Il cancro del colon metastatico rappresenta una fase difficile della malattia, ma una gamma crescente di opzioni terapeutiche—dalle terapie consolidate agli approcci innovativi degli studi clinici—offre nuove possibilità per gestire i sintomi, rallentare la crescita del tumore e migliorare la qualità di vita.

Obiettivi del trattamento quando il cancro si è diffuso

Quando il cancro del colon si diffonde oltre la sua sede originaria ad altre parti del corpo, gli obiettivi del trattamento cambiano in modo significativo. Il cancro del colon metastatico, chiamato anche cancro del colon in stadio 4 o avanzato, si verifica quando le cellule tumorali viaggiano attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso organi distanti come il fegato, i polmoni, la cavità addominale o i linfonodi lontani. In questa fase, il trattamento tipicamente non può rimuovere tutto il cancro dal corpo, ma può raggiungere obiettivi significativi che contano per i pazienti e le loro famiglie.^[1]

Gli scopi principali del trattamento del cancro del colon metastatico includono controllare la diffusione della malattia, ridurre o gestire i sintomi sgradevoli, prolungare l’aspettativa di vita e mantenere la migliore qualità di vita possibile per il maggior tempo possibile. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dalle circostanze individuali, incluso dove il cancro si è diffuso, quanto si è diffuso, quali trattamenti sono già stati provati, lo stato di salute generale del paziente e, cosa importante, ciò che conta di più per il paziente in termini di funzionalità quotidiana e priorità personali.^[5]

Le società mediche e i centri oncologici hanno sviluppato approcci terapeutici standard basati su anni di esperienza clinica e prove di ricerca. Queste terapie consolidate formano la base della cura per la maggior parte dei pazienti. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a investigare nuove strategie terapeutiche attraverso studi clinici, esplorando farmaci e tecniche che un giorno potrebbero diventare trattamenti standard. Questa combinazione di metodi comprovati e ricerca innovativa offre ai pazienti l’accesso a molteplici opzioni mentre affrontano questa diagnosi difficile.^[2]

La ricerca ha rivelato che il cancro colorettale può diffondersi prima nel suo sviluppo di quanto si pensasse in precedenza. Studi che utilizzano analisi genetiche hanno dimostrato che in molti casi, le cellule tumorali capaci di diffondersi possono staccarsi dal tumore originale molto precocemente nel processo della malattia, a volte anni prima della diagnosi. Questa scoperta aiuta a spiegare perché alcuni pazienti sviluppano malattia metastatica e sottolinea l’importanza sia della diagnosi precoce attraverso lo screening sia di strategie terapeutiche complete che affrontino le cellule tumorali in tutto il corpo.^[3]

Approcci terapeutici standard per la malattia avanzata

La chemioterapia rimane un pilastro del trattamento per il cancro del colon metastatico. Questo approccio utilizza farmaci potenti che circolano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si trovino nel corpo. I farmaci funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi e crescere. Per la malattia metastatica, la chemioterapia serve a rallentare la progressione del cancro, ridurre i tumori e alleviare i sintomi causati dalla diffusione della malattia.^[13]

I medici tipicamente utilizzano combinazioni di farmaci chemioterapici piuttosto che agenti singoli. I farmaci chemioterapici comuni per il cancro del colon metastatico includono il fluorouracile (spesso somministrato con leucovorin per migliorarne l’efficacia), l’oxaliplatino e l’irinotecan. Questi farmaci possono essere combinati in diversi regimi con nomi come FOLFOX (fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino) o FOLFIRI (fluorouracile, leucovorin e irinotecan). La combinazione specifica scelta dipende dal fatto che il paziente abbia ricevuto chemioterapia in precedenza, da quanto bene hanno funzionato i trattamenti precedenti e da quali effetti collaterali hanno sperimentato.^[11]

La durata del trattamento varia considerevolmente. Alcuni pazienti ricevono chemioterapia continuativamente per molti mesi, mentre altri possono fare pause tra i cicli di trattamento per permettere al corpo di recuperare. L’équipe medica monitora quanto bene funziona il trattamento attraverso esami regolari e analisi del sangue, adattando l’approccio secondo necessità. Molti pazienti continuano il trattamento finché controlla il cancro e gli effetti collaterali rimangono gestibili.^[9]

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana. Problemi comuni includono affaticamento, nausea e vomito, diarrea, ulcere della bocca, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi livelli di globuli bianchi e formicolio o intorpidimento alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia periferica). La perdita di capelli può verificarsi con alcuni regimi. La gravità degli effetti collaterali varia da persona a persona e molti possono essere ridotti o gestiti con farmaci di supporto e monitoraggio attento.^[8]

I farmaci di terapia mirata rappresentano un approccio più preciso rispetto alla chemioterapia tradizionale. Questi farmaci funzionano prendendo di mira caratteristiche specifiche delle cellule tumorali, come proteine sulla loro superficie o cambiamenti genetici al loro interno. Poiché si concentrano su caratteristiche più comuni nelle cellule tumorali che nelle cellule normali, le terapie mirate possono causare effetti collaterali diversi e talvolta meno gravi rispetto alla chemioterapia.^[9]

