Il cancro della mammella con recettori ormonali negativi e HER2 positivo è un tipo specifico di tumore al seno in cui le cellule cancerose producono livelli elevati della proteina HER2 ma non rispondono agli ormoni come estrogeni e progesterone. Il trattamento mira a bloccare la crescita del cancro, migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza puntando sulla proteina HER2 e gestendo le caratteristiche uniche di questa malattia.

Comprendere gli obiettivi e le strategie del trattamento

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro della mammella con recettori ormonali negativi e HER2 positivo, il percorso terapeutico inizia con la comprensione di ciò che alimenta la crescita del tumore. Questo particolare tipo di cancro rappresenta una porzione del 15-20% di tutti i tumori al seno che risultano HER2 positivi, il che significa che le cellule tumorali producono quantità eccessive di una proteina chiamata recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Tuttavia, a differenza di altri tumori mammari, questi tumori non hanno recettori per gli estrogeni o il progesterone sulla loro superficie, il che significa che gli ormoni non alimentano la loro crescita.^[2]

L’obiettivo principale del trattamento è bloccare i segnali che dicono alle cellule cancerose di crescere e dividersi rapidamente. Poiché la proteina HER2 guida il comportamento aggressivo di questi tumori, le terapie si concentrano proprio su questa proteina specifica. L’approccio dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio del cancro al momento della scoperta, se si è diffuso ai linfonodi o ad altre parti del corpo, lo stato di salute generale del paziente e le preferenze individuali riguardo alle opzioni di trattamento.^[11]

La pianificazione del trattamento coinvolge un team di specialisti che considerano sia le terapie standard che hanno dimostrato la loro efficacia attraverso anni di ricerca, sia gli approcci più recenti che vengono testati negli studi clinici. Il referto istologico svolge un ruolo fondamentale nel guidare queste decisioni. Quando il tessuto mammario viene rimosso durante una biopsia o un intervento chirurgico, viene inviato a un laboratorio dove gli specialisti lo esaminano al microscopio ed eseguono test per determinare i livelli dei recettori ormonali e di HER2. Un cancro è considerato HER2 positivo quando una colorazione speciale mostra un punteggio di 3+ in un test chiamato immunoistochimica (IHC), o quando tecniche più specializzate confermano livelli elevati di HER2.^[18]

Poiché questo tipo di cancro è sia negativo per i recettori ormonali che positivo per HER2, richiede una strategia di trattamento diversa rispetto ai tumori positivi sia per i recettori ormonali che per HER2. Senza recettori ormonali, i trattamenti che bloccano gli estrogeni o il progesterone non saranno efficaci. Al contrario, l’intero piano terapeutico ruota intorno al puntare sulla proteina HER2 e all’uso di altre terapie che funzionano indipendentemente dallo stato ormonale.^[10]

Opzioni di trattamento standard

Il trattamento standard per il cancro della mammella con recettori ormonali negativi e HER2 positivo prevede tipicamente una combinazione di chirurgia, terapia mirata diretta contro HER2 e chemioterapia. La sequenza e la combinazione specifiche di questi trattamenti dipendono dallo stadio del cancro e da altri fattori individuali.

La pietra angolare del trattamento per i tumori HER2 positivi è la terapia mirata, in particolare i farmaci che bloccano la proteina HER2. Il primo e più conosciuto di questi è il trastuzumab (Herceptin), che ha trasformato i risultati per i pazienti con cancro al seno HER2 positivo. Il trastuzumab è un tipo di medicina chiamato anticorpo monoclonale che si attacca alla proteina HER2 sulle cellule tumorali e impedisce che invii segnali di crescita. Aiuta anche il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule cancerose. Questo farmaco viene tipicamente somministrato attraverso un’infusione endovenosa ogni tre settimane, anche se alcune formulazioni possono essere somministrate come iniezione sottocutanea.^[18]

Un’altra terapia mirata spesso utilizzata è il pertuzumab, che funziona in modo simile al trastuzumab ma si attacca a una parte diversa della proteina HER2. Quando pertuzumab e trastuzumab vengono utilizzati insieme, possono bloccare HER2 in modo più efficace rispetto a ciascun farmaco da solo. Un prodotto combinato chiamato pertuzumab e trastuzumab (Phesgo) consente di somministrare entrambi i farmaci insieme come un’unica iniezione sottocutanea, il che può essere più comodo rispetto alle infusioni endovenose separate.^[18]

Per situazioni più avanzate, possono essere utilizzati altri farmaci diretti contro HER2. Il trastuzumab emtansina (Kadcyla) è un coniugato anticorpo-farmaco che combina il trastuzumab con un farmaco chemioterapico. Il trastuzumab agisce come un veicolo di consegna, portando la chemioterapia direttamente alle cellule cancerose HER2 positive. Questa consegna mirata significa che la chemioterapia è concentrata dove è più necessaria, riducendo potenzialmente gli effetti sulle cellule sane. Un altro coniugato anticorpo-farmaco, il trastuzumab deruxtecan (Enhertu), funziona secondo un principio simile ma utilizza un agente chemioterapico diverso e può essere efficace anche quando altre terapie mirate contro HER2 hanno smesso di funzionare.^[18]

