Il cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante è una condizione rara e complessa che richiede un approccio terapeutico attentamente pianificato. Quando questo tipo insolito di tumore polmonare ritorna dopo il trattamento iniziale, i pazienti e i loro team medici devono considerare molteplici fattori per sviluppare la strategia di cura più appropriata.

Obiettivi del Trattamento Quando il Cancro Ritorna

Quando il carcinoma adenosquamoso del polmone si ripresenta dopo il trattamento iniziale, l’attenzione si sposta sulla gestione della malattia in modi che possano migliorare la qualità della vita e potenzialmente prolungare la sopravvivenza. Questo raro sottotipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule (una categoria che include vari tipi di cancro al polmone che crescono in modo diverso rispetto al carcinoma a piccole cellule) presenta sfide uniche perché contiene due diversi tipi di cellule tumorali che lavorano insieme. L’approccio terapeutico dipende fortemente da diverse considerazioni importanti, tra cui dove esattamente il cancro è ricomparso nel corpo, quali trattamenti sono già stati utilizzati durante il primo ciclo di cura e quanto bene il paziente ha tollerato quelle terapie precedenti.^[1]

Lo stadio della malattia recidivante gioca un ruolo critico nel processo decisionale. Se il cancro è ritornato solo nell’area vicina al sito del tumore originale, i medici possono considerare opzioni diverse rispetto a quando si è diffuso ad organi distanti. Inoltre, lo stato di salute generale del paziente e la sua capacità di resistere a trattamenti intensivi devono essere valutati attentamente. Alcuni pazienti possono essere abbastanza forti per terapie combinate aggressive, mentre altri potrebbero beneficiare maggiormente di approcci più delicati con un singolo farmaco che causano meno effetti collaterali.^[3]

La medicina moderna offre sia trattamenti consolidati che sono stati usati con successo per anni, sia approcci sperimentali più recenti che vengono testati in studi clinici. Il team medico lavora a stretto contatto con ciascun paziente per creare un piano di trattamento personalizzato che bilanci i potenziali benefici rispetto ai rischi e agli effetti collaterali. Questa collaborazione assicura che il trattamento scelto sia in linea con i valori, le preferenze e gli obiettivi di vita del paziente.

Approcci Terapeutici Standard per la Malattia Recidivante

Quando il carcinoma adenosquamoso ritorna dopo il trattamento iniziale, la chemioterapia (l’uso di potenti farmaci per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo) diventa spesso una pietra angolare del trattamento. I farmaci chemioterapici specifici scelti dipendono da quali medicinali sono stati usati in precedenza e da come il cancro ha risposto ad essi. Se la chemioterapia non faceva parte del piano di trattamento iniziale, i medici raccomandano tipicamente una chemioterapia combinata, che significa usare due o più farmaci insieme per attaccare le cellule tumorali in modi diversi.^[9]

L’approccio chemioterapico più comunemente utilizzato coinvolge i farmaci a base di platino, che sono medicinali contenenti composti di platino che danneggiano il DNA delle cellule tumorali e impediscono loro di moltiplicarsi. Vengono utilizzati due principali farmaci al platino: cisplatino e carboplatino. Questi sono tipicamente abbinati a un altro farmaco chemioterapico per creare un effetto più potente. Le combinazioni comuni includono cisplatino o carboplatino con gemcitabina, un farmaco che interferisce con la riproduzione delle cellule tumorali. Altri abbinamenti efficaci includono carboplatino con paclitaxel (un farmaco derivato dal tasso del Pacifico che impedisce alle cellule di dividersi) o docetaxel (un farmaco simile che funziona in modo comparabile).^[9]

Per i pazienti il cui tumore originale era prevalentemente la componente adenocarcinomatosa, i medici possono raccomandare cisplatino combinato con pemetrexed, un farmaco che blocca diversi enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere. Questa particolare combinazione è specificamente progettata per le cellule di tipo adenocarcinoma e non dovrebbe essere usata per la componente a cellule squamose. La complessità del trattamento del carcinoma adenosquamoso risiede precisamente in questa duplice natura: il trattamento deve affrontare efficacemente entrambi i tipi cellulari.^[9]

Quando i pazienti non possono tollerare la terapia combinata a causa di cattive condizioni di salute o gravi effetti collaterali dal trattamento precedente, può essere offerta invece una chemioterapia con un singolo farmaco. Le opzioni includono gemcitabina da sola, paclitaxel da solo o docetaxel da solo. Sebbene i farmaci singoli siano generalmente meno aggressivi sul corpo, possono anche essere meno efficaci contro il cancro. Il trattamento continua tipicamente per diversi cicli, con ogni ciclo che dura alcune settimane. Il team medico monitora attentamente il paziente durante questo periodo usando esami del sangue e scansioni di imaging per valutare quanto bene sta funzionando il trattamento e per osservare gli effetti collaterali.^[9]

