Il cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante è una condizione in cui questa forma rara e aggressiva di tumore polmonare ritorna dopo il trattamento iniziale. Comprendere come si comporta questo tumore dopo il trattamento e quali fattori influenzano il suo ritorno può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare le sfide che li attendono.

Che cos’è il cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante

Il cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante significa che il carcinoma adenosquamoso del polmone è ritornato dopo un periodo in cui sembrava essere scomparso, noto come remissione. Il carcinoma adenosquamoso di per sé è già un tipo raro di cancro, che rappresenta solo circa il 2%-4% di tutti i tumori polmonari. Questo cancro è unico perché contiene due diversi tipi di cellule tumorali che crescono insieme: le cellule di adenocarcinoma, che tipicamente si formano nelle porzioni esterne dei polmoni e producono muco, e le cellule di carcinoma a cellule squamose, che di solito iniziano nelle vie aeree centrali. Secondo le definizioni mediche, ciascuno di questi due componenti deve costituire almeno il 10% del tumore per essere classificato come carcinoma adenosquamoso.^[1]

Quando questo cancro ritorna dopo il trattamento, presenta sfide particolari. Il tumore può ricomparire nello stesso luogo in cui è iniziato originariamente, chiamata recidiva locale, oppure può apparire in altre parti del corpo, nota come recidiva distante o metastasi. A volte quella che sembra una recidiva è in realtà un cancro completamente nuovo che si sviluppa nei polmoni, che i medici chiamano secondo tumore primario del polmone. Questa distinzione è importante perché influenza il modo in cui il cancro viene trattato.^[2]

La natura aggressiva del carcinoma adenosquamoso significa che anche dopo un trattamento iniziale di successo, i pazienti affrontano un rischio continuo. Gli studi hanno dimostrato che su 176 pazienti che hanno subito un intervento chirurgico per rimuovere il loro carcinoma adenosquamoso, 95 hanno sperimentato una recidiva della malattia durante il follow-up. Il momento della recidiva segue uno schema: circa il 26% dei pazienti ha sperimentato una recidiva entro il primo anno dopo l’intervento chirurgico, circa il 56% entro tre anni e approssimativamente il 63% entro cinque anni.^[3]

Epidemiologia

Il carcinoma adenosquamoso del polmone colpisce alcuni gruppi di persone più di altri. Come la maggior parte dei tumori polmonari, si verifica tipicamente negli adulti più anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 70 anni. Gli uomini vengono diagnosticati con questo cancro più frequentemente delle donne, anche se entrambi possono sviluppare la malattia. La stragrande maggioranza dei pazienti—la maggior parte sono fumatori attuali o ex fumatori—ha una storia di uso di tabacco, che rimane la connessione più forte nello sviluppo di questo tipo di cancro del polmone.^[4]

Poiché il carcinoma adenosquamoso è così raro, rappresentando meno dell’1%-4% di tutti i casi di cancro del polmone a seconda dello studio, le statistiche dettagliate sulla popolazione sono limitate. Questa rarità significa che molti medici possono vedere solo pochi casi nel corso delle loro carriere, il che può rendere la diagnosi e la pianificazione del trattamento più impegnative. Il cancro sembra verificarsi in diverse popolazioni etniche e geografiche, anche se il fumo rimane il filo comune che collega la maggior parte dei casi.^[1]

Per quanto riguarda specificamente la recidiva, la ricerca ha identificato modelli che indicano quali pazienti sono più a rischio. Il cancro tende a recidivare più spesso nei pazienti che avevano una malattia più avanzata al momento della diagnosi originale. Coloro i cui tumori originali erano più grandi, si erano diffusi ai linfonodi vicini o mostravano invasione nei vasi sanguigni o linfatici affrontano tassi di recidiva più elevati. Inoltre, le caratteristiche biologiche del tumore stesso—come ad esempio se esprime determinate proteine come il CEA o la p53—possono influenzare la probabilità che il cancro ritorni.^[3]

