L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è un raro disturbo genetico del sangue che causa la rottura troppo rapida dei globuli rossi, portando ad anemia cronica e una serie di sintomi che variano notevolmente da persona a persona. Comprendere come viene gestita questa condizione—dalle cure di supporto tradizionali alle terapie emergenti in fase di sperimentazione clinica—può aiutare pazienti e famiglie ad affrontare le sfide di vivere con questo disturbo permanente.

Come gli approcci terapeutici supportano le persone con deficit di piruvato-chinasi

L’obiettivo principale nel trattamento del deficit di piruvato-chinasi è gestire i sintomi che si manifestano quando i globuli rossi si degradano più velocemente di quanto il corpo possa sostituirli. Questo processo, noto come anemia emolitica, significa che il corpo fatica a fornire abbastanza ossigeno ai tessuti e agli organi. Il trattamento si concentra sulla riduzione dell’impatto dell’anemia, sulla prevenzione di complicazioni come calcoli biliari o sovraccarico di ferro, e sul miglioramento della qualità di vita complessiva dei pazienti.^[1]

Poiché il deficit di piruvato-chinasi colpisce le persone in modo diverso, i piani terapeutici devono essere personalizzati per ogni individuo. Alcuni pazienti possono avere anemia grave fin dalla nascita e richiedere interventi medici frequenti, mentre altri possono sperimentare solo sintomi lievi che peggiorano durante malattie, gravidanza o altri periodi di stress fisico. La gravità dei sintomi non sempre corrisponde al livello di anemia osservato negli esami del sangue, perché il corpo a volte compensa aumentando una sostanza chiamata 2,3-difosfoglicerato nei globuli rossi, che aiuta a rilasciare ossigeno più efficacemente ai tessuti.^[7]

I trattamenti standard approvati dalle società mediche si concentrano sulle cure di supporto, il che significa che aiutano a gestire i sintomi piuttosto che correggere il deficit enzimatico sottostante. Tuttavia, la ricerca su nuove terapie è in corso, con studi clinici che testano farmaci progettati per affrontare la causa principale della malattia potenziando l’attività dell’enzima piruvato-chinasi difettoso. Questi sviluppi offrono speranza per trattamenti più efficaci e modificanti la malattia in futuro.^[10]

Opzioni di trattamento standard per la gestione dei sintomi

Per molti anni, la pietra miliare della gestione del deficit di piruvato-chinasi è stata la cura di supporto. Ciò significa che i medici si concentrano sul trattamento delle conseguenze dell’anemia emolitica piuttosto che sul difetto enzimatico stesso. I trattamenti specifici utilizzati dipendono dalla gravità della condizione e dalle complicazioni che si manifestano in ogni paziente.^[13]

Le trasfusioni di sangue sono uno degli interventi più comuni, in particolare per i pazienti con anemia grave o per coloro che sperimentano un improvviso peggioramento della loro condizione, noto come crisi aplastica. Durante una trasfusione, globuli rossi sani di un donatore vengono somministrati al paziente attraverso una linea endovenosa. La decisione di trasfondere non si basa esclusivamente sui livelli di emoglobina, ma su quanto bene il paziente tollera la propria anemia e se manifesta sintomi come stanchezza estrema, mancanza di respiro o battito cardiaco accelerato.^[11]

I neonati e i bambini piccoli con deficit di piruvato-chinasi richiedono spesso trasfusioni più frequentemente rispetto ai bambini più grandi o agli adulti. Gli studi mostrano che circa il 53% dei bambini sotto i cinque anni di età ha bisogno di trasfusioni regolari, rispetto a circa il 31% di quelli di età compresa tra cinque e dodici anni. Man mano che i bambini crescono, molti sono in grado di tollerare livelli di emoglobina più bassi e richiedono meno trasfusioni. Alcuni pazienti non hanno mai bisogno di trasfusioni, mentre altri dipendono da esse per tutta la vita.^[11]

Quando un paziente riceve trasfusioni di sangue ripetute, il ferro può accumularsi nel corpo perché ogni unità di sangue contiene ferro. Nel tempo, questo sovraccarico di ferro può danneggiare organi vitali come il cuore e il fegato. Per prevenire questo, i medici prescrivono la terapia chelante del ferro, che comporta farmaci che si legano al ferro in eccesso e aiutano il corpo ad eliminarlo. Il monitoraggio regolare dei livelli di ferro è essenziale per i pazienti che ricevono trasfusioni frequenti.^[12]

