Anemia da deficit di piruvato-chinasi

L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è un raro disturbo ereditario del sangue che causa la distruzione troppo rapida dei globuli rossi, portando a una serie di sintomi che vanno da una lieve stanchezza a complicazioni gravi che possono manifestarsi in qualsiasi fase della vita.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’anemia da deficit di piruvato-chinasi
• Quanto è comune il deficit di piruvato-chinasi?
• Quali sono le cause del deficit di piruvato-chinasi?
• Fattori di rischio per il deficit di piruvato-chinasi
• Segni e sintomi
• Come è colpito il corpo: comprendere i cambiamenti
• Prevenzione
• Opzioni di trattamento standard per la gestione dei sintomi
• Terapie emergenti in fase di sperimentazione clinica
• Prognosi e aspettativa di vita
• Progressione naturale senza trattamento
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per le famiglie
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica
• Metodi diagnostici
• Studi clinici attualmente disponibili

Comprendere l’anemia da deficit di piruvato-chinasi

L’anemia da deficit di piruvato-chinasi è una condizione ereditaria che colpisce i globuli rossi presenti nel corpo. I globuli rossi hanno il compito di trasportare l’ossigeno a tutti i tessuti e gli organi, e per sopravvivere dipendono da un enzima chiamato piruvato-chinasi che permette loro di produrre l’energia necessaria. Un enzima è semplicemente una proteina che aiuta le reazioni chimiche a verificarsi nel corpo. Quando una persona presenta questo deficit, i suoi globuli rossi non riescono a produrre energia sufficiente, il che fa sì che si distruggano molto più velocemente rispetto ai globuli rossi normali.^[1]

Nelle persone sane, i globuli rossi vivono in genere circa 120 giorni prima di essere naturalmente rimossi dalla milza e sostituiti con nuove cellule. Tuttavia, nelle persone con deficit di piruvato-chinasi, queste cellule possono sopravvivere solo per pochi giorni o settimane. Questa distruzione prematura è chiamata emolisi e porta a una condizione nota come anemia emolitica, in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi per funzionare correttamente.^[2]

La condizione dura tutta la vita, il che significa che le persone nascono con essa e la avranno per tutta l’esistenza. Tuttavia, la gravità dei sintomi varia enormemente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano complicazioni potenzialmente mortali fin dalla nascita, mentre altri possono avere sintomi così lievi da non essere diagnosticati fino all’età adulta, oppure possono non avere sintomi evidenti del tutto.^[3]

Quanto è comune il deficit di piruvato-chinasi?

Il deficit di piruvato-chinasi è considerato un disturbo raro. La condizione è stata scoperta per la prima volta nel 1961 da un ricercatore di nome Valentine e dai suoi colleghi, e da allora sono stati segnalati casi in tutto il mondo. Tuttavia, determinare esattamente quanto sia comune rimane difficile perché molti casi lievi potrebbero non essere diagnosticati.^[1]

La prevalenza stimata varia a seconda della popolazione studiata. Nelle popolazioni occidentali, si ritiene che la condizione colpisca tra 3,2 e 8,5 persone per milione. Alcuni rapporti suggeriscono che possa essere comune quanto 1 persona su 20.000. Più di 500 famiglie colpite sono state identificate a livello globale, e la ricerca suggerisce che il disturbo potrebbe essere sottodiagnosticato perché le persone con sintomi lievi potrebbero non essere mai identificate.^[1][2]

La condizione colpisce tutti i gruppi etnici e sembra interessare uomini e donne in egual misura. Tuttavia, alcune popolazioni presentano tassi più elevati della condizione. Ad esempio, è più comune nelle comunità degli Amish dell’Antico Ordine in Pennsylvania e Ohio, così come nelle comunità Rom e in alcune aree del Brasile e della Tunisia. Questi cluster possono essere spiegati da un effetto fondatore, in cui le mutazioni sono ricondotte a coppie specifiche che sono migrate in queste aree, e dalla consanguineità, che significa matrimonio tra parenti stretti, aumentando la probabilità che entrambi i genitori portino lo stesso gene difettoso.^[1][3]

Quali sono le cause del deficit di piruvato-chinasi?