Cause

La causa fondamentale del cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante è che alcune cellule tumorali sono sopravvissute al trattamento iniziale e hanno ricominciato a crescere. Anche quando l’intervento chirurgico sembra rimuovere tutto il cancro visibile e i trattamenti successivi come la chemioterapia mirano a distruggere eventuali cellule rimanenti, gruppi microscopici di cellule tumorali possono talvolta persistere. Queste cellule rimanenti possono essere dormienti per mesi o addirittura anni prima che inizino a moltiplicarsi nuovamente e diventino rilevabili come cancro ricorrente.^[5]

Il motivo per cui alcune cellule sopravvivono al trattamento mentre altre no non è completamente compreso, ma i ricercatori ritengono che sia correlato alla biologia unica del carcinoma adenosquamoso. Questo cancro non è semplicemente una miscela di due tipi di cancro comuni—ha le sue caratteristiche e comportamenti distinti. Le cellule tumorali possono sviluppare resistenza ai farmaci chemioterapici, il che significa che i farmaci che inizialmente funzionavano diventano meno efficaci nel tempo. Questa resistenza può svilupparsi attraverso cambiamenti genetici, o mutazioni, che si verificano all’interno delle cellule tumorali.^[4]

Gli studi molecolari hanno rivelato che il carcinoma adenosquamoso spesso porta alterazioni genetiche specifiche. Circa il 30% di questi tumori presenta mutazioni nel gene EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), che influisce su come le cellule crescono e si dividono. Un altro 25% presenta mutazioni nel gene p53, che normalmente aiuta a prevenire il cancro ma non funziona correttamente quando è mutato. Circa il 5% presenta riarrangiamenti del gene ALK. Questi cambiamenti genetici possono influenzare sia quanto aggressivo sia inizialmente il cancro sia quanto è probabile che ritorni dopo il trattamento. Le caratteristiche molecolari del tumore primario possono persino differire da quelle della recidiva, il che significa che il cancro si è evoluto.^[6]

Fattori di rischio

Diversi fattori aumentano il rischio che il carcinoma adenosquamoso recidivi dopo il trattamento iniziale. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i medici a identificare i pazienti che necessitano di un monitoraggio più attento e potenzialmente strategie di trattamento più aggressive.

Lo stadio del cancro originale svolge un ruolo cruciale nel rischio di recidiva. I pazienti i cui tumori sono stati classificati come T3 o T4—il che significa che erano più grandi o erano cresciuti nelle strutture vicine—affrontano tassi di recidiva significativamente più elevati rispetto a quelli con tumori più piccoli in stadio precoce. Allo stesso modo, la presenza di cancro nei linfonodi, indicata da uno stato N-positivo, aumenta sostanzialmente il rischio di recidiva. Gli studi hanno identificato sia lo stadio T che lo stadio N come predittori significativi del fatto che il cancro ritornerà, in particolare per la recidiva locale o regionale nell’area toracica.^[3]

L’invasione linfovascolare, abbreviata come LVI, è un altro importante fattore di rischio. Questo termine descrive le cellule tumorali che sono entrate nei piccoli vasi sanguigni o nei canali linfatici all’interno e intorno al tumore. Quando è presente l’LVI, fornisce una via per le cellule tumorali di viaggiare verso altre parti del corpo, aumentando la possibilità sia di recidiva locale che distante. La ricerca ha identificato l’LVI come uno dei fattori indipendenti che predicono la recidiva complessiva dopo l’intervento chirurgico.^[3]

Alcuni marcatori biologici trovati attraverso test di laboratorio del tessuto tumorale predicono anche il rischio di recidiva. L’espressione di CEA (antigene carcinoembrionario), una proteina che può essere misurata nelle cellule tumorali, è stata collegata a tassi di recidiva più elevati. Allo stesso modo, l’espressione della proteina p53 indica problemi con un gene chiave che normalmente previene il cancro. Sia l’espressione di CEA che l’espressione di p53 sono risultate significativamente associate alla recidiva postoperatoria negli studi di ricerca.^[3]