Diversi farmaci mirati sono diventati trattamento standard per il cancro del colon metastatico. Il bevacizumab prende di mira una proteina chiamata VEGF che aiuta i tumori a crescere nuovi vasi sanguigni. Bloccando questa proteina, il farmaco può rallentare la crescita e la diffusione del tumore. Il cetuximab e il panitumumab prendono di mira la proteina EGFR sulla superficie delle cellule tumorali, bloccando i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Questi farmaci funzionano meglio nei pazienti i cui tumori non hanno determinate mutazioni genetiche (specificamente nei geni chiamati KRAS, NRAS e BRAF), motivo per cui i medici testano i campioni tumorali prima di prescriverli.^[4]

Per i pazienti i cui tumori hanno una mutazione BRAF V600E (presente in circa il 5-10% dei cancri del colon metastatici), possono essere utilizzate combinazioni di farmaci che prendono di mira questa mutazione specifica. Allo stesso modo, per la piccola percentuale di pazienti i cui tumori hanno un’amplificazione del gene HER2, le terapie mirate a HER2 possono offrire benefici.^[15]

L’immunoterapia rappresenta un approccio rivoluzionario che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro. Tuttavia, funziona solo per un sottoinsieme specifico di pazienti con cancro del colon metastatico—quelli i cui tumori hanno una caratteristica chiamata instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR). Questa caratteristica genetica si trova in circa il 5-15% dei cancri del colon metastatici. Per questi pazienti, i farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint, come pembrolizumab o nivolumab (a volte combinato con ipilimumab), possono produrre risposte drammatiche e durature nel tempo.^[2]

La chirurgia può ancora avere un ruolo anche quando il cancro si è diffuso. Se le metastasi sono limitate in numero e localizzazione—per esempio, alcuni tumori nel fegato o nei polmoni—i chirurghi potrebbero essere in grado di rimuovere sia il tumore primario del colon sia i depositi metastatici. Questo approccio, chiamato metastasectomia, può potenzialmente prolungare significativamente la sopravvivenza per pazienti accuratamente selezionati. A volte la chemioterapia viene somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori, rendendoli più facili da rimuovere completamente.^[4]

Per i pazienti con metastasi epatiche che non possono sottoporsi a chirurgia tradizionale, esistono diverse tecniche specializzate. L’ablazione utilizza calore, freddo o sostanze chimiche per distruggere i tumori. L’infusione nell’arteria epatica somministra la chemioterapia direttamente nei vasi sanguigni che alimentano i tumori del fegato, permettendo concentrazioni di farmaco più elevate nel fegato riducendo gli effetti collaterali altrove nel corpo. Alcuni centri offrono questo approccio specializzato, sebbene non sia ampiamente disponibile. Le procedure di embolizzazione bloccano il flusso sanguigno ai tumori del fegato, privandoli di nutrienti.^[12]

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in aree specifiche. Per il cancro del colon metastatico, la radioterapia serve tipicamente ad alleviare i sintomi piuttosto che a curare la malattia. Può ridurre i tumori che causano dolore, sanguinamento o ostruzioni. Tecniche avanzate come la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) somministrano radiazioni molto precise ad alta dose a piccole metastasi, particolarmente nel fegato o nei polmoni, a volte ottenendo il controllo a lungo termine di quei tumori specifici.^[13]

Trattamenti innovativi studiati negli studi clinici

Gli studi clinici testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti per trovare modi migliori di aiutare i pazienti con cancro del colon metastatico. La partecipazione a uno studio clinico può dare ai pazienti accesso a terapie all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili, sebbene sia importante comprendere che i trattamenti sperimentali potrebbero non funzionare meglio della terapia standard e potrebbero avere effetti collaterali sconosciuti.^[5]

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi. Gli studi di Fase I testano un nuovo trattamento in un piccolo gruppo di persone per valutare la sicurezza, determinare dosi appropriate e identificare effetti collaterali. Gli studi di Fase II coinvolgono più partecipanti e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni contro il cancro continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale trattamento standard in grandi gruppi di pazienti per vedere se il nuovo approccio offre vantaggi.^[2]

I ricercatori stanno investigando numerosi approcci promettenti per il cancro colorettale metastatico. Un’area attiva riguarda lo sviluppo di nuove terapie mirate che attaccano le cellule tumorali con mutazioni genetiche specifiche. Per esempio, farmaci che prendono di mira tumori con mutazioni in geni come KRAS (a lungo considerate “non trattabili farmacologicamente”) sono ora in fase di test clinico e mostrano risultati precoci incoraggianti. Le mutazioni KRAS si verificano in circa il 40-45% dei cancri colorettali, quindi farmaci di successo che prendono di mira queste mutazioni potrebbero aiutare molti pazienti.^[2]