Il deficit di piruvato-chinasi è causato da mutazioni in un gene chiamato PKLR. I geni sono come manuali di istruzioni che indicano alle cellule come produrre proteine ed enzimi. Il gene PKLR, situato sul cromosoma 1q21, fornisce le istruzioni per produrre l’enzima piruvato-chinasi di cui i globuli rossi hanno bisogno per produrre energia.^[1][2]

Quando c’è una mutazione o un errore in questo gene, il corpo non può produrre abbastanza enzima piruvato-chinasi funzionale. I globuli rossi dipendono fortemente da un processo chiamato glicolisi per generare energia. Durante la glicolisi, il glucosio (uno zucchero semplice) viene scomposto passo dopo passo per produrre ATP (adenosina trifosfato), che è la principale fonte di energia della cellula. La piruvato-chinasi catalizza uno degli ultimi e più importanti passaggi di questo processo, convertendo una sostanza chiamata fosfoenolpiruvato in piruvato mentre produce ATP. Questo singolo passaggio rappresenta circa il 50 percento di tutto l’ATP che i globuli rossi producono.^[1][4]

Gli scienziati hanno identificato circa 300 diverse mutazioni nel gene PKLR che possono causare il deficit di piruvato-chinasi. La maggior parte di queste sono mutazioni missenso, in cui un singolo elemento costitutivo del gene viene modificato, portando a una proteina alterata. Tuttavia, sono stati segnalati anche altri tipi di mutazioni, tra cui mutazioni frameshift, delezioni e inserzioni. Mutazioni diverse possono risultare in diversi livelli di attività enzimatica, il che aiuta a spiegare perché i sintomi variano così tanto tra gli individui.^[1][6]

Il deficit di piruvato-chinasi segue un modello di ereditarietà autosomico recessivo. Ciò significa che una persona deve ereditare due copie difettose del gene PKLR—una da ciascun genitore biologico—per sviluppare la condizione. I genitori che portano un gene difettoso e un gene normale sono chiamati portatori. In genere non mostrano sintomi della condizione ma possono trasmettere il gene difettoso ai loro figli. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi il deficit di piruvato-chinasi.^[1][3]

Fattori di rischio per il deficit di piruvato-chinasi

Poiché il deficit di piruvato-chinasi è una condizione genetica ereditaria, non è possibile svilupparla durante la vita—o si nasce con essa o non la si ha. Il principale fattore di rischio è avere genitori che entrambi portano una mutazione nel gene PKLR. Non è possibile prevenire l’ereditarietà di questa condizione, poiché è determinata al momento del concepimento.^[3]

Alcune popolazioni e comunità hanno un rischio più elevato a causa della maggiore frequenza di specifiche mutazioni PKLR. Le persone di discendenza nordeuropea hanno dimostrato di avere tassi di diagnosi più elevati. La condizione è particolarmente prevalente in alcune comunità Amish in Pennsylvania e Ohio, dove specifiche mutazioni sono state ricondotte ai membri fondatori di queste comunità. Allo stesso modo, frequenze più elevate si trovano nelle popolazioni Rom e nei paesi mediterranei.^[3][4]

La consanguineità, o matrimonio tra individui strettamente imparentati, aumenta la probabilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica, aumentando quindi il rischio di avere un bambino con una condizione autosomica recessiva come il deficit di piruvato-chinasi.^[1]

Segni e sintomi

I sintomi del deficit di piruvato-chinasi possono variare drammaticamente da persona a persona. La condizione è presente dalla nascita, ma quando i sintomi diventano evidenti dipende da quanto gravemente l’enzima è colpito. Alcuni neonati mostrano sintomi immediatamente dopo la nascita e richiedono trattamenti salvavita, mentre altri potrebbero non notare alcun problema fino all’infanzia, all’adolescenza o persino all’età adulta. In alcuni casi, le persone potrebbero non sviluppare mai sintomi evidenti e rimanere non diagnosticate per tutta la vita.^[3][7]

La maggior parte dei sintomi è correlata all’anemia, che si verifica quando non ci sono abbastanza globuli rossi per trasportare ossigeno adeguato ai tessuti del corpo. I sintomi comuni dell’anemia includono stanchezza estrema o affaticamento, che può essere debilitante e influire sulle attività quotidiane. Le persone possono sperimentare debolezza, mancanza di respiro, soprattutto durante l’attività fisica, e un battito cardiaco accelerato mentre il cuore lavora più duramente per pompare sangue povero di ossigeno. Altri segni includono pelle insolitamente pallida, vertigini, mal di testa, e nei bambini, difficoltà a tenere il passo con i coetanei durante il gioco o l’esercizio e crescita lenta.^[3][8]