Il fumo dopo il trattamento del cancro rappresenta un fattore di rischio modificabile che i pazienti possono controllare. I sopravvissuti al cancro del polmone che continuano a fumare o riprendono a fumare dopo il trattamento hanno rischi sostanzialmente più elevati di sviluppare cancro ricorrente o nuovi tumori primari del polmone. Il danno continuo dal fumo di tabacco crea un ambiente in cui le cellule tumorali possono prosperare e moltiplicarsi. Anche l’età conta—i sopravvissuti più giovani al cancro del polmone affrontano paradossalmente rischi più elevati di secondi tumori primari del polmone, con tale rischio che aumenta ogni anno di sopravvivenza.^[7]

Sintomi

I sintomi del cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante dipendono in gran parte da dove il cancro è ritornato. Alcuni pazienti sperimentano sintomi simili al loro cancro originale, mentre altri possono notare problemi nuovi o diversi. È importante capire che il cancro del polmone ricorrente non sempre causa sintomi subito, motivo per cui le visite di follow-up regolari e le scansioni di imaging sono così importanti per individuare precocemente la recidiva.^[8]

Quando il cancro recidiva nei polmoni o nelle loro vicinanze, i pazienti comunemente sperimentano sintomi respiratori. Una tosse persistente che si sviluppa o peggiora nel tempo è spesso uno dei primi segni che le persone notano. Questa tosse può essere secca o può produrre muco o catarro. Alcuni pazienti tossiscono sangue, un sintomo spaventoso chiamato emottisi che dovrebbe sempre richiedere un’attenzione medica immediata. La mancanza di respiro, medicamente definita dispnea, può verificarsi se il tumore blocca le vie aeree o causa l’accumulo di liquido intorno ai polmoni. Questa difficoltà respiratoria potrebbe essere notevole solo durante l’attività fisica all’inizio, ma può progredire fino a verificarsi anche a riposo.^[9]

Il dolore toracico è un altro sintomo comune del cancro del polmone ricorrente. Il dolore potrebbe sembrare acuto o sordo e può essere costante o andare e venire. Può peggiorare con la respirazione profonda, la tosse o le risate. Questo dolore si verifica quando il tumore preme contro la parete toracica, le costole o altre strutture nel torace. Alcuni pazienti descrivono una sensazione di oppressione o pressione nel petto piuttosto che un vero e proprio dolore.^[9]

I sintomi sistemici—quelli che colpiscono tutto il corpo—spesso accompagnano la recidiva del cancro. La perdita di peso inspiegabile, in cui una persona perde peso senza provarci attraverso cambiamenti di dieta o esercizio fisico, è particolarmente preoccupante. La stanchezza che va oltre la normale fatica, lasciando le persone esauste anche dopo il riposo, si verifica comunemente con la recidiva del cancro. Può svilupparsi perdita di appetito, rendendo difficile mantenere un’adeguata nutrizione. Alcuni pazienti sperimentano raucedine o cambiamenti nella loro voce se il tumore ricorrente colpisce i nervi che controllano le corde vocali.^[9]

Se il cancro si è diffuso a siti distanti oltre i polmoni, i sintomi rifletteranno quelle posizioni. La recidiva nelle ossa può causare dolore osseo o fratture. Le metastasi cerebrali potrebbero causare mal di testa, convulsioni, problemi di equilibrio o cambiamenti nel pensiero o nel comportamento. Il coinvolgimento del fegato può portare a dolore addominale, ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) o nausea. Poiché il carcinoma adenosquamoso può recidivare in varie posizioni, qualsiasi sintomo nuovo o persistente dovrebbe essere segnalato tempestivamente agli operatori sanitari.^[9]

