L’atrofia muscolare spinale è una condizione genetica che indebolisce progressivamente i muscoli in tutto il corpo, colpendo le persone in modi diversi a seconda di quando compaiono i primi sintomi e di quanto rapidamente la malattia progredisce.

Che cos’è l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale, comunemente chiamata SMA, è un gruppo di disturbi ereditari che causano l’indebolimento e il deterioramento dei muscoli nel tempo. La condizione colpisce cellule nervose specializzate nel midollo spinale chiamate motoneuroni, che sono cellule che inviano segnali dal cervello e dal midollo spinale ai muscoli, dicendo loro quando e come muoversi. Quando questi motoneuroni si deteriorano o non funzionano correttamente, i muscoli che controllano smettono di ricevere i segnali di cui hanno bisogno per funzionare.^[1]

Senza questi segnali nervosi vitali, i muscoli non possono contrarsi e muoversi come dovrebbero. Nel tempo, i muscoli diventano progressivamente più deboli e alla fine si riducono, un processo chiamato atrofia. Questo deterioramento muscolare dà il nome alla condizione. La debolezza colpisce tipicamente i muscoli più vicini al centro del corpo in modo più grave rispetto a quelli più lontani. Ad esempio, i muscoli delle spalle, dei fianchi e della schiena spesso si indeboliscono prima dei muscoli delle mani e dei piedi.^[1]

La SMA colpisce principalmente i muscoli volontari, che sono i muscoli che si controllano consapevolmente per eseguire movimenti come camminare, sedersi, gattonare o tenere la testa sollevata. Nei casi più gravi, può anche colpire i muscoli utilizzati per respirare, deglutire e tossire. Nonostante queste sfide fisiche, la SMA non influisce sull’intelligenza, sui sensi o sulla capacità di imparare e pensare di una persona.^[2]

Tipi di atrofia muscolare spinale

Gli operatori sanitari classificano la SMA in cinque tipi principali in base a quando compaiono i sintomi e quanto sono gravi. Prima compaiono i sintomi, più grave tende ad essere la condizione. Ogni tipo colpisce le persone in modo diverso e ha impatti diversi sull’aspettativa e sulla qualità della vita.^[1]

La SMA di tipo 0 è la forma più rara e più grave. Colpisce i bambini prima della nascita, e i genitori possono notare una diminuzione dei movimenti fetali durante la gravidanza. I neonati nati con il tipo 0 presentano grave debolezza muscolare dalla nascita, spesso con deformità articolari, e tipicamente sperimentano insufficienza respiratoria. La maggior parte dei neonati con questo tipo non sopravvive oltre il primo mese di vita.^[1]

La SMA di tipo 1, chiamata anche malattia di Werdnig-Hoffman o SMA a esordio infantile, è la forma più comune, rappresentando circa il 60 percento di tutti i casi di SMA. I sintomi compaiono entro i primi sei mesi di vita. I bambini con tipo 1 hanno un controllo limitato della testa, appaiono “molli” a causa della diminuzione del tono muscolare e non possono sedersi senza supporto. Hanno difficoltà a deglutire e respirare, il che può portare a problemi di alimentazione e frequenti infezioni respiratorie. Senza supporto respiratorio e altri interventi, i bambini con tipo 1 storicamente non sopravvivevano oltre il secondo compleanno, anche se i nuovi trattamenti stanno cambiando questi risultati.^[1][7]

La SMA di tipo 2, a volte chiamata malattia di Dubowitz o SMA intermedia, inizia a colpire i bambini tra i 6 e i 18 mesi di età. I bambini con tipo 2 possono essere in grado di sedersi senza supporto a un certo punto ma non possono stare in piedi o camminare autonomamente. La debolezza muscolare tende a colpire le gambe più gravemente delle braccia. Molti sviluppano curvatura della colonna vertebrale e possono avere difficoltà respiratorie. Circa il 70 percento delle persone con tipo 2 sopravvive fino a 25 anni, con alcuni che vivono fino ai 30 anni e oltre, soprattutto con le cure mediche moderne.^[1]