Altri segni e sintomi derivano dall’accumulo di prodotti di scarto quando i globuli rossi si distruggono prematuramente. Quando i globuli rossi vengono distrutti, rilasciano sostanze come ferro e bilirubina. L’eccesso di bilirubina causa ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questo può essere particolarmente evidente nei neonati. L’urina di colore scuro è un altro segno, causato dalla bilirubina filtrata attraverso i reni.^[2][3]

Molte persone con deficit di piruvato-chinasi sviluppano una milza ingrossata, una condizione chiamata splenomegalia. La milza è un organo che filtra e rimuove i globuli rossi danneggiati o vecchi dalla circolazione. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza lavora molto più duramente del normale perché così tanti globuli rossi vengono distrutti, facendola ingrossare. Una milza ingrossata può talvolta essere palpata durante un esame fisico.^[2][6]

I calcoli biliari sono un’altra complicazione comune. L’accumulo di bilirubina può formare piccoli depositi simili a ciottoli nella cistifellea o nei dotti biliari, che possono causare dolore e richiedere trattamento. Il sovraccarico di ferro può verificarsi anche, specialmente nelle persone che ricevono frequenti trasfusioni di sangue. L’eccesso di ferro può accumularsi in organi come fegato, cuore e pancreas, causando potenzialmente danni nel tempo.^[2][8]

I sintomi possono peggiorare durante periodi di stress fisiologico, come durante infezioni, lesioni o gravidanza. Alcune persone sperimentano quella che viene chiamata una crisi aplastica, in cui il corpo smette temporaneamente di produrre nuovi globuli rossi, causando anemia grave. I neonati possono essere irritabili, avere difficoltà ad alimentarsi e mostrare segni di scarsa energia.^[3][8]

Come è colpito il corpo: comprendere i cambiamenti

Per capire come il deficit di piruvato-chinasi influenzi il corpo, è utile sapere come funzionano normalmente i globuli rossi. I globuli rossi maturi sono unici perché mancano di un nucleo e di mitocondri, che sono strutture presenti nella maggior parte delle altre cellule. Senza un nucleo, i globuli rossi non possono produrre nuove proteine o riparare i danni. Senza mitocondri, non possono usare l’ossigeno per generare energia. Questo significa che i globuli rossi dipendono interamente dalla glicolisi, un processo anaerobico che non richiede ossigeno, per produrre l’ATP di cui hanno bisogno per sopravvivere.^[6]

La piruvato-chinasi svolge un ruolo cruciale in questo processo di produzione di energia. Quando l’enzima è carente o non funziona correttamente, i globuli rossi non possono generare abbastanza ATP. Senza energia adeguata, le cellule non possono mantenere la loro forma o funzionare correttamente. I primi sistemi a fallire sono le pompe sodio-potassio nella membrana cellulare, che normalmente mantengono il giusto equilibrio di questi minerali dentro e fuori dalla cellula. Quando queste pompe smettono di funzionare, l’acqua si precipita nella cellula, facendola gonfiare e alla fine scoppiare. Questa distruzione prematura dei globuli rossi è ciò che porta all’anemia emolitica.^[6]

Curiosamente, c’è una conseguenza biochimica insolita del deficit di piruvato-chinasi che può effettivamente aiutare i pazienti a tollerare la loro anemia meglio del previsto. Quando l’enzima è carente, una sostanza chiamata 2,3-bifosfoglicerato (2,3-DPG) si accumula nei globuli rossi. Questa molecola cambia il modo in cui l’emoglobina si lega all’ossigeno, rendendo più facile il rilascio dell’ossigeno ai tessuti del corpo. Questo meccanismo compensatorio significa che anche se le persone con deficit di piruvato-chinasi hanno meno globuli rossi, quelle cellule possono fornire ossigeno in modo più efficiente del normale. Di conseguenza, alcuni pazienti tollerano livelli di emoglobina sorprendentemente bassi senza sintomi gravi.^[6][7]

