Il cancro a cellule adenosquamose del polmone è una forma rara e aggressiva di tumore polmonare non a piccole cellule che combina caratteristiche di due diversi tipi di cancro, richiedendo approcci terapeutici specializzati e una gestione attenta da parte di équipe mediche esperte.

Come funziona il trattamento per questo tumore raro

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro a cellule adenosquamose del polmone, comprendere il percorso terapeutico che l’attende diventa fondamentale. Questa forma rara di tumore polmonare presenta sfide particolari perché contiene sia componenti di adenocarcinoma (un tumore che origina dalle cellule ghiandolari che producono muco) sia di carcinoma a cellule squamose (un tumore delle cellule piatte che rivestono le vie aeree). L’approccio terapeutico si concentra sul controllo dei sintomi, sul potenziale rallentamento della progressione della malattia e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile per i pazienti.

Le scelte terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori. Lo stadio della malattia al momento della diagnosi gioca un ruolo importante: se il tumore è confinato a un’area del polmone o si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti. Contano anche le caratteristiche del paziente, tra cui lo stato di salute generale, la funzionalità polmonare e la capacità di tollerare diverse terapie. L’età da sola non rappresenta necessariamente un ostacolo al trattamento, ma la presenza di altre condizioni mediche può influenzare quali opzioni siano più sicure e appropriate.

Le società mediche e i centri oncologici hanno sviluppato protocolli terapeutici standard basati su anni di ricerca ed esperienza clinica. Questi trattamenti consolidati rappresentano le fondamenta della cura. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici, offrendo speranza per risultati migliori. Alcuni pazienti possono trarre beneficio dalla partecipazione a questi studi, che testano farmaci innovativi e combinazioni terapeutiche non ancora ampiamente disponibili.

Approcci terapeutici standard

La chirurgia rimane un trattamento fondamentale per i pazienti diagnosticati con cancro adenosquamoso polmonare in stadio precoce. Quando il tumore non si è diffuso oltre il polmone, la rimozione chirurgica offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Possono essere considerati diversi tipi di interventi a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore. La lobectomia, che rimuove un lobo del polmone contenente il tumore, viene comunemente eseguita. La segmentectomia rimuove una porzione più piccola di tessuto polmonare, mentre la pneumonectomia comporta la rimozione di un intero polmone nei casi in cui il cancro è più esteso ma ancora operabile.

Dopo l’intervento chirurgico, molti pazienti ricevono un trattamento aggiuntivo per ridurre il rischio di recidiva del tumore. La chemioterapia a base di platino rappresenta l’approccio standard post-operatorio. Questi trattamenti combinano farmaci contenenti platino come cisplatino o carboplatino con altri medicinali chemioterapici. Le evidenze cliniche dimostrano che i pazienti con malattia in stadio III che completano almeno quattro cicli di chemioterapia a base di platino dopo l’intervento chirurgico sperimentano una sopravvivenza significativamente migliore rispetto a coloro che non ricevono questo trattamento aggiuntivo.^[1]

La durata del trattamento chemioterapico si estende tipicamente su diversi mesi. Ogni ciclo prevede la somministrazione dei farmaci seguita da un periodo di recupero, consentendo al corpo il tempo di guarire dagli effetti collaterali prima del trattamento successivo. Questo schema bilancia la necessità di attaccare le cellule tumorali in modo aggressivo dando allo stesso tempo ai tessuti normali la possibilità di recuperare.

Per i pazienti il cui cancro si è diffuso o non può essere rimosso chirurgicamente, la chemioterapia diventa l’opzione terapeutica principale. Le combinazioni a base di platino rimangono la base della cura per la malattia avanzata. Questi farmaci agiscono danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali che si dividono rapidamente, impedendo loro di moltiplicarsi ulteriormente. Sebbene possano essere presenti sia componenti di adenocarcinoma che di carcinoma a cellule squamose, l’approccio terapeutico considera il tumore come un’unica entità piuttosto che mirare a ciascuna componente separatamente.

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana, anche se variano da persona a persona. I problemi comuni includono nausea e vomito, che i moderni farmaci antiemetici possono spesso controllare efficacemente. La stanchezza rappresenta un altro disturbo frequente, che a volte dura settimane o mesi. La perdita di capelli si verifica con molti regimi chemioterapici, anche se i capelli tipicamente ricrescono dopo la fine del trattamento. I valori delle cellule del sangue possono diminuire, aumentando il rischio di infezioni e causando anemia o problemi di sanguinamento. Esami del sangue regolari monitorano questi effetti, consentendo ai medici di aggiustare i dosaggi o ritardare i trattamenti quando necessario.