L’integrazione di acido folico è un’altra parte standard della cura. L’acido folico è una vitamina del gruppo B che svolge un ruolo cruciale nella produzione di nuovi globuli rossi. Poiché i pazienti con deficit di piruvato-chinasi producono costantemente globuli rossi a un tasso più elevato per compensare quelli che si degradano, i loro corpi consumano acido folico più rapidamente del normale. Assumere un integratore quotidiano di acido folico aiuta a prevenire la carenza e supporta la produzione sana di globuli rossi.^[11]

La fototerapia è comunemente utilizzata nei neonati con deficit di piruvato-chinasi che sviluppano ittero grave. L’ittero si verifica quando una sostanza chiamata bilirubina, rilasciata dai globuli rossi degradati, si accumula nel sangue e causa l’ingiallimento della pelle e degli occhi. La fototerapia utilizza una luce blu speciale per aiutare a scomporre la bilirubina in modo che il corpo possa eliminarla più facilmente. Nei casi gravi, i neonati possono richiedere exsanguinotrasfusioni, in cui una grande porzione del sangue del bambino viene sostituita con sangue di un donatore per ridurre rapidamente i livelli di bilirubina. I dati del registro mostrano che il 93% dei neonati con deficit di piruvato-chinasi viene trattato con fototerapia e il 46% richiede exsanguinotrasfusioni.^[11]

La splenectomia, o rimozione chirurgica della milza, è considerata per i pazienti che richiedono trasfusioni frequenti o hanno sintomi significativi nonostante altri trattamenti. La milza è un organo che filtra il sangue e rimuove i globuli rossi vecchi o danneggiati. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza lavora in eccesso rimuovendo globuli rossi anomali, il che peggiora l’anemia. La rimozione della milza può ridurre la velocità con cui i globuli rossi vengono distrutti e migliorare i livelli di emoglobina.^[13]

Un registro internazionale ha riscontrato che la splenectomia è stata eseguita nel 59% dei pazienti con deficit di piruvato-chinasi. Dopo la procedura, i pazienti hanno sperimentato un aumento mediano dell’emoglobina di 1,6 grammi per decilitro, e il 90% dei pazienti che stavano ricevendo trasfusioni ne aveva bisogno meno spesso o non ne aveva più bisogno affatto. Tuttavia, la splenectomia non è una cura. I globuli rossi continuano ad essere rimossi nel fegato, quindi la procedura migliora solo parzialmente l’anemia. I medici cercano di ritardare la splenectomia nei bambini fino a quando non hanno almeno cinque anni, perché la milza svolge un ruolo importante nel combattere le infezioni, specialmente nei bambini piccoli.^[11]

Dopo la splenectomia, i pazienti affrontano un rischio aumentato permanente di gravi infezioni batteriche, in particolare da organismi come pneumococco, meningococco ed emofilo. Per ridurre questo rischio, i pazienti ricevono vaccinazioni prima dell’intervento chirurgico e potrebbero dover assumere antibiotici preventivi. Dovrebbero anche essere educati a riconoscere i segni di infezione e a cercare cure mediche tempestive se sviluppano febbre o si sentono male.^[19]

Molti pazienti che si sottopongono a splenectomia sviluppano anche calcoli biliari nel tempo. Questi piccoli depositi simili a sassolini si formano nella cistifellea dall’accumulo di bilirubina. Nello studio del registro, il 34% dei pazienti aveva sia splenectomia che rimozione della cistifellea (colecistectomia). Tra quelli che avevano avuto la splenectomia senza rimozione della cistifellea, il 48% ha successivamente richiesto un intervento chirurgico per rimuovere la cistifellea. Per questo motivo, alcuni chirurghi eseguono entrambe le procedure contemporaneamente.^[11]

Terapie emergenti in fase di sperimentazione clinica

Per decenni, non c’erano farmaci specificamente progettati per trattare il deficit enzimatico sottostante nel deficit di piruvato-chinasi. Tutti i trattamenti si concentravano sulla gestione dei sintomi. Questo è cambiato nel febbraio 2022, quando la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il mitapivat (nome commerciale Pyrukynd), il primo farmaco progettato per affrontare direttamente il problema enzimatico nel deficit di piruvato-chinasi.^[11]

Il mitapivat appartiene a una nuova classe di farmaci chiamati attivatori della piruvato-chinasi. Funziona legandosi all’enzima piruvato-chinasi nei globuli rossi e aumentandone l’attività. Questo aiuta i globuli rossi a produrre più ATP, la molecola di energia di cui hanno bisogno per sopravvivere. Potenziando la funzione enzimatica, il mitapivat affronta la causa principale della malattia piuttosto che trattare solo i suoi sintomi.^[17]