La milza svolge un ruolo importante nella rimozione dei globuli rossi danneggiati dalla circolazione. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza fa gli straordinari perché filtra costantemente i globuli rossi fragili e privi di energia. Nel tempo, questo lavoro extra fa ingrossare la milza. I globuli rossi giovani, chiamati reticolociti, sono particolarmente colpiti dal deficit enzimatico, motivo per cui la condizione può essere particolarmente grave nei neonati e nei bambini piccoli.^[1]

Prevenzione

Poiché il deficit di piruvato-chinasi è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuto negli individui che ereditano due geni PKLR difettosi. Tuttavia, ci sono misure che possono aiutare a gestire la condizione e prevenire complicazioni una volta diagnosticata.^[3]

Per le famiglie con una storia nota di deficit di piruvato-chinasi, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di trasmettere la condizione ai figli. I test genetici possono identificare se i genitori sono portatori di mutazioni PKLR. Nelle comunità dove la condizione è più comune, come alcune popolazioni Amish, lo screening dei portatori può essere particolarmente utile per le decisioni di pianificazione familiare.^[1]

I test prenatali sono disponibili se entrambi i genitori sono portatori noti o se un figlio precedente è stato diagnosticato con la condizione. Test come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono essere eseguiti durante la gravidanza per determinare se il bambino ha ereditato la condizione. Questi test comportano il prelievo di un campione di liquido o tessuto dall’utero per analizzare i geni del bambino.^[8]

Una volta diagnosticata, alcune misure di stile di vita possono aiutare a prevenire complicazioni e ridurre i sintomi. Mantenere una buona salute generale è importante, incluso seguire una dieta equilibrata e rimanere fisicamente attivi entro i limiti individuali. Alcune persone potrebbero dover evitare sport di contatto ad alto impatto se hanno splenomegalia significativa, poiché una milza ingrossata è più vulnerabile alle lesioni.^[11]

Le persone con deficit di piruvato-chinasi dovrebbero ricevere acido folico supplementare e altre vitamine del gruppo B per supportare la maggiore produzione di globuli rossi. Il corpo usa queste vitamine per produrre nuove cellule del sangue, e le persone con emolisi cronica ne hanno bisogno più della persona media.^[11]

Le vaccinazioni sono particolarmente importanti per le persone che hanno avuto la milza rimossa, poiché la milza svolge un ruolo chiave nel combattere le infezioni. Dopo la splenectomia, gli individui sono a rischio più elevato di infezioni gravi da batteri come pneumococco, meningococco ed emofilo. La vaccinazione contro questi batteri, insieme al trattamento tempestivo di qualsiasi infezione, è essenziale per prevenire complicazioni potenzialmente letali.^[19]

Opzioni di trattamento standard per la gestione dei sintomi

Per molti anni, la pietra miliare della gestione del deficit di piruvato-chinasi è stata la cura di supporto. Ciò significa che i medici si concentrano sul trattamento delle conseguenze dell’anemia emolitica piuttosto che sul difetto enzimatico stesso. I trattamenti specifici utilizzati dipendono dalla gravità della condizione e dalle complicazioni che si manifestano in ogni paziente.^[13]

Le trasfusioni di sangue sono uno degli interventi più comuni, in particolare per i pazienti con anemia grave o per coloro che sperimentano un improvviso peggioramento della loro condizione, noto come crisi aplastica. Durante una trasfusione, globuli rossi sani di un donatore vengono somministrati al paziente attraverso una linea endovenosa. La decisione di trasfondere non si basa esclusivamente sui livelli di emoglobina, ma su quanto bene il paziente tollera la propria anemia e se manifesta sintomi come stanchezza estrema, mancanza di respiro o battito cardiaco accelerato.^[11]

I neonati e i bambini piccoli con deficit di piruvato-chinasi richiedono spesso trasfusioni più frequentemente rispetto ai bambini più grandi o agli adulti. Gli studi mostrano che circa il 53% dei bambini sotto i cinque anni di età ha bisogno di trasfusioni regolari, rispetto a circa il 31% di quelli di età compresa tra cinque e dodici anni. Man mano che i bambini crescono, molti sono in grado di tollerare livelli di emoglobina più bassi e richiedono meno trasfusioni. Alcuni pazienti non hanno mai bisogno di trasfusioni, mentre altri dipendono da esse per tutta la vita.^[11]