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda di quali farmaci vengono usati, ma includono comunemente affaticamento, nausea, perdita di appetito, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei conteggi delle cellule del sangue. Alcuni farmaci possono causare danni ai nervi che portano a formicolio o intorpidimento delle mani e dei piedi, mentre altri possono influenzare la funzione renale o l’udito. I farmaci a base di platino in particolare possono causare problemi renali, quindi i pazienti che ricevono questi medicinali necessitano di un monitoraggio regolare della loro funzione renale attraverso esami del sangue e delle urine.

La radioterapia (trattamento che utilizza fasci di energia ad alta potenza per uccidere le cellule tumorali) può svolgere un ruolo importante nella gestione del carcinoma adenosquamoso recidivante, in particolare quando il cancro è ritornato in un’area localizzata. La ricerca ha dimostrato che la radioterapia adiuvante (radiazioni somministrate dopo l’intervento chirurgico o insieme ad altri trattamenti) può migliorare significativamente i risultati per i pazienti con determinate caratteristiche ad alto rischio. Gli studi hanno rilevato che i pazienti con malattia in stadio T avanzato (cioè tumori più grandi che sono cresciuti in strutture vicine) o malattia N-positiva (cancro che si è diffuso ai linfonodi) possono beneficiare della radioterapia aggiunta al loro piano di trattamento.^[3]

La decisione di utilizzare la radioterapia dipende da dove si è verificata la recidiva. Se il cancro è ritornato nella zona del torace vicino al sito originale, fasci di radiazioni focalizzati possono essere diretti con precisione al tumore risparmiando il più possibile il tessuto sano. Le tecniche di radiazione moderne consentono ai medici di modellare il fascio di radiazioni per adattarlo ai contorni del tumore, minimizzando i danni agli organi circostanti come il cuore e il tessuto polmonare sano. Il trattamento viene tipicamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane, con ogni sessione che dura solo pochi minuti.

Terapia Mirata: Medicina di Precisione per il Cancro Recidivante

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento del cancro del polmone adenosquamoso recidivante coinvolge la terapia mirata, che utilizza farmaci progettati per attaccare cambiamenti molecolari specifici trovati nelle cellule tumorali. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo, la terapia mirata si concentra su particolari proteine o mutazioni genetiche che guidano la crescita del cancro. Affinché la terapia mirata funzioni, i medici devono prima identificare se il tumore del paziente presenta cambiamenti genetici specifici che possono essere presi di mira dai farmaci disponibili.^[1]

Il cambiamento genetico più importante da testare è una mutazione nel gene EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico). Questo gene normalmente aiuta a controllare la crescita cellulare, ma quando muta, può causare la crescita incontrollata delle cellule. Gli studi hanno rilevato che circa il 30% dei carcinomi adenosquamosi presenta mutazioni EGFR, rendendola una considerazione significativa nella pianificazione del trattamento. Se i test rivelano che il tumore recidivante è EGFR-positivo, diversi farmaci mirati possono essere efficaci.^[4]

Diversi inibitori della tirosina chinasi EGFR (EGFR-TKI) hanno mostrato efficacia nel trattamento del carcinoma adenosquamoso EGFR-mutato. Questi medicinali funzionano bloccando la proteina EGFR dall’inviare segnali di crescita alle cellule tumorali. Erlotinib e gefitinib sono due farmaci in questa categoria che possono essere usati quando il cancro ritorna dopo una precedente chemioterapia. Questi medicinali vengono assunti sotto forma di pillole, rendendoli più convenienti rispetto alla chemioterapia per via endovenosa. L’erlotinib può essere offerto ai pazienti con malattia recidivante indipendentemente dal fatto che abbiano o meno mutazioni EGFR, in particolare dopo che sono stati provati due o tre diversi tipi di chemioterapia.^[1][9]

Il gefitinib rappresenta un’altra opzione per il cancro recidivante EGFR-positivo, specialmente se la terapia mirata non è stata utilizzata durante il trattamento iniziale. Questo farmaco funziona in modo simile all’erlotinib ma può avere un profilo di effetti collaterali leggermente diverso, consentendo ai medici di scegliere il medicinale che meglio si adatta alla situazione di ciascun paziente. L’afatinib, un EGFR-TKI più recente, può essere prescritto per la malattia recidivante EGFR-positiva o persino per i pazienti il cui tumore è prevalentemente di tipo a cellule squamose se il cancro ha smesso di rispondere alla chemioterapia.^[9]