Il farmaco viene assunto per via orale, solitamente due volte al giorno, il che lo rende più conveniente rispetto ai trattamenti che richiedono visite ospedaliere per trasfusioni o procedure. È stato dimostrato che il mitapivat funziona sia con gli enzimi piruvato-chinasi normali che con le versioni mutanti causate da mutazioni genetiche nel gene PKLR. Questo è importante perché la maggior parte dei pazienti con deficit di piruvato-chinasi porta due diverse copie difettose del gene (eterozigoti composti), ciascuna delle quali produce un enzima mutante diverso.^[17]

Gli studi clinici sul mitapivat hanno incluso pazienti con diversi gradi di gravità della malattia. In questi studi, i pazienti che hanno assunto mitapivat hanno mostrato miglioramenti nei livelli di emoglobina, il che significa che avevano più globuli rossi in circolazione nel sangue. Hanno anche sperimentato miglioramenti nei marcatori di emolisi, come riduzioni della bilirubina e dei reticolociti (globuli rossi immaturi che il corpo produce a tassi elevati per compensare la perdita di globuli rossi). Molti pazienti hanno riferito di sentirsi meno affaticati e di avere più energia per svolgere le attività quotidiane.^[17]

Forse ancora più importante, i pazienti che dipendevano da trasfusioni di sangue regolari prima di iniziare il mitapivat spesso avevano bisogno di meno trasfusioni o sono stati in grado di interromperle del tutto. Questo riduce il peso delle visite ospedaliere frequenti e diminuisce il rischio di complicazioni come il sovraccarico di ferro. Per i pazienti che non erano dipendenti dalle trasfusioni, il mitapivat ha aiutato a mantenere livelli stabili di emoglobina e ha migliorato la loro qualità di vita.^[17]

Tuttavia, il mitapivat non funziona per tutti. L’efficacia del farmaco dipende in parte dal tipo di mutazione genetica che un paziente porta. Il mitapivat sembra funzionare meglio nei pazienti con mutazioni missenso, che sono cambiamenti di un singolo elemento costitutivo nel gene PKLR che risultano in un enzima leggermente alterato ma ancora parzialmente funzionale. I pazienti con altri tipi di mutazioni, come mutazioni frameshift, delezione o inserzione, potrebbero non rispondere altrettanto bene o per nulla al trattamento. Un caso clinico ha descritto un paziente portatore di due mutazioni non missenso che non ha risposto alla terapia con mitapivat.^[17]

Prima di iniziare il trattamento con mitapivat, i medici considerano sia i sintomi del paziente (fenotipo) che le sue specifiche mutazioni genetiche (genotipo). Il test genetico del gene PKLR è raccomandato per aiutare a prevedere se un paziente è probabile che benefici del farmaco. Questo approccio personalizzato garantisce che i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere ricevano il trattamento, mentre quelli che potrebbero non trarne beneficio possono esplorare altre opzioni.^[17]

Gli studi clinici per il mitapivat hanno valutato la sicurezza e l’efficacia del farmaco attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I si sono concentrati sulla verifica della sicurezza del farmaco in un piccolo numero di volontari sani e pazienti per determinare la dose appropriata. Gli studi di Fase II hanno coinvolto più pazienti con deficit di piruvato-chinasi per valutare se il farmaco migliorasse efficacemente i livelli di emoglobina e altri marcatori della malattia. Gli studi di Fase III hanno confrontato il mitapivat con il placebo in popolazioni di pazienti più ampie per confermare i suoi benefici e monitorare gli effetti collaterali per un periodo più lungo.

Il mitapivat è stato approvato per l’uso negli adulti con anemia emolitica dovuta a deficit di piruvato-chinasi. Rappresenta un importante progresso nel trattamento di questa rara malattia, offrendo la prima terapia mirata che modifica il processo della malattia piuttosto che gestire solo i sintomi. I pazienti negli Stati Uniti e in alcuni altri paesi ora hanno accesso a questo farmaco, sebbene la disponibilità possa variare a seconda delle approvazioni regolatorie locali.^[11]

Oltre al mitapivat, i ricercatori stanno esplorando altri approcci innovativi per trattare il deficit di piruvato-chinasi. La terapia genica è in fase di studio in ricerche precliniche, che sono esperimenti condotti in laboratorio e su modelli animali prima di essere testati sugli esseri umani. L’obiettivo della terapia genica è introdurre una copia sana del gene PKLR nelle cellule di un paziente, permettendo loro di produrre l’enzima piruvato-chinasi normale. I primi risultati su modelli animali hanno mostrato efficacia e sicurezza promettenti, alimentando la speranza che la terapia genica possa un giorno offrire una potenziale cura per il deficit di piruvato-chinasi.^[11]