La radioterapia svolge un ruolo importante per alcuni pazienti con cancro adenosquamoso del polmone. Raggi ad alta energia colpiscono le cellule tumorali in aree specifiche, potenzialmente riducendo i tumori e alleviando i sintomi. I pazienti con malattia non resecabile—cioè quando la chirurgia non è possibile a causa della posizione o della diffusione del tumore—possono ottenere un buon controllo locale con la radioterapia. Quando combinata con la chemioterapia, la radioterapia può aiutare i pazienti con malattia localmente avanzata a raggiungere una sopravvivenza più lunga. Il trattamento prevede solitamente sedute giornaliere per diverse settimane, con ogni seduta che dura solo pochi minuti.

Terapie mirate basate su alterazioni genetiche

Un progresso significativo nel trattamento del cancro al polmone riguarda il test dei tumori per specifiche mutazioni genetiche che possono essere bersaglio di farmaci specializzati. Per i pazienti con carcinoma adenosquamoso, questo test diventa particolarmente importante perché può rivelare opportunità per un trattamento più efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale.

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) rappresenta uno dei bersagli più importanti nel trattamento del cancro al polmone. Questa proteina si trova sulla superficie cellulare e, quando attivata, invia segnali che dicono alle cellule di crescere e dividersi. Alcune mutazioni nel gene EGFR fanno sì che il recettore rimanga costantemente “acceso”, guidando la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Gli inibitori della tirosin-chinasi EGFR (EGFR-TKI) bloccano questa segnalazione eccessiva.

Farmaci come erlotinib e gefitinib hanno dimostrato efficacia nel trattamento del cancro adenosquamoso polmonare avanzato quando sono presenti mutazioni EGFR. Questi medicinali orali funzionano diversamente dalla chemioterapia—invece di attaccare ampiamente le cellule in divisione, mirano specificamente all’anomalia molecolare che guida la crescita del cancro. I pazienti i cui tumori presentano mutazioni EGFR spesso rispondono molto bene a questi farmaci, sperimentando riduzione del tumore e miglioramento dei sintomi. Il trattamento continua finché rimane efficace e gli effetti collaterali rimangono gestibili.^[1]

Gli effetti collaterali degli EGFR-TKI differiscono dagli effetti collaterali della chemioterapia. L’eruzione cutanea, in particolare sul viso e sulla parte superiore del corpo, si verifica comunemente e può indicare che il farmaco sta funzionando. La diarrea colpisce molti pazienti ma di solito risponde ai farmaci antidiarroici. Alcune persone sviluppano pelle secca o cambiamenti nelle unghie. Questi effetti collaterali, sebbene fastidiosi, sono generalmente meno gravi dei problemi legati alla chemioterapia e la maggior parte dei pazienti continua le proprie attività normali mentre assume questi farmaci.

Anche altre anomalie genetiche possono essere bersaglio di terapie mirate. I riarrangiamenti del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico) si verificano in una piccola percentuale di tumori polmonari. Il crizotinib, un farmaco che blocca la proteina ALK anomala, ha rivoluzionato il trattamento dei tumori polmonari ALK-positivi. Tuttavia, la ricerca sul crizotinib specificamente nei pazienti con carcinoma adenosquamoso rimane molto limitata e i medici hanno meno esperienza nell’uso di questo farmaco per questo raro sottotipo.^[1]

Trattamenti emergenti di immunoterapia negli studi clinici

L’immunoterapia rappresenta uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento del cancro nell’ultimo decennio. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Per il cancro adenosquamoso del polmone, l’immunoterapia mostra notevoli promesse ed è attivamente studiata negli studi clinici.

Il sistema immunitario normalmente pattuglia il corpo cercando cellule anomale da distruggere. Le cellule tumorali spesso sfuggono a questa sorveglianza mostrando certe proteine che agiscono come “interruttori di spegnimento” per le cellule immunitarie. La proteina PD-1 (morte programmata-1) sulle cellule T (un tipo di cellula immunitaria) e il suo partner PD-L1 (ligando di morte programmata-1) sulle cellule tumorali creano uno di questi checkpoint. Quando PD-1 e PD-L1 si connettono, disattivano la capacità della cellula T di attaccare, permettendo alle cellule tumorali di sfuggire alla distruzione.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono farmaci che bloccano questi interruttori di spegnimento, riattivando le capacità anticancerogene del sistema immunitario. La ricerca ha dimostrato che l’espressione di PD-L1 varia nei carcinomi adenosquamosi, con pattern interessanti. Gli studi hanno scoperto che la componente squamosa di questi tumori esprime PD-L1 più frequentemente della componente adenocarcinomatosa. Le porzioni squamose mostrano livelli di PD-L1 simili ai tumori polmonari a cellule squamose pure, mentre le porzioni di adenocarcinoma assomigliano agli adenocarcinomi puri nella loro espressione di PD-L1.^[5]