La SMA di tipo 3, nota anche come malattia di Kugelberg-Welander o SMA giovanile, causa sintomi che compaiono dopo i 18 mesi di età e possono iniziare anche in età adulta. I bambini con tipo 3 di solito possono camminare da soli inizialmente, anche se molti alla fine hanno difficoltà a camminare e potrebbero aver bisogno di una sedia a rotelle più avanti nella vita. Questo tipo tende a progredire più lentamente, e le persone con tipo 3 tipicamente non sviluppano problemi respiratori. L’aspettativa di vita è generalmente normale o quasi normale.^[1]

La SMA di tipo 4 è la forma più lieve e più rara, colpendo meno del 5 percento delle persone con SMA. Tipicamente non compare fino a dopo i 21 anni o anche più tardi in età adulta, a volte non prima dei 30 anni o più. La debolezza muscolare progredisce lentamente, quindi la maggior parte delle persone con tipo 4 rimane mobile per tutta la vita. Questo tipo tipicamente non influisce sull’aspettativa di vita.^[1][8]

Quanto è comune l’atrofia muscolare spinale?

Sebbene molte persone considerino la SMA una condizione rara, è in realtà la seconda malattia ereditaria grave più comune che colpisce neonati e bambini, dopo solo la fibrosi cistica. La condizione colpisce circa 1 su 8.000-10.000 nati vivi in tutto il mondo, anche se le stime variano a seconda della regione. Alcune fonti riportano tassi di incidenza che vanno da 1 su 6.000 a 1 su 11.000 bambini nati.^[1][8]

La SMA colpisce persone di tutti i gruppi etnici, ma la frequenza varia in qualche modo tra le diverse popolazioni. La ricerca mostra che la SMA è circa due volte più comune nelle persone di origine bianca e asiatica rispetto alle popolazioni nere e ispaniche. Nonostante queste variazioni, la SMA rimane un problema di salute significativo in tutti i gruppi razziali ed etnici.^[1]

Circa 1 su 40-50 persone è portatrice di una copia del gene alterato che causa la SMA, anche se non hanno la condizione stessa. Queste persone sono chiamate portatori. Poiché i portatori sono relativamente comuni nella popolazione generale, molte coppie potrebbero non sapere di essere entrambi portatori del gene fino a quando non hanno un figlio con SMA o si sottopongono a test genetici.^[4][11]

Cause dell’atrofia muscolare spinale

La forma più comune di SMA è causata da cambiamenti in un gene specifico chiamato SMN1, che sta per neurone motorio di sopravvivenza 1. Questo gene fornisce istruzioni alle cellule su come produrre una proteina chiamata proteina SMN. I motoneuroni hanno bisogno di quantità adeguate di questa proteina per sopravvivere e funzionare correttamente. Quando il gene SMN1 è mutato o mancante, il corpo non può produrre abbastanza proteina SMN funzionale, causando il graduale deterioramento e la morte dei motoneuroni.^[2][8]

In oltre il 95 percento dei casi di SMA, la mutazione coinvolge una delezione di un grande segmento del gene SMN1, in particolare una sezione chiamata esone 7. Meno comunemente, il gene ha errori di scrittura chiamati mutazioni puntiformi o altri tipi di variazioni genetiche. Indipendentemente dal tipo specifico di mutazione, il risultato è lo stesso: non viene prodotta abbastanza proteina SMN per mantenere sani i motoneuroni.^[11][16]

Esiste un altro gene molto simile a SMN1 chiamato SMN2. Tutte le persone con SMA hanno almeno una copia del gene SMN2, e alcune persone hanno più copie. Mentre il gene SMN2 produce molta meno proteina SMN funzionale rispetto a un gene SMN1 sano, avere copie extra di SMN2 può aiutare a compensare in qualche modo il gene SMN1 mancante o difettoso. Le persone con più copie del gene SMN2 tendono ad avere forme più lievi di SMA perché producono più proteina SMN complessivamente. Questo spiega perché alcune persone hanno la SMA di tipo 3 o tipo 4 mentre altre hanno il tipo 1 o tipo 2 più grave.^[2][11]

