diventano più difficili da trattare nel tempo.^[5]

La classificazione delle cellule del cancro della mammella come recettori ormonali positivi dipende dai test di laboratorio. I medici analizzano campioni di tessuto prelevati durante la biopsia o la chirurgia utilizzando una tecnica chiamata immunoistochimica (IHC), che rileva la presenza di recettori degli estrogeni e del progesterone nelle cellule tumorali. I tumori al seno sono considerati positivi per i recettori degli estrogeni se almeno l’1% delle cellule mostra colorazione per i recettori degli estrogeni. La stessa soglia si applica per i recettori del progesterone. I risultati sono riportati come percentuale e percentuali più elevate indicano generalmente tumori che sono più sensibili agli ormoni e, quindi, più probabili di rispondere ai trattamenti che bloccano gli ormoni.^[3][4]

È interessante notare che i tumori con livelli molto bassi di espressione del recettore degli estrogeni, tra l’1% e il 10%, sono stati definiti come una categoria distinta chiamata tumori ER a bassa positività. Questi tumori tendono a comportarsi più come tumori con recettori ormonali negativi piuttosto che come quelli con livelli di recettori più elevati. Questa osservazione ha importanti implicazioni per il trattamento, poiché questi tumori a bassa positività potrebbero non rispondere altrettanto bene alle terapie ormonali quanto i tumori con espressione di recettori più elevata.^[3]

Ciò che distingue il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo da altri tipi è l’assenza di proteina HER2 in eccesso. HER2 è un altro recettore del fattore di crescita che, quando presente in grandi quantità, guida una crescita tumorale aggressiva. Nei tumori HER2 negativi, questa proteina non è sovraespressa, quindi il cancro non risponde ai trattamenti che prendono di mira HER2. Ciò significa che il trattamento deve concentrarsi invece sul bloccare le vie di crescita guidate dagli ormoni.^[1]

Alcuni tumori con recettori ormonali positivi mostrano un’espressione recettoriale sbilanciata, il che significa che sono positivi per un recettore ormonale ma non per l’altro. La ricerca ha dimostrato che questi schemi sbilanciati possono influenzare la prognosi e la risposta al trattamento. Ad esempio, i tumori che sono positivi per i recettori degli estrogeni ma negativi per i recettori del progesterone possono comportarsi in modo diverso rispetto a quelli positivi per entrambi i recettori. Comprendere questi schemi aiuta i medici a personalizzare gli approcci terapeutici alle caratteristiche specifiche del cancro di ogni singolo paziente.^[5]

Approcci terapeutici standard

La terapia ormonale come trattamento di base

Per la maggior parte delle donne con cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, la terapia ormonale—chiamata anche terapia endocrina—costituisce la pietra angolare del trattamento. Questo approccio funziona diversamente dalla chemioterapia. Piuttosto che uccidere direttamente le cellule tumorali, la terapia ormonale blocca la capacità del corpo di produrre ormoni o impedisce agli ormoni di attaccarsi alle cellule tumorali, essenzialmente affamando il tumore dei segnali di cui ha bisogno per crescere.^[7]

Esistono diversi tipi di farmaci per la terapia ormonale, ciascuno funzionante attraverso meccanismi differenti. Gli inibitori dell’aromatasi, tra cui anastrozolo (Arimidex), letrozolo (Femara) ed exemestano (Aromasin), riducono la produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato aromatasi che converte altri ormoni in estrogeni nel tessuto adiposo e in altre parti del corpo. Le donne in premenopausa tipicamente non usano gli inibitori dell’aromatasi da soli perché le loro ovaie continuano a produrre grandi quantità di estrogeni che questi farmaci non possono sopprimere completamente.^[7]

Un’altra importante terapia ormonale è il tamoxifene (Nolvadex, Soltamox), che funziona bloccando gli estrogeni dal legarsi ai recettori ormonali sulle cellule tumorali. A differenza degli inibitori dell’aromatasi, il tamoxifene può essere usato sia nelle donne in premenopausa che in quelle in postmenopausa. Non riduce i livelli di estrogeni nel corpo ma impedisce all’ormone di raggiungere e stimolare le cellule tumorali. Alcune donne assumono tamoxifene per diversi anni, poi passano a un inibitore dell’aromatasi se entrano in menopausa durante il trattamento.^[7]