Uno scenario particolarmente importante si verifica quando il cancro che era inizialmente controllato con la terapia EGFR-TKI inizia a crescere di nuovo. In molti casi, ciò accade perché il tumore sviluppa una nuova mutazione chiamata T790M, che lo rende resistente agli inibitori EGFR di prima generazione. Per questi pazienti, può essere offerto l’osimertinib (un EGFR-TKI di terza generazione). Questo farmaco è specificamente progettato per superare la resistenza T790M e può essere efficace anche quando i farmaci EGFR precedenti hanno smesso di funzionare.^[9]

Un altro cambiamento genetico che si verifica in circa il 5% dei carcinomi adenosquamosi coinvolge il riarrangiamento ALK (un cambiamento nel gene della chinasi del linfoma anaplastico). Quando questa alterazione genetica è presente, può essere raccomandato il farmaco crizotinib. Tuttavia, la ricerca sull’uso del crizotinib specificamente per il carcinoma adenosquamoso rimane limitata, e gran parte delle evidenze proviene da studi su altri tipi di cancro al polmone.^[1][4]

Gli effetti collaterali delle terapie mirate differiscono da quelli della chemioterapia. Gli EGFR-TKI causano comunemente eruzioni cutanee, in particolare eruzioni simili all’acne sul viso e sulla parte superiore del corpo, insieme a diarrea e pelle secca. Questi effetti collaterali, sebbene fastidiosi, sono generalmente gestibili con medicinali di supporto e cura della pelle. Alcuni pazienti sperimentano cambiamenti delle unghie o piaghe alla bocca. A differenza della chemioterapia, le terapie mirate tipicamente non causano perdita di capelli o soppressione grave del sistema immunitario, anche se possono comunque causare affaticamento e perdita di appetito.

Immunoterapia: Sfruttare il Sistema di Difesa del Corpo

La terapia con inibitori del checkpoint immunitario rappresenta un approccio innovativo che può beneficiare alcuni pazienti con carcinoma adenosquamoso recidivante. Questo tipo di trattamento funziona rimuovendo i freni dal sistema immunitario, permettendogli di riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente. Le cellule tumorali spesso si proteggono attivando i checkpoint, interruttori molecolari che dicono alle cellule immunitarie di stare alla larga. Gli inibitori del checkpoint bloccano questi interruttori, scatenando le naturali capacità antitumorali del sistema immunitario.^[1]

L’efficacia dell’immunoterapia dipende spesso dal livello di espressione di PD-L1 nel tumore. PD-L1 è una proteina che le cellule tumorali mostrano sulla loro superficie per evitare il rilevamento del sistema immunitario. Gli studi hanno dimostrato che l’espressione di PD-L1 si trova nell’11% della componente adenocarcinomatosa e nel 28% della componente a cellule squamose nei carcinomi adenosquamosi, con circa il 20% dei tumori che mostrano espressione complessiva di PD-L1. I tumori con livelli più alti di PD-L1 tendono a rispondere meglio all’immunoterapia, anche se alcuni pazienti con PD-L1 basso possono comunque beneficiarne.^[4][13]

I farmaci immunoterapici funzionano in modo diverso dalla chemioterapia o dalla terapia mirata. Piuttosto che uccidere direttamente le cellule tumorali, addestrano il sistema immunitario a fare il lavoro. Ciò significa che il trattamento può continuare a funzionare anche dopo l’interruzione del medicinale e, in alcuni casi fortunati, può portare a risposte durature. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono all’immunoterapia e possono essere necessari diversi mesi di trattamento prima che i benefici diventino evidenti.

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono unici perché risultano da un sistema immunitario iperattivo che attacca non solo il cancro ma anche i tessuti normali. Questo può causare eventi avversi correlati al sistema immunitario che colpiscono vari organi. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, eruzioni cutanee e diarrea. Effetti più gravi ma meno comuni possono coinvolgere infiammazione dei polmoni, fegato, ghiandola tiroidea o altri organi. I pazienti che ricevono immunoterapia necessitano di un attento monitoraggio per individuare precocemente questi effetti collaterali, poiché possono di solito essere gestiti efficacemente con steroidi o altri medicinali immunosoppressori se rilevati tempestivamente.