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), noto anche come trapianto di midollo osseo, è stato tentato in alcuni casi isolati. In questa procedura, le cellule staminali emopoietiche di un paziente vengono sostituite con cellule staminali sane di un donatore. Le nuove cellule staminali producono globuli rossi con l’enzima piruvato-chinasi normale. Tuttavia, l’HSCT non è considerato un trattamento standard per il deficit di piruvato-chinasi perché la procedura comporta rischi significativi, incluse gravi complicazioni dal regime di condizionamento (chemioterapia o radioterapia somministrata prima del trapianto) e la possibilità di attecchimento incompleto, dove le cellule del donatore non si stabiliscono completamente. L’equilibrio tra potenziali benefici e rischi gravi deve essere attentamente valutato per ogni paziente.^[11]

Metodi di trattamento più comuni

• Trasfusioni di sangue
  • Somministrate a pazienti con anemia grave o durante crisi aplastiche per aumentare rapidamente il numero di globuli rossi
  • La decisione si basa sulla tolleranza dei sintomi piuttosto che su una soglia fissa di emoglobina
  • I neonati con sintomi gravi possono richiedere exsanguinotrasfusioni per ridurre i livelli di bilirubina
  • Più della metà dei bambini sotto i cinque anni richiede trasfusioni regolari
• Fototerapia
  • Utilizzata nei neonati per trattare l’ittero grave causato dall’accumulo di bilirubina
  • La luce blu speciale aiuta a scomporre la bilirubina per l’eliminazione dal corpo
  • Circa il 93% dei neonati con deficit di piruvato-chinasi riceve fototerapia
• Integrazione di acido folico
  • Integratore vitaminico quotidiano per supportare l’aumentata produzione di globuli rossi
  • Previene la carenza di acido folico dovuta al maggiore ricambio di globuli rossi
  • Cura di supporto standard per tutti i pazienti con deficit di piruvato-chinasi
• Terapia chelante del ferro
  • Farmaci che si legano al ferro in eccesso e aiutano il corpo ad eliminarlo
  • Utilizzata in pazienti che sviluppano sovraccarico di ferro da trasfusioni di sangue ripetute
  • Previene danni al cuore, fegato e altri organi
• Splenectomia
  • Rimozione chirurgica della milza per ridurre la distruzione dei globuli rossi
  • Eseguita in circa il 59% dei pazienti, in particolare quelli che necessitano di trasfusioni frequenti
  • Risulta in un aumento mediano dell’emoglobina di 1,6 g/dL e riduzione delle necessità trasfusionali nel 90% dei pazienti
  • Ritardata fino ad almeno cinque anni di età quando possibile per ridurre il rischio di infezioni
  • Richiede vaccinazioni permanenti e misure di prevenzione delle infezioni
• Colecistectomia
  • Rimozione chirurgica della cistifellea quando si sviluppano calcoli biliari
  • Spesso eseguita contemporaneamente alla splenectomia
  • Circa il 48% dei pazienti che hanno avuto solo la splenectomia richiede successivamente la rimozione della cistifellea
• Mitapivat (Pyrukynd)
  • Primo farmaco modificante la malattia approvato dalla FDA per il deficit di piruvato-chinasi
  • Attivatore orale della piruvato-chinasi assunto due volte al giorno
  • Aumenta l’attività enzimatica e la produzione di ATP nei globuli rossi
  • Migliora i livelli di emoglobina e riduce o elimina i requisiti trasfusionali
  • Più efficace nei pazienti con mutazioni missenso
  • Approvato per adulti con anemia emolitica dovuta a deficit di piruvato-chinasi
• Terapia genica (sperimentale)
  • Ricerca preclinica che introduce copie sane del gene PKLR nelle cellule dei pazienti
  • Mira a consentire la produzione dell’enzima piruvato-chinasi normale
  • Efficacia e sicurezza promettenti nei modelli animali
  • Non ancora disponibile per i pazienti umani
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche (sperimentale)
  • Sostituzione delle cellule staminali emopoietiche del paziente con cellule sane di un donatore
  • Riportato solo in casi isolati
  • Non considerato trattamento standard a causa di rischi significativi e complicazioni
  • Associato a tossicità estesa e possibilità di attecchimento incompleto