La chemioterapia rimane una parte importante del trattamento per il cancro della mammella con recettori ormonali negativi e HER2 positivo. Si tratta di medicinali che uccidono le cellule che si dividono rapidamente, comprese le cellule tumorali. I farmaci chemioterapici comuni utilizzati includono i taxani come paclitaxel e docetaxel, e le antracicline come doxorubicina ed epirubicina. La chemioterapia viene spesso somministrata in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. I farmaci e il programma specifici dipendono dal fatto che il cancro sia in stadio precoce o si sia diffuso, e dal fatto che il trattamento venga somministrato prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori o dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule cancerose residue.^[12]

Due ulteriori terapie mirate vengono talvolta utilizzate. Il neratinib (Nerlynx) è una pillola assunta quotidianamente che blocca i segnali all’interno delle cellule cancerose che altrimenti le farebbero crescere. Può essere somministrato dopo che un paziente ha completato un anno di trastuzumab per ridurre ulteriormente il rischio di recidiva del cancro. Il tucatinib (Tukysa) è un’altra pillola che blocca la segnalazione di HER2 ed è spesso utilizzata quando il cancro si è diffuso al cervello, poiché può attraversare la barriera emato-encefalica in modo più efficace rispetto ad alcuni altri farmaci diretti contro HER2.^[18]

Il trattamento può causare vari effetti collaterali. Il trastuzumab e altre terapie mirate contro HER2 possono talvolta influenzare la funzione cardiaca, quindi i medici monitorano attentamente il cuore con test chiamati ecocardiogrammi o valutazioni simili prima e durante il trattamento. Altri effetti collaterali comuni includono affaticamento, diarrea e aumento del rischio di infezione quando i globuli bianchi diminuiscono. Gli effetti collaterali della chemioterapia includono spesso perdita di capelli, nausea, affaticamento e maggiore vulnerabilità alle infezioni. I moderni farmaci di supporto possono aiutare a gestire molti di questi effetti, e il team sanitario lavora con i pazienti per minimizzare il disagio e mantenere la qualità della vita durante il trattamento.^[12]

Trattamenti emergenti negli studi clinici

La ricerca sul cancro della mammella con recettori ormonali negativi e HER2 positivo continua ad avanzare rapidamente, con numerosi studi clinici che testano nuovi approcci e perfezionano i trattamenti esistenti. Gli studi clinici sono studi di ricerca che verificano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Si svolgono in fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su una nuova terapia.

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando un nuovo trattamento in un piccolo gruppo di persone per determinare la dose appropriata e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II si espandono a più pazienti per valutare ulteriormente la sicurezza e iniziare a verificare se il trattamento funziona contro il cancro. Gli studi di Fase III coinvolgono grandi gruppi di pazienti e confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali per determinare quale approccio è più efficace.^[11]

Un’area di ricerca attiva riguarda il miglioramento dei coniugati anticorpo-farmaco. Questi medicinali combinano la capacità di targeting degli anticorpi con il potere anticancro della chemioterapia. Gli scienziati stanno sviluppando nuove versioni con diversi agenti chemioterapici, esplorando se potrebbero funzionare meglio o causare meno effetti collaterali rispetto alle opzioni esistenti. Alcuni di questi coniugati anticorpo-farmaco sperimentali vengono testati specificamente in pazienti il cui cancro è tornato dopo il trattamento iniziale o che non hanno risposto bene alle terapie standard mirate contro HER2.^[20]

I ricercatori stanno anche studiando combinazioni di farmaci mirati contro HER2 con altri tipi di terapie mirate. Ad esempio, alcuni studi stanno testando se l’aggiunta di farmaci che bloccano percorsi specifici all’interno delle cellule cancerose, come il percorso PI3K/AKT/mTOR, possa migliorare l’efficacia dei trattamenti mirati contro HER2. Questo percorso è coinvolto nella crescita e sopravvivenza cellulare, e bloccarlo insieme a HER2 potrebbe impedire alle cellule cancerose di trovare modi alternativi per crescere quando HER2 è bloccato.^[12]

L’immunoterapia rappresenta un’altra frontiera nella ricerca sul trattamento. Questi trattamenti sfruttano il sistema immunitario del corpo stesso per combattere il cancro. Mentre l’immunoterapia ha mostrato un successo notevole in alcuni tipi di cancro, il suo ruolo nel cancro al seno HER2 positivo è ancora in fase di definizione attraverso studi clinici. Alcuni studi stanno testando inibitori dei checkpoint immunitari, che rimuovono i freni che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro, in combinazione con terapie mirate contro HER2 e chemioterapia. I risultati preliminari suggeriscono che questo approccio potrebbe beneficiare alcuni pazienti, in particolare quelli i cui tumori hanno caratteristiche specifiche che li rendono più propensi a rispondere ai trattamenti basati sul sistema immunitario.^[12]

Gli studi clinici per il cancro al seno HER2 positivo vengono condotti presso centri oncologici in tutti gli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità agli studi dipende da numerosi fattori, tra cui lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. Alcuni studi sono progettati specificamente per pazienti che non hanno ancora ricevuto trattamento, mentre altri si concentrano su coloro il cui cancro è progredito nonostante le terapie standard.