Trattamenti Emergenti nella Ricerca Clinica

Gli studi clinici stanno testando diversi approcci innovativi per il cancro del polmone adenosquamoso recidivante, anche se la ricerca specificamente focalizzata su questo raro sottotipo rimane limitata. Gran parte di ciò che viene esplorato proviene da studi più ampi sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, con occasionali segnalazioni di casi adenosquamosi inclusi in queste indagini. Comprendere ciò che viene testato in contesti di ricerca aiuta pazienti e medici a considerare se partecipare a uno studio clinico potrebbe essere appropriato.

Un’area di indagine attiva coinvolge terapie combinate che abbinano l’immunoterapia con la chemioterapia. La logica è che la chemioterapia può rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario mentre l’immunoterapia potenzia la risposta immunitaria. Alcuni studi stanno esplorando se questo approccio combinato funzioni meglio di entrambi i trattamenti da soli, in particolare per i pazienti i cui tumori mostrano determinate caratteristiche. Questi studi coinvolgono tipicamente studi di Fase III (grandi studi di ricerca che confrontano nuovi trattamenti con la cura standard per determinare quale funziona meglio) condotti presso centri oncologici in tutto il mondo.^[7]

I ricercatori stanno anche investigando nuove generazioni di terapie mirate progettate per superare la resistenza ai farmaci esistenti. Man mano che le cellule tumorali evolvono e sviluppano modi per evadere il trattamento, gli scienziati lavorano per sviluppare medicinali che possano superare questi meccanismi di resistenza. Alcuni studi si concentrano su farmaci che colpiscono contemporaneamente molteplici vie o che possono funzionare anche quando i tumori hanno acquisito mutazioni di resistenza.

Un’area di ricerca particolarmente interessante coinvolge la terapia neoadiuvante (trattamento somministrato prima dell’intervento chirurgico) che combina immunoterapia con chemioterapia. Segnalazioni di casi hanno descritto risposte notevoli in pazienti con carcinoma adenosquamoso localmente avanzato che hanno ricevuto questa combinazione prima della rimozione chirurgica dei loro tumori. In alcuni casi, i pazienti hanno ottenuto risposte complete, il che significa che non è stato possibile trovare cellule tumorali vitali quando il tumore è stato esaminato dopo l’intervento chirurgico. Mentre queste sono singole segnalazioni di casi piuttosto che grandi studi, indicano strategie di trattamento potenzialmente promettenti che potrebbero essere applicabili anche alla malattia recidivante.^[11]

Gli studi clinici tipicamente progrediscono attraverso fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando quali effetti collaterali causa. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro, osservando i tassi di risposta e quanto tempo i pazienti rimangono stabili con il trattamento. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con la terapia standard per determinare se rappresenta un vero miglioramento nei risultati. I pazienti che considerano la partecipazione a uno studio clinico dovrebbero discutere con il loro team medico in quale fase si trova lo studio e cosa significa in termini di potenziali rischi e benefici.

L’idoneità per gli studi clinici dipende da molti fattori, tra cui lo stadio e le caratteristiche del cancro recidivante, quali trattamenti precedenti sono stati ricevuti, lo stato di salute generale del paziente e se il tumore ha caratteristiche genetiche specifiche oggetto di studio. Gli studi possono essere disponibili presso centri oncologici specializzati in varie località, comprese importanti istituzioni mediche negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. La decisione di partecipare a uno studio clinico è personale e dovrebbe comportare una discussione approfondita con l’oncologo curante sui potenziali benefici, rischi e considerazioni logistiche.

Considerazioni Speciali per la Gestione della Recidiva

La natura aggressiva del carcinoma adenosquamoso significa che i tassi di recidiva sono purtroppo più alti rispetto ad alcuni altri tipi di cancro al polmone. Studi che seguono i pazienti dopo la rimozione chirurgica dei loro tumori hanno rilevato tassi di recidiva cumulativi di circa il 26% a un anno, il 56% a tre anni e il 63% a cinque anni. Questo sottolinea l’importanza di un attento monitoraggio dopo il trattamento e di un’azione tempestiva se il cancro ritorna.^[3]

Diversi fattori influenzano dove e come il cancro recidiva. Quando il carcinoma adenosquamoso ritorna, può ricomparire nell’area in cui si trovava il tumore originale (chiamata recidiva locoregionale), oppure può apparire in organi distanti come fegato, ossa, cervello o ghiandole surrenali (chiamate metastasi a distanza). Il pattern di recidiva può influenzare le scelte terapeutiche: le recidive localizzate potrebbero essere trattate con radioterapia, mentre la malattia diffusa richiede tipicamente una terapia sistemica come chemioterapia o farmaci mirati che possono raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo.