Quando un paziente riceve trasfusioni di sangue ripetute, il ferro può accumularsi nel corpo perché ogni unità di sangue contiene ferro. Nel tempo, questo sovraccarico di ferro può danneggiare organi vitali come il cuore e il fegato. Per prevenire questo, i medici prescrivono la terapia chelante del ferro, che comporta farmaci che si legano al ferro in eccesso e aiutano il corpo ad eliminarlo. Il monitoraggio regolare dei livelli di ferro è essenziale per i pazienti che ricevono trasfusioni frequenti.^[12]

L’integrazione di acido folico è un’altra parte standard della cura. L’acido folico è una vitamina del gruppo B che svolge un ruolo cruciale nella produzione di nuovi globuli rossi. Poiché i pazienti con deficit di piruvato-chinasi producono costantemente globuli rossi a un tasso più elevato per compensare quelli che si degradano, i loro corpi consumano acido folico più rapidamente del normale. Assumere un integratore quotidiano di acido folico aiuta a prevenire la carenza e supporta la produzione sana di globuli rossi.^[11]

La fototerapia è comunemente utilizzata nei neonati con deficit di piruvato-chinasi che sviluppano ittero grave. L’ittero si verifica quando una sostanza chiamata bilirubina, rilasciata dai globuli rossi degradati, si accumula nel sangue e causa l’ingiallimento della pelle e degli occhi. La fototerapia utilizza una luce blu speciale per aiutare a scomporre la bilirubina in modo che il corpo possa eliminarla più facilmente. Nei casi gravi, i neonati possono richiedere exsanguinotrasfusioni, in cui una grande porzione del sangue del bambino viene sostituita con sangue di un donatore per ridurre rapidamente i livelli di bilirubina. I dati del registro mostrano che il 93% dei neonati con deficit di piruvato-chinasi viene trattato con fototerapia e il 46% richiede exsanguinotrasfusioni.^[11]

La splenectomia, o rimozione chirurgica della milza, è considerata per i pazienti che richiedono trasfusioni frequenti o hanno sintomi significativi nonostante altri trattamenti. La milza è un organo che filtra il sangue e rimuove i globuli rossi vecchi o danneggiati. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza lavora in eccesso rimuovendo globuli rossi anomali, il che peggiora l’anemia. La rimozione della milza può ridurre la velocità con cui i globuli rossi vengono distrutti e migliorare i livelli di emoglobina.^[13]

Un registro internazionale ha riscontrato che la splenectomia è stata eseguita nel 59% dei pazienti con deficit di piruvato-chinasi. Dopo la procedura, i pazienti hanno sperimentato un aumento mediano dell’emoglobina di 1,6 grammi per decilitro, e il 90% dei pazienti che stavano ricevendo trasfusioni ne aveva bisogno meno spesso o non ne aveva più bisogno affatto. Tuttavia, la splenectomia non è una cura. I globuli rossi continuano ad essere rimossi nel fegato, quindi la procedura migliora solo parzialmente l’anemia. I medici cercano di ritardare la splenectomia nei bambini fino a quando non hanno almeno cinque anni, perché la milza svolge un ruolo importante nel combattere le infezioni, specialmente nei bambini piccoli.^[11]

Dopo la splenectomia, i pazienti affrontano un rischio aumentato permanente di gravi infezioni batteriche, in particolare da organismi come pneumococco, meningococco ed emofilo. Per ridurre questo rischio, i pazienti ricevono vaccinazioni prima dell’intervento chirurgico e potrebbero dover assumere antibiotici preventivi. Dovrebbero anche essere educati a riconoscere i segni di infezione e a cercare cure mediche tempestive se sviluppano febbre o si sentono male.^[19]

Molti pazienti che si sottopongono a splenectomia sviluppano anche calcoli biliari nel tempo. Questi piccoli depositi simili a sassolini si formano nella cistifellea dall’accumulo di bilirubina. Nello studio del registro, il 34% dei pazienti aveva sia splenectomia che rimozione della cistifellea (colecistectomia). Tra quelli che avevano avuto la splenectomia senza rimozione della cistifellea, il 48% ha successivamente richiesto un intervento chirurgico per rimuovere la cistifellea. Per questo motivo, alcuni chirurghi eseguono entrambe le procedure contemporaneamente.^[11]