Prevenzione

Sebbene non sia sempre possibile prevenire la recidiva del cancro, alcune strategie possono ridurre il rischio e migliorare la salute generale dopo il trattamento iniziale del cancro del polmone. Il passo più importante che qualsiasi sopravvissuto al cancro del polmone può compiere è smettere completamente di fumare se non l’ha già fatto. Per coloro che non hanno mai fumato, evitare l’esposizione al fumo passivo rimane cruciale. Il fumo dopo il trattamento del cancro del polmone aumenta notevolmente il rischio di recidiva e di sviluppare nuovi tumori polmonari. Le sostanze chimiche nel fumo di tabacco continuano a danneggiare il tessuto polmonare e possono alimentare la crescita delle cellule tumorali anche dopo un trattamento iniziale di successo.^[10]

Mantenere cure di follow-up regolari con gli oncologi e altri operatori sanitari costituisce il fondamento della strategia di prevenzione delle recidive. Questi appuntamenti tipicamente coinvolgono esami fisici e test di imaging come scansioni TC a intervalli programmati. Il rilevamento precoce della recidiva, anche prima che si sviluppino i sintomi, può talvolta consentire un trattamento più efficace. Il programma di follow-up è di solito più intensivo nei primi anni dopo il trattamento, quando il rischio di recidiva è più elevato, quindi diventa gradualmente meno frequente se non si presentano problemi.^[8]

Adottare e mantenere abitudini di vita sane supporta la resilienza complessiva del corpo e può influenzare gli esiti del cancro. Seguire una dieta nutriente ricca di verdure, frutta, legumi e alimenti integrali riducendo al minimo gli alimenti trasformati e gli zuccheri aggiunti fornisce al corpo nutrienti essenziali. L’attività fisica regolare, anche semplici passeggiate quotidiane, aiuta a mantenere la forza, riduce la fatica e può avere effetti benefici sulla funzione immunitaria. Dormire adeguatamente e gestire lo stress attraverso tecniche come la meditazione, la consulenza o i gruppi di supporto può sostenere il benessere generale durante la sopravvivenza al cancro.^[11]

Alcuni pazienti possono essere candidati per la terapia di mantenimento, il che significa continuare determinati farmaci dopo aver completato il trattamento iniziale per aiutare a prevenire la recidiva. Ad esempio, alcuni farmaci chemioterapici o terapie mirate potrebbero essere continuati se il cancro ha mostrato sensibilità ad essi. Se la terapia di mantenimento sia appropriata dipende da fattori individuali incluse le caratteristiche specifiche del cancro, quanto bene ha funzionato il trattamento iniziale e la salute generale e le preferenze del paziente. Questa decisione dovrebbe essere presa in collaborazione con il team oncologico.^[8]

Essere consapevoli del proprio corpo e segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo nuovo o preoccupante agli operatori sanitari consente un intervento precoce se si verifica una recidiva. I sopravvissuti al cancro del polmone non dovrebbero ignorare i sintomi come normale invecchiamento o problemi non correlati. Qualsiasi tosse persistente, dolore toracico, mancanza di respiro, perdita di peso inspiegabile o altri cambiamenti preoccupanti meritano una valutazione medica. Il rilevamento precoce della recidiva non garantisce la guarigione, ma generalmente fornisce più opzioni di trattamento rispetto al cancro rilevato in uno stadio successivo.^[9]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro del polmone a cellule adenosquamose recidivante implica la comprensione di ciò che accade a livello cellulare e tissutale quando questa malattia ritorna. Questo processo complesso inizia con le cellule tumorali che sono sopravvissute al trattamento iniziale—sia esso chirurgia, chemioterapia, radiazioni o combinazioni di questi approcci. Queste cellule sopravvissute possiedono caratteristiche che hanno permesso loro di sfuggire alla distruzione e mantenere la capacità di crescere e dividersi.^[12]

A livello molecolare, le cellule del carcinoma adenosquamoso portano anomalie genetiche che guidano la loro crescita incontrollata. Il tumore consiste di due popolazioni cellulari distinte: cellule di adenocarcinoma ghiandolare e cellule di carcinoma a cellule squamose piatte. È interessante notare che la ricerca suggerisce che questi due componenti di solito hanno origine da una singola cellula staminale che si è differenziata in entrambi i tipi di cellule, piuttosto che essere una collisione di due tumori separati. Entrambi i componenti tipicamente condividono le stesse mutazioni genetiche fondamentali, anche se possono avere alcune differenze nei loro cambiamenti genetici aggiuntivi.^[4]