Anche l’intervallo tra il trattamento iniziale e la recidiva è importante. I tumori che recidivano rapidamente (entro mesi dal completamento del trattamento) possono essere più aggressivi e potenzialmente più resistenti alle stesse terapie usate inizialmente. Al contrario, le recidive che compaiono dopo un periodo più lungo senza malattia potrebbero rispondere meglio al trattamento e potrebbero persino essere candidate per terapie locali aggressive se la recidiva è limitata a una o due sedi.

La terapia di mantenimento, continuare il trattamento dopo la risposta iniziale per mantenere il cancro sotto controllo, rappresenta un’altra strategia di gestione. Per alcuni pazienti il cui cancro ha risposto bene alla chemioterapia iniziale, continuare con il solo pemetrexed può aiutare a ritardare la recidiva. Questo approccio viene tipicamente considerato per i pazienti con tumori a predominanza adenocarcinomatosa che non hanno già ricevuto pemetrexed come parte del loro regime di trattamento iniziale.^[9]

Le cure di supporto rimangono cruciali durante il trattamento della malattia recidivante. Questo include la gestione di sintomi come dolore, mancanza di respiro, tosse e affaticamento. Gli specialisti in cure palliative possono aiutare a ottimizzare la qualità della vita attraverso la gestione esperta dei sintomi, il supporto emotivo e l’assistenza con decisioni terapeutiche difficili. Contrariamente alle concezioni errate comuni, le cure palliative non sono solo per situazioni di fine vita: possono essere utili in qualsiasi fase del trattamento del cancro e possono essere fornite insieme alla terapia oncologica attiva.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chemioterapia
  • Chemioterapia combinata a base di platino con cisplatino o carboplatino abbinato a gemcitabina, mirando sia alla componente adenocarcinomatosa che a quella a cellule squamose
  • Carboplatino combinato con paclitaxel o docetaxel per pazienti che richiedono terapia con due agenti
  • Cisplatino con pemetrexed specificamente per tumori a predominanza adenocarcinomatosa
  • Chemioterapia con un singolo agente con gemcitabina, paclitaxel o docetaxel per pazienti non in grado di tollerare la terapia combinata
  • Tipicamente somministrata in cicli multipli nell’arco di diversi mesi con monitoraggio degli effetti collaterali tra cui affaticamento, nausea, riduzione dei conteggi ematici e danni ai nervi
• Terapia Mirata
  • Inibitori della tirosina chinasi EGFR tra cui erlotinib e gefitinib per tumori con mutazioni EGFR (presenti in circa il 30% dei casi)
  • Afatinib per malattia EGFR-positiva o tumori a predominanza squamosa progrediti con la chemioterapia
  • Osimertinib per tumori che sviluppano la mutazione di resistenza T790M dopo terapia iniziale con EGFR-TKI
  • Crizotinib per circa il 5% dei tumori con riarrangiamento ALK, anche se la ricerca specifica sul carcinoma adenosquamoso rimane limitata
  • Medicinali orali assunti quotidianamente con effetti collaterali tipicamente includenti eruzione cutanea, diarrea e pelle secca piuttosto che la perdita di capelli e la soppressione immunitaria vista con la chemioterapia
• Radioterapia
  • Radioterapia adiuvante per pazienti con malattia localmente recidivante, in particolare quelli con stadio T avanzato o coinvolgimento linfonodale
  • Fasci di radiazioni focalizzati modellati per adattarsi ai contorni del tumore risparmiando il tessuto polmonare sano e gli organi vicini
  • Tipicamente somministrata cinque giorni alla settimana per diverse settimane con ogni sessione di trattamento che dura solo pochi minuti
  • Può migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia in pazienti ad alto rischio con malattia patologica T3-4 o N-positiva
• Immunoterapia
  • Terapia con inibitori del checkpoint immunitario che rimuove i freni molecolari dal sistema immunitario
  • L’efficacia dipende spesso dai livelli di espressione di PD-L1, trovati nell’11% delle componenti adenocarcinomatose e nel 28% delle componenti a cellule squamose
  • Funziona addestrando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali piuttosto che uccidere direttamente il cancro
  • Può produrre risposte durature in alcuni pazienti ma richiede diversi mesi prima che i benefici diventino evidenti
  • Gli effetti collaterali risultano dall’iperattività del sistema immunitario e possono includere affaticamento, eruzione cutanea, diarrea e infiammazione di vari organi