Come viene ereditata l’atrofia muscolare spinale

La SMA è una condizione genetica autosomica recessiva. Questo significa che un bambino deve ereditare due copie del gene SMN1 mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. Se entrambi i genitori portano una copia mutata del gene, sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano alcun segno o sintomo di SMA essi stessi.^[11]

Quando entrambi i genitori sono portatori, con ogni gravidanza c’è una probabilità del 25 percento (1 su 4) che il loro bambino avrà la SMA. C’è una probabilità del 50 percento (2 su 4) che il loro bambino sarà un portatore come i genitori ma non avrà la SMA. C’è anche una probabilità del 25 percento (1 su 4) che il loro bambino non avrà né la SMA né sarà un portatore. Queste probabilità si applicano a ogni gravidanza in modo indipendente.^[11]

In circa il 2 percento dei casi, la mutazione si verifica durante lo sviluppo precoce piuttosto che essere ereditata dai genitori. Queste sono chiamate mutazioni de novo, il che significa che si verificano spontaneamente. Se qualcuno nella tua famiglia ha la SMA, la tua probabilità di essere un portatore aumenta significativamente, rendendo la consulenza genetica e i test particolarmente importanti per i membri della famiglia.^[6][11]

Fattori di rischio per l’atrofia muscolare spinale

Il principale fattore di rischio per la SMA è avere due genitori che sono entrambi portatori di una copia mutata del gene SMN1. Poiché circa 1 su 40-50 persone è portatrice senza saperlo, molte coppie scoprono di essere entrambi portatori solo dopo aver avuto un figlio diagnosticato con SMA o attraverso lo screening genetico.^[4]

Alcune popolazioni hanno tassi di portatori leggermente più elevati. Le persone di origine europea e asiatica hanno circa il doppio del rischio rispetto a quelle di origine africana e ispanica, anche se la SMA può colpire chiunque indipendentemente dal background etnico. Se hai una storia familiare di SMA—come un fratello, cugino, zia, zio o parente più distante con la condizione—il tuo rischio di essere un portatore aumenta sostanzialmente.^[1]

È importante capire che essere un portatore non significa che svilupperai la SMA. I portatori hanno una copia funzionante del gene SMN1 e una copia mutata. La copia funzionante produce abbastanza proteina SMN per mantenere sani i loro motoneuroni. Tuttavia, i portatori possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Se un portatore ha figli con un altro portatore, i loro figli affrontano i rischi descritti in precedenza.^[5]

Segni e sintomi dell’atrofia muscolare spinale

I sintomi della SMA variano ampiamente a seconda del tipo e di quando inizia la condizione. Il sintomo distintivo di tutti i tipi è la progressiva debolezza muscolare che tipicamente colpisce i muscoli più vicini al centro del corpo in modo più grave. Tuttavia, ogni tipo presenta un proprio modello caratteristico di sintomi.^[1]

I bambini con SMA di tipo 0 possono mostrare diminuzione dei movimenti prima della nascita. Alla nascita, hanno grave debolezza muscolare, tono muscolare estremamente basso e gravi difficoltà respiratorie. Alcuni possono nascere con deformità articolari chiamate contratture, dove le articolazioni diventano permanentemente fissate in posizioni piegate o dritte.^[1]

I neonati con SMA di tipo 1 appaiono “molli” a causa di un tono muscolare gravemente diminuito, una condizione chiamata ipotonia. Hanno un controllo limitato della testa e non possono sollevare la testa quando sono sdraiati sulla pancia. Non sono in grado di sedersi senza supporto e mancano di riflessi normali. Molti hanno un pianto debole, difficoltà a deglutire e problemi a succhiare, il che porta a problemi di alimentazione e crescita lenta. La loro respirazione è spesso compromessa, causando un modello respiratorio anomalo e un torace a forma di campana. Possono avere frequenti infezioni respiratorie perché i muscoli respiratori deboli rendono difficile tossire efficacemente.^[1][7]