Il fulvestrant (Faslodex) rappresenta un’altra classe di terapia ormonale che funziona distruggendo i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali. Somministrato come iniezione piuttosto che come pillola, questo farmaco viene spesso usato quando altre terapie ormonali smettono di funzionare o negli stadi avanzati della malattia. Essenzialmente rimuove i recettori che le cellule tumorali usano per ricevere segnali di crescita dagli estrogeni.^[12]

Per le donne in premenopausa le cui ovaie producono ancora estrogeni, i medici possono raccomandare la soppressione ovarica o l’ablazione ovarica. Questo può essere ottenuto attraverso farmaci chiamati agonisti del GnRH (come goserelin o Zoladex e leuprolide o Lupron) che fermano temporaneamente le ovaie dal produrre estrogeni. In alternativa, la chirurgia per rimuovere le ovaie o la radioterapia per fermare permanentemente la funzione ovarica potrebbero essere opzioni in determinate situazioni.^[7]

La chemioterapia e il suo ruolo

Mentre la terapia ormonale occupa il centro della scena per il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, la chemioterapia gioca un ruolo importante in determinate situazioni. La chemioterapia utilizza farmaci potenti che uccidono le cellule in rapida divisione, comprese le cellule tumorali. A differenza della terapia ormonale che colpisce specificamente i tumori sensibili agli ormoni, la chemioterapia influenza le cellule in tutto il corpo, il che spiega perché causa effetti collaterali più diffusi.^[12]

I medici tipicamente raccomandano la chemioterapia per tumori più grandi, cancro che si è diffuso a più linfonodi o caratteristiche aggressive che suggeriscono un alto rischio di recidiva. Due principali classi di farmaci chemioterapici comunemente usati sono i taxani (come paclitaxel e docetaxel) e le antracicline (come doxorubicina ed epirubicina). Questi possono essere somministrati da soli o in combinazione, di solito in cicli nell’arco di diversi mesi, permettendo al corpo il tempo di recuperare tra i trattamenti.^[12]

La medicina moderna ora utilizza test speciali chiamati test genomici per aiutare a decidere chi ha veramente bisogno della chemioterapia. Test come Oncotype DX, MammaPrint e altri analizzano la composizione genetica del tessuto tumorale per predire il rischio di recidiva e se la chemioterapia fornirà un beneficio significativo. Questi test hanno aiutato molte donne con cancro al seno in fase iniziale con recettori ormonali positivi e HER2 negativo a evitare la chemioterapia quando il loro rischio di recidiva è abbastanza basso che la sola terapia ormonale è sufficiente.^[3]

Chirurgia e radioterapia

La maggior parte delle donne con cancro al seno in fase iniziale si sottopone a chirurgia per rimuovere il tumore. Le opzioni includono la quadrantectomia, che rimuove solo il tumore e un margine di tessuto circostante preservando la maggior parte del seno, o la mastectomia, che rimuove l’intero seno. La scelta dipende dalle dimensioni del tumore, dalla posizione, dalla dimensione del tuo seno e dalle preferenze personali. La quadrantectomia è tipicamente seguita dalla radioterapia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti nel seno.^[13]

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica. Dopo la quadrantectomia, la radiazione tipicamente colpisce l’intero seno nell’arco di diverse settimane. Dopo la mastectomia, la radiazione può essere raccomandata se il tumore era grande, più linfonodi contenevano cancro o le cellule tumorali si estendevano ai bordi del tessuto rimosso. La radiazione può causare arrossamento della pelle, affaticamento e cambiamenti a lungo termine nell’aspetto del seno, ma questi effetti sono solitamente gestibili.^[13]

Inibitori CDK4/6: una svolta importante

Uno dei progressi più significativi nel trattamento del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo negli ultimi anni coinvolge una classe di farmaci chiamati inibitori CDK4/6. Questi farmaci colpiscono enzimi specifici, CDK4 e CDK6, che controllano la divisione cellulare. Bloccando questi enzimi, gli inibitori CDK4/6 impediscono alle cellule tumorali di moltiplicarsi, essenzialmente mettendole in uno stato dormiente mentre la terapia ormonale lavora per ridurre i tumori.^[6]