Il comportamento aggressivo del carcinoma adenosquamoso, inclusa la sua tendenza a recidivare, si riferisce alle sue caratteristiche molecolari. Circa il 30% di questi tumori presenta mutazioni nel gene EGFR, che controlla i segnali di crescita cellulare. Quando questo gene è mutato, le cellule ricevono segnali costanti per crescere e dividersi anche quando non dovrebbero. Un’altra alterazione comune coinvolge il gene p53, trovato in circa il 25% dei carcinomi adenosquamosi. Il gene p53 normalmente agisce come un “guardiano” che ferma le cellule danneggiate dalla riproduzione o le innesca all’autodistruzione, ma quando è mutato, perde questa funzione protettiva, permettendo alle cellule tumorali di sopravvivere e moltiplicarsi nonostante portino danni genetici.^[6]

La malattia ricorrente spesso dimostra una maggiore invasività rispetto al tumore originale. Le cellule tumorali possono sfondare la membrana basale—uno strato sottile che normalmente separa gli strati tissutali—e invadere il tessuto polmonare circostante, i vasi sanguigni e i canali linfatici. L’invasione linfovascolare, dove le cellule tumorali entrano e viaggiano attraverso questi vasi, spiega come la recidiva possa apparire distante dal sito tumorale originale. Le cellule che fluttuano nel flusso sanguigno o nel fluido linfatico possono depositarsi in altri organi come il cervello, le ossa, il fegato o i linfonodi, stabilendo nuove colonie tumorali.^[3]

Il microambiente tumorale—l’ambiente cellulare e molecolare in cui esistono le cellule tumorali—svolge un ruolo importante nella recidiva. Le cellule tumorali non crescono in isolamento; interagiscono con cellule normali, vasi sanguigni, cellule immunitarie e strutture tissutali di supporto. Le cellule del carcinoma adenosquamoso possono manipolare questo ambiente a loro vantaggio, promuovendo la formazione di nuovi vasi sanguigni attraverso un processo chiamato angiogenesi che fornisce al tumore in crescita nutrienti e ossigeno. Possono anche evadere o sopprimere gli attacchi del sistema immunitario che normalmente distruggerebbero le cellule anormali.^[12]

Gli studi che esaminano l’espressione di varie proteine nel tessuto del carcinoma adenosquamoso hanno rivelato modelli associati alla recidiva. L’espressione di CEA, una proteina spesso elevata nei tumori, è correlata a tassi di recidiva più elevati e malattia più aggressiva. La presenza di Ki67, un marcatore di cellule in attiva divisione, indica quanto rapidamente il tumore sta crescendo. Vari altri marcatori misurati attraverso la colorazione immunoistochimica dei campioni tumorali aiutano a prevedere il comportamento, anche se non tutti i marcatori si rivelano clinicamente utili. La proteina PD-L1, espressa in circa l’11% dei componenti di adenocarcinoma e il 28% dei componenti squamosi in uno studio, influisce su come il tumore interagisce con il sistema immunitario.^[13]

Un aspetto intrigante del carcinoma adenosquamoso ricorrente è che le caratteristiche molecolari e strutturali possono cambiare tra il tumore originale e la recidiva. Questo fenomeno, chiamato evoluzione tumorale, si verifica perché le cellule tumorali continuano ad accumulare cambiamenti genetici nel tempo. Il tumore ricorrente potrebbe avere mutazioni diverse, proporzioni diverse di componenti di adenocarcinoma rispetto a quelli squamosi o sensibilità diverse ai trattamenti rispetto al cancro originale. Questa evoluzione spiega perché i trattamenti che hanno funzionato inizialmente potrebbero non funzionare per la recidiva e perché testare il tumore ricorrente piuttosto che fare affidamento esclusivamente sulle caratteristiche del tumore originale guida le decisioni di trattamento.^[12]