I bambini con SMA di tipo 2 sviluppano sintomi dopo aver raggiunto alcune tappe dello sviluppo. Possono imparare a sedersi autonomamente ma non possono stare in piedi o camminare da soli. Sperimentano debolezza muscolare progressiva che colpisce le gambe più delle braccia. Molti sviluppano curvatura della colonna vertebrale, e alcuni hanno movimenti involontari di tremore nelle dita. I problemi respiratori possono svilupparsi man mano che la condizione progredisce, in particolare durante il sonno o quando sono sdraiati.^[1]

Le persone con SMA di tipo 3 inizialmente si sviluppano normalmente e imparano a camminare. I sintomi compaiono più tardi nell’infanzia o anche nell’adolescenza. Sperimentano debolezza muscolare degli arti inferiori che rende camminare, correre, salire le scale e alzarsi da una sedia sempre più difficile nel tempo. Alcuni alla fine hanno bisogno di usare una sedia a rotelle. A differenza dei tipi più gravi, il tipo 3 di solito non colpisce significativamente i muscoli respiratori.^[1]

Gli adulti con SMA di tipo 4 tipicamente sperimentano debolezza muscolare da lieve a moderata, spesso iniziando nelle gambe. Possono notare tremori e alcune difficoltà respiratorie, anche se queste sono solitamente lievi. La maggior parte delle persone con tipo 4 può continuare a camminare e svolgere attività quotidiane con assistenza minima.^[8]

In tutti i tipi, le persone possono sperimentare problemi aggiuntivi tra cui curvatura spinale, contratture articolari dove le articolazioni diventano rigide e difficili da muovere, e infezioni respiratorie. Tuttavia, la SMA non influisce sull’intelligenza, sulla sensazione o sulla capacità di formare relazioni e interagire con gli altri.^[2][9]

Prevenzione e rilevamento precoce

Poiché la SMA è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di prevenirla attraverso cambiamenti nello stile di vita o modifiche ambientali. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare la condizione precocemente o aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi prima di avere figli.^[5]

Molti paesi, inclusi tutti gli stati degli Stati Uniti, ora sottopongono i neonati a screening per la SMA come parte dei programmi di screening neonatale di routine. Questi esami del sangue possono identificare i bambini con SMA prima che compaiano i sintomi, consentendo di iniziare il trattamento il prima possibile. Iniziare il trattamento prima che si sviluppino i sintomi può migliorare significativamente i risultati, in particolare per i neonati che altrimenti svilupperebbero la grave SMA di tipo 1.^[6]

Per le coppie che pianificano di avere figli, i test genetici possono identificare se uno o entrambi i partner sono portatori del gene SMN1 mutato. Questo test del portatore comporta un semplice esame del sangue. Se entrambi i partner sono portatori, i consulenti genetici possono spiegare i rischi e discutere le opzioni, che possono includere test prenatali, test genetici preimpianto per le coppie che utilizzano la fecondazione in vitro, o prepararsi alla possibilità di avere un figlio con SMA.^[5][6]

Durante la gravidanza, due test possono determinare se un feto ha la SMA: il prelievo dei villi coriali (CVS), tipicamente eseguito tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza, e l’amniocentesi, solitamente effettuata tra le 15 e le 20 settimane. Entrambi i test analizzano il materiale genetico del bambino per cercare mutazioni di SMN1. Conoscere una diagnosi prima della nascita consente alle famiglie di prepararsi e prendere decisioni informate sulle cure e le opzioni di trattamento.^[5]

Se sei incinta o stai pianificando una gravidanza e qualcuno nella tua famiglia o nella famiglia del tuo partner ha la SMA, è particolarmente importante parlare con un operatore sanitario o un consulente genetico delle opzioni di test. Possono aiutarti a comprendere i tuoi rischi specifici e quali passi potrebbero essere appropriati per la tua situazione.^[5]