Tre inibitori CDK4/6 hanno ottenuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti: palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) e abemaciclib (Verzenio). Questi farmaci sono tipicamente combinati con la terapia ormonale piuttosto che usati da soli. Nel cancro al seno avanzato o metastatico, gli studi hanno dimostrato che l’aggiunta di un inibitore CDK4/6 alla terapia ormonale estende significativamente il tempo prima che il cancro progredisca rispetto alla sola terapia ormonale. Questa combinazione ha trasformato gli approcci terapeutici, offrendo alle donne più tempo con la malattia controllata.^[14]

Vivere con la malattia

Comprendere le aspettative

Quando qualcuno riceve una diagnosi di cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, una delle prime domande che sorge naturalmente riguarda il proprio futuro e cosa aspettarsi. La prognosi, ovvero l’aspettativa di decorso della malattia, per questo particolare tipo di cancro al seno varia notevolmente a seconda di diversi fattori, ed è importante affrontare questo tema con onestà e allo stesso tempo con speranza.

Questa forma di cancro al seno rappresenta circa il 70% di tutti i tumori mammari diagnosticati nelle donne^[1]. In generale, il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo tende a crescere più lentamente rispetto ad altri tipi di cancro al seno^[15]. Questo modello di crescita più lento può funzionare a favore del paziente, dando più tempo alle terapie di agire e portando potenzialmente a risultati migliori nel complesso.

Lo stadio in cui viene scoperto il cancro gioca un ruolo fondamentale nel determinare le aspettative di sopravvivenza. La maggioranza dei pazienti con una nuova diagnosi di cancro al seno presenta una malattia in stadio precoce^[3]. Per coloro che ricevono la diagnosi in fase iniziale, quando il cancro è limitato alla mammella o ai linfonodi vicini, i risultati del trattamento sono migliorati significativamente negli ultimi anni. I progressi sia nelle terapie ormonali che in altri approcci terapeutici hanno portato a migliori risultati di sopravvivenza per le persone che convivono con il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo in stadio precoce^[3].

Impatto sulla vita quotidiana

Convivere con il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo tocca quasi ogni aspetto dell’esistenza quotidiana di una persona. La diagnosi stessa arriva spesso come uno shock profondo, anche per coloro che sono stati vigili riguardo agli screening. Comprendere come questa malattia influenza le attività quotidiane aiuta i pazienti, le famiglie e gli amici a prepararsi e ad adattarsi ai cambiamenti che li attendono.

Gli impatti fisici iniziano con i sintomi stessi. Cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno, noduli o aree indurite nella mammella o vicino all’ascella, cambiamenti della pelle che interessano il seno o il capezzolo, secrezioni dal capezzolo, o un capezzolo che si ritrae verso l’interno, tutti servono come promemoria della malattia^[1]. Questi cambiamenti visibili possono influenzare il modo in cui una persona si sente riguardo al proprio corpo e al proprio senso di identità.

Il trattamento porta con sé una propria serie di sfide fisiche. La chirurgia, che sia una quadrantectomia (rimozione parziale del seno) o una mastectomia (rimozione completa del seno), richiede un tempo di recupero e può limitare i movimenti del braccio temporaneamente o, in alcuni casi, a lungo termine. Alcune donne sperimentano dolore persistente, intorpidimento o formicolio al torace, al braccio o alla spalla dopo l’intervento. La radioterapia può causare affaticamento e cambiamenti della pelle nell’area trattata. La terapia ormonale, sebbene generalmente meglio tollerata rispetto alla chemioterapia, può scatenare sintomi simili alla menopausa, tra cui vampate di calore, sudorazioni notturne, dolori articolari, cambiamenti d’umore e secchezza vaginale.

L’affaticamento si distingue come uno degli effetti collaterali più comuni e impegnativi. Questa non è una stanchezza ordinaria che migliora con il riposo. La fatica correlata al cancro è uno sfinimento persistente che può rendere opprimenti anche i compiti quotidiani più semplici. Vestirsi, preparare i pasti o fare commissioni possono richiedere molto più sforzo rispetto a prima della diagnosi.