Nuove combinazioni di immunoterapia vengono esplorate per aiutare più pazienti a beneficiare del trattamento basato sul sistema immunitario. Poiché solo una minoranza dei pazienti con cancro del colon attualmente risponde all’immunoterapia, i ricercatori stanno testando modi per rendere i tumori più visibili al sistema immunitario o per superare i meccanismi che i tumori usano per nascondersi dall’attacco immunitario. Alcuni studi combinano l’immunoterapia con altri trattamenti come chemioterapia, farmaci mirati o radioterapia per migliorare l’efficacia.^[2]

Continuano a emergere tecniche innovative per il trattamento delle metastasi epatiche. L’histotripsy rappresenta una procedura non invasiva rivoluzionaria che utilizza onde sonore focalizzate per distruggere i tumori del fegato senza chirurgia o incisioni. Durante la procedura, l’energia ultrasonica crea bolle a rapida successione all’interno del tumore che meccanicamente strappano le cellule tumorali. L’esperienza iniziale suggerisce che questa tecnica può efficacemente eliminare le metastasi epatiche con effetti collaterali minimi, sebbene rimanga disponibile solo in centri selezionati e continui a essere studiata.^[12]

Per pazienti altamente selezionati con malattia metastatica solo al fegato, alcuni centri specializzati stanno esplorando il trapianto di fegato da donatore vivente. Questo approccio radicale comporta la rimozione del fegato del paziente contenente il cancro e la sua sostituzione con un fegato sano da un donatore vivente. Sebbene appropriato solo per pochissimi pazienti che soddisfano criteri rigorosi, i risultati iniziali suggeriscono che potrebbe offrire controllo della malattia a lungo termine per questo gruppo selezionato.^[12]

I ricercatori stanno anche studiando il microambiente tumorale—le cellule non cancerose, i vasi sanguigni e le molecole che circondano le cellule tumorali che possono aiutare i tumori a crescere e resistere al trattamento. Farmaci che prendono di mira componenti del microambiente, come i fibroblasti associati al cancro o molecole di segnalazione specifiche, vengono testati in combinazione con altri trattamenti. L’obiettivo è rendere l’ambiente meno ospitale per le cellule tumorali e più reattivo alla terapia.^[2]

Il test dei biomarcatori è diventato sempre più importante per abbinare i pazienti ai trattamenti più appropriati. I test moderni esaminano il DNA del tumore per numerosi cambiamenti genetici che potrebbero predire la risposta a terapie specifiche o identificare pazienti per studi clinici di farmaci mirati. La profilazione genomica completa può rivelare mutazioni, amplificazioni geniche o altre alterazioni che aprono possibilità di trattamento. I medici ora raccomandano routinariamente test molecolari estensivi dei tumori del colon metastatici per guidare le decisioni terapeutiche.^[9]

Gli studi clinici per il cancro colorettale metastatico vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità per studi specifici dipende da molti fattori inclusa l’entità della diffusione della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, le caratteristiche genetiche del tumore e lo stato di salute generale del paziente. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati. Database online gestiti dal National Cancer Institute e altre organizzazioni permettono a pazienti e medici di cercare studi disponibili.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Utilizza farmaci come fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo
  • Spesso somministrata in combinazioni come i regimi FOLFOX o FOLFIRI
  • Aiuta a rallentare la crescita del cancro, ridurre i tumori e alleviare i sintomi
  • Gli effetti collaterali includono affaticamento, nausea, diarrea, aumento del rischio di infezioni e danno nervoso
• Terapia mirata
  • Il bevacizumab blocca la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori
  • Il cetuximab e il panitumumab prendono di mira la proteina EGFR sulle cellule tumorali (funzionano meglio in pazienti senza mutazioni KRAS/NRAS/BRAF)
  • Farmaci che prendono di mira mutazioni specifiche come BRAF V600E o amplificazioni HER2
  • Più precisa della chemioterapia, spesso con profili di effetti collaterali diversi
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint come pembrolizumab e nivolumab aiutano il sistema immunitario ad attaccare il cancro
  • Efficace solo per tumori con instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR)
  • Può produrre risposte drammatiche e durature in pazienti idonei
  • Rappresenta circa il 5-15% dei casi di cancro del colon metastatico
• Chirurgia
  • La metastasectomia rimuove un numero limitato di metastasi nel fegato o nei polmoni
  • Può essere combinata con chemioterapia prima o dopo la chirurgia
  • Le terapie dirette al fegato includono ablazione, infusione nell’arteria epatica ed embolizzazione
  • L’histotripsy utilizza onde sonore per distruggere i tumori del fegato in modo non invasivo
• Radioterapia
  • Allevia sintomi come dolore, sanguinamento o ostruzioni
  • La radioterapia stereotassica corporea (SBRT) somministra radiazioni precise ad alta dose a piccole metastasi
  • Può controllare tumori specifici nel fegato, nei polmoni o in altre localizzazioni
• Studi clinici
  • Testano nuove terapie mirate per mutazioni genetiche specifiche come KRAS
  • Esplorano nuove combinazioni di immunoterapia per aiutare più pazienti a rispondere
  • Investigano trattamenti che prendono di mira il microambiente tumorale
  • Studiano terapie innovative dirette al fegato incluso il trapianto da donatore vivente