Comprendere come la SMA colpisce il corpo

Per comprendere gli effetti della SMA sul corpo, è utile sapere come funzionano normalmente i muscoli. Quando decidi di muoverti—che sia per prendere una tazza, fare un passo o girare la testa—il tuo cervello invia segnali elettrici attraverso percorsi nervosi. Questi segnali viaggiano lungo il midollo spinale fino ai motoneuroni, che sono cellule nervose specializzate situate nel midollo spinale e nel tronco cerebrale. I motoneuroni quindi trasmettono questi segnali ai muscoli, dicendo loro di contrarsi e produrre movimento.^[3]

Nella SMA, la mancanza di proteina SMN sufficiente causa il malfunzionamento e infine la morte dei motoneuroni. Man mano che queste cellule nervose scompaiono, il percorso di comunicazione tra il cervello e i muscoli si interrompe. I muscoli smettono di ricevere i segnali di cui hanno bisogno per contrarsi. Senza una stimolazione regolare dai motoneuroni, i muscoli diventano progressivamente più deboli e più piccoli, un processo chiamato atrofia. Questo deterioramento muscolare si verifica perché i muscoli hanno bisogno di segnali nervosi regolari per mantenere le loro dimensioni e forza.^[3]

La debolezza muscolare nella SMA segue un modello specifico. I muscoli più vicini al centro del corpo, chiamati muscoli prossimali, sono solitamente colpiti più gravemente e più precocemente rispetto ai muscoli più lontani dal centro del corpo, chiamati muscoli distali. Questo significa che i muscoli delle spalle, dei fianchi e del tronco tipicamente si indeboliscono prima dei muscoli delle mani e dei piedi. Questo modello spiega perché le persone con SMA hanno spesso particolare difficoltà con attività che richiedono forza del core e potenza muscolare prossimale, come sedersi, alzarsi da una posizione seduta o sollevare le braccia sopra l’altezza delle spalle.^[1]

La gravità della perdita di motoneuroni e della debolezza muscolare dipende principalmente da quanta proteina SMN funzionale è disponibile. Le persone con tipi più gravi di SMA producono pochissima proteina SMN, portando a morte rapida ed estesa dei motoneuroni. Quelle con tipi più lievi producono più proteina SMN, di solito perché hanno più copie del gene SMN2, il che rallenta il tasso di perdita dei motoneuroni e risulta in una debolezza muscolare meno grave.^[2]

Nei casi più gravi, i muscoli respiratori che controllano la respirazione possono essere colpiti. Il diaframma e i muscoli intercostali tra le costole aiutano a espandere i polmoni quando inspiri e a spingere fuori l’aria quando espiri. Quando questi muscoli si indeboliscono, la respirazione diventa meno efficiente, in particolare durante il sonno. I muscoli respiratori deboli rendono anche difficile tossire con forza, il che è importante per pulire le secrezioni dalle vie aeree. Questa combinazione aumenta il rischio di infezioni respiratorie come la polmonite, che possono essere gravi o potenzialmente letali per le persone con SMA.^[2]

Anche i muscoli utilizzati per deglutire e mangiare possono essere colpiti, in particolare nei tipi più gravi. Quando i muscoli che muovono il cibo dalla bocca allo stomaco si indeboliscono, mangiare e bere diventano difficili e potenzialmente pericolosi. C’è un rischio di aspirazione, dove cibo o liquido entra nelle vie aeree invece dell’esofago, il che può portare a gravi infezioni polmonari.^[8]

I muscoli e i tessuti molli che sostengono la colonna vertebrale possono anche indebolirsi, portando a curvatura spinale chiamata scoliosi. Quando i muscoli che normalmente mantengono la colonna vertebrale dritta e ben allineata sono deboli, la colonna può curvarsi lateralmente. La scoliosi può influire sulla postura, sull’equilibrio, sul comfort quando si è seduti e, nei casi gravi, può compromettere ulteriormente la respirazione riducendo lo spazio disponibile per l’espansione dei polmoni.^[2]

Le contratture articolari possono svilupparsi quando i muscoli intorno a un’articolazione diventano deboli o tesi, tirando l’articolazione in una posizione fissa. Questo accade più comunemente nelle persone che non possono muovere certe articolazioni attraverso la loro intera gamma di movimento regolarmente. Le contratture possono limitare la mobilità e rendere più difficile l’assistenza.^[2]