Metodi diagnostici

Quando richiedere test diagnostici

Chiunque noti cambiamenti insoliti nel proprio seno dovrebbe considerare di sottoporsi a test diagnostici, indipendentemente dal fatto che questi cambiamenti sembrino lievi o significativi. Non tutti i cambiamenti al seno indicano un tumore, ma una valutazione precoce rimane essenziale per avere tranquillità e per un trattamento tempestivo se necessario^[1].

Le donne dovrebbero prestare attenzione a specifici segnali d’allarme che richiedono immediata attenzione medica. Questi includono un nuovo nodulo o un’area indurita nel seno o vicino all’ascella che non cambia con i cicli mestruali, cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno, oppure alterazioni della pelle che interessano il seno o il capezzolo come fossette, increspature, desquamazioni, prurito o una colorazione insolita che appare rossastra, violacea o più scura del normale. Anche la secrezione dal capezzolo, specialmente se sanguinolenta o trasparente, e un capezzolo che si ritrae verso l’interno sono segnali preoccupanti^[1].

Esami di imaging e biopsia

Quando si sospetta un tumore al seno, i medici utilizzano una combinazione di esami clinici e tecniche di imaging avanzate per identificare la malattia e distinguerla da altre condizioni. Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un approfondito esame clinico del seno, durante il quale un operatore sanitario esamina attentamente i seni e le aree circostanti alla ricerca di qualsiasi anomalia^[3].

Gli esami di imaging costituiscono la base della diagnosi del cancro al seno. La mammografia, che utilizza raggi X a basso dosaggio per creare immagini dettagliate del tessuto mammario, rimane uno degli strumenti di screening e diagnostici più importanti. Quando le mammografie rivelano aree sospette, i medici possono richiedere ulteriori esami di imaging per ottenere un quadro più chiaro. La mammografia digitale ha migliorato la rilevazione di anomalie, in particolare nelle donne con tessuto mammario denso^[3].

Gli esami ecografici utilizzano onde sonore per creare immagini del tessuto mammario e aiutano i medici a determinare se un nodulo è solido o pieno di liquido. Questa distinzione è importante perché le masse solide hanno maggiori probabilità di essere cancerose, mentre le cisti piene di liquido sono tipicamente benigne. L’ecografia è particolarmente utile per esaminare il tessuto mammario denso e per guidare le biopsie con ago in modo da garantire che i campioni vengano prelevati dalla posizione corretta^[4].

Quando gli esami di imaging rivelano aree sospette, diventa necessaria una biopsia tissutale. Durante una biopsia, i medici rimuovono un piccolo campione di tessuto dall’area sospetta per esaminarlo al microscopio. Esistono diversi tipi di biopsie, che vanno dall’aspirazione con ago sottile, che utilizza un ago sottile per estrarre cellule, alla biopsia con ago centrale, che rimuove un campione di tessuto più grande utilizzando un ago cavo. In alcuni casi, può essere necessaria una biopsia chirurgica per rimuovere l’intera area sospetta^[3].

Test dei biomarcatori

Dopo aver ottenuto i campioni di tessuto, la valutazione patologica fornisce la diagnosi definitiva. I patologi, che sono medici specializzati nella diagnosi delle malattie attraverso l’esame dei tessuti, analizzano i campioni bioptici al microscopio. Osservano l’aspetto e il comportamento delle cellule per determinare se è presente un tumore e, in caso affermativo, di che tipo di cancro si tratta^[2].

La valutazione patologica include test cruciali per determinare le caratteristiche del cancro, o biomarcatori. Per il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo in particolare, i patologi verificano se le cellule tumorali hanno recettori per gli estrogeni e il progesterone. Questi recettori sono proteine sulla superficie cellulare a cui gli ormoni possono attaccarsi. Quando le cellule del cancro al seno hanno questi recettori, il cancro viene chiamato positivo per i recettori ormonali. Nello specifico, i tumori con recettori per gli estrogeni vengono chiamati ER-positivi, mentre quelli con recettori per il progesterone vengono chiamati PR-positivi^[7].