La partecipazione a uno studio clinico offre potenziali benefici, tra cui l’accesso a nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili, un monitoraggio ravvicinato da parte di team sanitari specializzati e la soddisfazione di contribuire alle conoscenze mediche che potrebbero aiutare i futuri pazienti. Tuttavia, gli studi clinici comportano anche incertezze su quanto bene funzioneranno i nuovi trattamenti e quali effetti collaterali potrebbero causare. I pazienti che considerano la partecipazione a uno studio dovrebbero avere discussioni dettagliate con il loro team sanitario sui potenziali rischi e benefici nella loro situazione specifica.^[11]

I ricercatori sono particolarmente interessati a comprendere perché alcuni tumori HER2 positivi smettono di rispondere alle terapie mirate nel tempo. Questo fenomeno, chiamato resistenza, si verifica quando le cellule cancerose sviluppano modi per sopravvivere nonostante il trattamento. Gli studi stanno esaminando i cambiamenti molecolari che portano alla resistenza e testando strategie per superarla. Alcuni studi stanno valutando se somministrare diverse combinazioni di farmaci mirati contro HER2, o aggiungere altri tipi di terapie mirate, possa prevenire o invertire la resistenza.^[20]

Un altro focus della ricerca riguarda il perfezionamento del trattamento per il cancro che si è diffuso al cervello, il che può verificarsi nel cancro al seno HER2 positivo. Il cervello è protetto da una barriera che impedisce a molti farmaci di entrare, rendendo il trattamento difficile. Gli scienziati stanno testando nuovi farmaci mirati contro HER2 progettati specificamente per attraversare questa barriera in modo più efficace, oltre a valutare combinazioni ottimali di trattamento sistemico con radioterapia diretta alle metastasi cerebrali.^[18]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia mirata
  • Trastuzumab (Herceptin) – anticorpo monoclonale che blocca la proteina HER2 e aiuta il sistema immunitario a distruggere le cellule cancerose, tipicamente somministrato per un anno nella malattia in stadio precoce
  • Pertuzumab – blocca una parte diversa della proteina HER2, spesso combinato con trastuzumab per un’efficacia maggiore
  • Pertuzumab e trastuzumab (Phesgo) – prodotto combinato somministrato come un’unica iniezione sottocutanea
  • Trastuzumab emtansina (Kadcyla) – coniugato anticorpo-farmaco che fornisce chemioterapia direttamente alle cellule cancerose HER2 positive
  • Trastuzumab deruxtecan (Enhertu) – coniugato anticorpo-farmaco efficace anche dopo che altre terapie mirate contro HER2 hanno smesso di funzionare
  • Neratinib (Nerlynx) – farmaco orale che blocca i segnali all’interno delle cellule cancerose, somministrato dopo aver completato il trastuzumab
  • Tucatinib (Tukysa) – farmaco orale che attraversa la barriera emato-encefalica, utile per il cancro diffuso al cervello
• Chemioterapia
  • Taxani inclusi paclitaxel e docetaxel – farmaci che interferiscono con la divisione delle cellule cancerose
  • Antracicline incluse doxorubicina ed epirubicina – farmaci che danneggiano il DNA delle cellule cancerose
  • Somministrati in cicli con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per il recupero del corpo
  • Utilizzati in combinazione con terapie mirate contro HER2 per un’efficacia maggiore
• Chirurgia
  • Lumpectomia o mastectomia per rimuovere il tessuto canceroso dal seno
  • Valutazione dei linfonodi per determinare la diffusione del cancro
  • Può essere eseguita dopo chemioterapia e terapia mirata per ridurre prima i tumori
• Radioterapia
  • Fasci ad alta energia diretti verso le aree dove si trovava il cancro
  • Spesso somministrata dopo l’intervento chirurgico per eliminare eventuali cellule cancerose residue
  • Particolarmente importante per le metastasi cerebrali in combinazione con la terapia sistemica
• Cure di supporto
  • Farmaci per gestire nausea, affaticamento e altri effetti collaterali del trattamento
  • Monitoraggio regolare della funzione cardiaca durante la terapia mirata contro HER2
  • Monitoraggio dell’emocromo e misure di supporto durante la chemioterapia
  • Supporto nutrizionale e consulenza per mantenere la qualità della vita