Questa scoperta ha implicazioni importanti per il trattamento. Gli studi clinici che testano inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab, nivolumab e atezolizumab hanno incluso alcuni pazienti con carcinoma adenosquamoso. I risultati di uno studio condotto in Cina hanno mostrato che i pazienti con cancro adenosquamoso polmonare avanzato che hanno ricevuto inibitori dei checkpoint immunitari hanno raggiunto un tasso di risposta obiettiva del 23,7 percento—il che significa che circa uno su quattro pazienti ha sperimentato una significativa riduzione del tumore. Il tasso di controllo della malattia ha raggiunto l’86,8 percento, indicando che la maggior parte dei pazienti ha beneficiato di riduzione del tumore o stabilizzazione della malattia.^[9]

La relazione tra i livelli di espressione di PD-L1 e la risposta al trattamento rimane oggetto di studio. Nello studio cinese, i pazienti i cui tumori risultavano positivi per PD-L1 avevano un tasso di risposta del 36,4 percento, mentre quelli con tumori PD-L1-negativi non hanno avuto risposte complete o parziali. Tuttavia, i tempi di sopravvivenza erano simili tra i due gruppi, suggerendo che il test PD-L1 da solo potrebbe non prevedere perfettamente chi trarrà beneficio dall’immunoterapia.^[9]

Questi farmaci immunoterapici vengono tipicamente somministrati tramite infusione endovenosa ogni due o tre settimane. Possono essere usati da soli o combinati con la chemioterapia. Alcuni studi li stanno testando come trattamento iniziale per la malattia avanzata, mentre altri esaminano il loro uso dopo che i trattamenti precedenti hanno smesso di funzionare. L’approccio di combinare l’immunoterapia con la chemioterapia mira a sfruttare gli effetti diretti di uccisione del cancro della chemioterapia insieme all’attivazione del sistema immunitario dagli inibitori dei checkpoint.

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono sostanzialmente dalla chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario in modo ampio, possono causare infiammazione in vari organi. I problemi comuni includono stanchezza e malessere, che hanno colpito oltre la metà dei pazienti negli studi clinici. Reazioni cutanee, alterazioni della funzione tiroidea e problemi digestivi si verificano meno frequentemente. La polmonite—infiammazione dei polmoni—rappresenta una complicazione potenzialmente grave che richiede valutazione medica immediata se si sviluppano difficoltà respiratorie. Negli studi clinici, circa il 13 percento dei pazienti ha sperimentato effetti collaterali gravi che richiedevano ospedalizzazione o interruzione del trattamento.^[9]

Le fasi degli studi clinici e cosa significano

Capire come funzionano gli studi clinici aiuta i pazienti a prendere decisioni informate sulla partecipazione. Gli studi procedono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento.

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori testano un nuovo farmaco o approccio terapeutico in un piccolo gruppo di pazienti, solitamente da 15 a 30 persone, per determinare il dosaggio sicuro, identificare gli effetti collaterali e capire come il corpo elabora il farmaco. Questi studi accettano pazienti che hanno solitamente provato altri trattamenti senza successo.

Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro. Gruppi più grandi di pazienti, tipicamente da 30 a 100 persone, ricevono il trattamento a dosi determinate come sicure nella Fase I. I ricercatori misurano la risposta tumorale, il miglioramento dei sintomi e continuano a monitorare gli effetti collaterali. I risultati promettenti nella Fase II portano al testing di Fase III.

Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard attuale. Questi grandi studi possono arruolare centinaia o migliaia di pazienti, assegnandoli casualmente a ricevere il trattamento sperimentale o la cura standard. Solo i trattamenti che mostrano chiari benefici negli studi di Fase III tipicamente ottengono l’approvazione per l’uso diffuso.