I tumori al seno sono considerati ER-positivi quando almeno l’1% delle cellule risulta positivo ai recettori per gli estrogeni. La stessa soglia si applica ai tumori PR-positivi. Molti tumori sono positivi per entrambi i recettori, anche se alcuni possono essere positivi solo per uno. I medici hanno identificato una categoria chiamata tumori ER Low Positive, che hanno bassi livelli di positività ER tra l’1% e il 10%, e questi tendono a comportarsi più come tumori con recettori ormonali negativi^[3].

I patologi testano anche l’HER2, che sta per recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano. Questa proteina appare sulla superficie di alcune cellule tumorali del seno e promuove la loro crescita. Il test determina se le cellule tumorali hanno quantità eccessive di proteina HER2 o copie extra del gene HER2. Quando le cellule tumorali non hanno alti livelli di HER2, il cancro viene classificato come HER2-negativo^[1].

Studi clinici in corso

Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi (HR+) e HER2 negativo (HER2-) è caratterizzato dalla presenza di recettori per estrogeni e/o progesterone sulle cellule tumorali, ma dall’assenza di livelli elevati della proteina HER2. Questo sottotipo tende a crescere più lentamente rispetto ad altri tipi di cancro al seno e rappresenta circa l’80% di tutti i tumori mammari. I recettori ormonali presenti sulle cellule tumorali permettono loro di utilizzare gli ormoni per crescere, il che influenza significativamente l’approccio terapeutico.

Gli studi clinici attualmente in corso stanno esplorando diverse strategie terapeutiche, tra cui nuovi modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD), inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti (CDK4/6), combinazioni di terapie endocrine, e approcci innovativi che integrano radioterapia e immunoterapia. Questi studi mirano a migliorare l’efficacia del trattamento, ridurre la resistenza terapeutica e ottimizzare la qualità di vita dei pazienti. Attualmente sono in corso 27 studi clinici che stanno valutando nuove terapie mirate e combinazioni di trattamenti per migliorare i risultati nei pazienti con questa forma di cancro.

Esempi di studi clinici attivi

Uno studio di fase 2 in Italia valuta una combinazione di elacestrant ed exemestane per il trattamento del cancro della mammella metastatico HR+/HER2-. Lo studio è rivolto a pazienti la cui malattia è progredita nonostante precedenti terapie. Durante lo studio viene utilizzato il fluoroestradiolo F-18, un agente di imaging speciale, per identificare quali tumori potrebbero rispondere al trattamento. I pazienti idonei devono aver ricevuto in precedenza un inibitore CDK4/6 in combinazione con anastrozolo o letrozolo per almeno 12 mesi con malattia stabile.

Un altro studio condotto nei Paesi Bassi esamina come i farmaci si distribuiscono all’interno dei tumori mammari ER+/HER2- in donne in postmenopausa che si sottoporranno ad intervento chirurgico. Lo studio include pazienti con tumori di stadio I-IIa che riceveranno un inibitore dell’aromatasi (anastrozolo o letrozolo) da solo o in combinazione con ribociclib prima dell’intervento chirurgico. Durante il trattamento preoperatorio, vengono utilizzate tecniche di imaging come risonanza magnetica (RM) ed ecografia per monitorare il tumore.

Uno studio di fase II in Italia valuta una combinazione innovativa di elacestrant (un farmaco orale) e radioterapia adattativa PULSAR somministrata prima dell’intervento chirurgico in pazienti con cancro della mammella HR+/HER2- di stadio II-III con coinvolgimento linfonodale. L’obiettivo è valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa terapia combinata. I pazienti ricevono il trattamento per ridurre le dimensioni del tumore prima della chirurgia.

Un grande studio internazionale condotto in Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo e Spagna confronta un nuovo trattamento chiamato trastuzumab deruxtecan con una combinazione esistente di inibitori CDK4/6 e terapia endocrina in pazienti con cancro della mammella avanzato HR+ e HER2-basso/ultrabasso. Il trastuzumab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco che mira a proteine specifiche sulle cellule tumorali per somministrare un potente farmaco antitumorale direttamente al tumore.