Per il cancro adenosquamoso del polmone in particolare, la maggior parte degli studi clinici non arruola esclusivamente pazienti con questo sottotipo a causa della sua rarità. Invece, questi pazienti possono qualificarsi per studi che accettano tutti i sottotipi di cancro polmonare non a piccole cellule. Gli studi sull’immunoterapia descritti in precedenza includevano pazienti adenosquamosi insieme a quelli con puro adenocarcinoma o carcinoma a cellule squamose. Sebbene questo significhi che i risultati potrebbero non applicarsi ugualmente a tutti i sottotipi, permette ai pazienti con tumori rari di accedere a trattamenti sperimentali promettenti.

Gli studi clinici conducono ricerche in tutto il mondo. I principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in Asia conducono tutti studi che testano nuovi trattamenti per il cancro al polmone. In Cina, i ricercatori si sono concentrati specificamente sui risultati per i pazienti con carcinoma adenosquamoso che ricevono immunoterapia, contribuendo dati preziosi su questo raro sottotipo. L’eleggibilità dei pazienti varia per studio ma generalmente include fattori come lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, i risultati dei test di funzionalità degli organi e lo stato di salute generale.

Ulteriori considerazioni terapeutiche

Oltre ai trattamenti diretti contro il cancro, le cure di supporto svolgono un ruolo vitale nell’aiutare i pazienti a mantenere la qualità di vita. Le cure palliative si concentrano sulla gestione dei sintomi e sul comfort piuttosto che sulla guarigione della malattia. Questo non significa rinunciare al trattamento—gli approcci palliativi lavorano insieme ai trattamenti oncologici per affrontare dolore, difficoltà respiratorie, stanchezza e angoscia emotiva.

Per i pazienti con cancro adenosquamoso polmonare avanzato, la gestione dei sintomi respiratori diventa particolarmente importante. La mancanza di respiro può risultare dal tumore che blocca le vie aeree, dall’accumulo di liquido intorno ai polmoni o dagli effetti collaterali del trattamento. Gli interventi potrebbero includere farmaci per aprire le vie aeree, procedure per drenare il liquido, ossigenoterapia o tecniche per gestire l’ansia legata alle difficoltà respiratorie.

La gestione del dolore richiede attenzione accurata. Il dolore può derivare dal tumore stesso, dalla diffusione alle ossa o ad altri siti, o dagli effetti collaterali del trattamento. Un approccio multimodale che utilizza diversi tipi di farmaci antidolorifici, insieme a strategie non farmacologiche come la fisioterapia o tecniche di rilassamento, spesso fornisce il miglior sollievo.

Il supporto nutrizionale aiuta i pazienti a mantenere la forza durante il trattamento. Il cancro e i suoi trattamenti possono ridurre l’appetito, alterare il gusto o causare nausea che interferisce con l’alimentazione. Lavorare con un dietista per identificare alimenti che attraggono il paziente e forniscono i nutrienti necessari supporta la salute generale e la tolleranza al trattamento.

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La lobectomia rimuove un lobo del polmone contenente il tumore
  • La segmentectomia rimuove una sezione polmonare più piccola quando appropriato
  • La pneumonectomia comporta la rimozione di un intero polmone nei casi estesi
  • La chirurgia offre i migliori risultati per la malattia in stadio precoce che non si è diffusa
• Chemioterapia
  • Le combinazioni a base di platino rimangono la base del trattamento
  • Almeno quattro cicli dopo l’intervento chirurgico migliorano significativamente la sopravvivenza nei pazienti in stadio III
  • Usata come trattamento primario quando la chirurgia non è possibile
  • Gli effetti collaterali comuni includono nausea, stanchezza, perdita di capelli e riduzione dei valori del sangue
• Terapia mirata
  • Gli inibitori della tirosin-chinasi EGFR come erlotinib e gefitinib mirano a mutazioni specifiche
  • Efficaci per la malattia avanzata quando sono presenti mutazioni EGFR
  • Il crizotinib mira ai riarrangiamenti del gene ALK ma esistono dati limitati per questo sottotipo
  • Farmaci orali con profili di effetti collaterali diversi dalla chemioterapia
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint immunitari bloccano le interazioni PD-1/PD-L1
  • Gli studi mostrano un tasso di risposta del 23,7 percento nel carcinoma adenosquamoso avanzato
  • Controllo della malattia raggiunto nell’86,8 percento dei pazienti trattati
  • Può causare effetti collaterali immuno-correlati che colpiscono vari organi
  • Studiata in studi clinici in tutto il mondo
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per colpire le cellule tumorali in aree specifiche
  • Fornisce controllo locale per la malattia non resecabile
  • Combinata con la chemioterapia per i casi localmente avanzati
  • Tipicamente prevede sedute giornaliere per diverse settimane