Terapie emergenti in fase di sperimentazione clinica

Per decenni, non c’erano farmaci specificamente progettati per trattare il deficit enzimatico sottostante nel deficit di piruvato-chinasi. Tutti i trattamenti si concentravano sulla gestione dei sintomi. Questo è cambiato nel febbraio 2022, quando la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il mitapivat (nome commerciale Pyrukynd), il primo farmaco progettato per affrontare direttamente il problema enzimatico nel deficit di piruvato-chinasi.^[11]

Il mitapivat appartiene a una nuova classe di farmaci chiamati attivatori della piruvato-chinasi. Funziona legandosi all’enzima piruvato-chinasi nei globuli rossi e aumentandone l’attività. Questo aiuta i globuli rossi a produrre più ATP, la molecola di energia di cui hanno bisogno per sopravvivere. Potenziando la funzione enzimatica, il mitapivat affronta la causa principale della malattia piuttosto che trattare solo i suoi sintomi.^[17]

Il farmaco viene assunto per via orale, solitamente due volte al giorno, il che lo rende più conveniente rispetto ai trattamenti che richiedono visite ospedaliere per trasfusioni o procedure. È stato dimostrato che il mitapivat funziona sia con gli enzimi piruvato-chinasi normali che con le versioni mutanti causate da mutazioni genetiche nel gene PKLR. Questo è importante perché la maggior parte dei pazienti con deficit di piruvato-chinasi porta due diverse copie difettose del gene (eterozigoti composti), ciascuna delle quali produce un enzima mutante diverso.^[17]

Gli studi clinici sul mitapivat hanno incluso pazienti con diversi gradi di gravità della malattia. In questi studi, i pazienti che hanno assunto mitapivat hanno mostrato miglioramenti nei livelli di emoglobina, il che significa che avevano più globuli rossi in circolazione nel sangue. Hanno anche sperimentato miglioramenti nei marcatori di emolisi, come riduzioni della bilirubina e dei reticolociti (globuli rossi immaturi che il corpo produce a tassi elevati per compensare la perdita di globuli rossi). Molti pazienti hanno riferito di sentirsi meno affaticati e di avere più energia per svolgere le attività quotidiane.^[17]

Forse ancora più importante, i pazienti che dipendevano da trasfusioni di sangue regolari prima di iniziare il mitapivat spesso avevano bisogno di meno trasfusioni o sono stati in grado di interromperle del tutto. Questo riduce il peso delle visite ospedaliere frequenti e diminuisce il rischio di complicazioni come il sovraccarico di ferro. Per i pazienti che non erano dipendenti dalle trasfusioni, il mitapivat ha aiutato a mantenere livelli stabili di emoglobina e ha migliorato la loro qualità di vita.^[17]

Tuttavia, il mitapivat non funziona per tutti. L’efficacia del farmaco dipende in parte dal tipo di mutazione genetica che un paziente porta. Il mitapivat sembra funzionare meglio nei pazienti con mutazioni missenso, che sono cambiamenti di un singolo elemento costitutivo nel gene PKLR che risultano in un enzima leggermente alterato ma ancora parzialmente funzionale. I pazienti con altri tipi di mutazioni, come mutazioni frameshift, delezione o inserzione, potrebbero non rispondere altrettanto bene o per nulla al trattamento. Un caso clinico ha descritto un paziente portatore di due mutazioni non missenso che non ha risposto alla terapia con mitapivat.^[17]

Prima di iniziare il trattamento con mitapivat, i medici considerano sia i sintomi del paziente (fenotipo) che le sue specifiche mutazioni genetiche (genotipo). Il test genetico del gene PKLR è raccomandato per aiutare a prevedere se un paziente è probabile che benefici del farmaco. Questo approccio personalizzato garantisce che i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere ricevano il trattamento, mentre quelli che potrebbero non trarne beneficio possono esplorare altre opzioni.^[17]

Oltre al mitapivat, i ricercatori stanno esplorando altri approcci innovativi per trattare il deficit di piruvato-chinasi. La terapia genica è in fase di studio in ricerche precliniche, che sono esperimenti condotti in laboratorio e su modelli animali prima di essere testati sugli esseri umani. L’obiettivo della terapia genica è introdurre una copia sana del gene PKLR nelle cellule di un paziente, permettendo loro di produrre l’enzima piruvato-chinasi normale. I primi risultati su modelli animali hanno mostrato efficacia e sicurezza promettenti, alimentando la speranza che la terapia genica possa un giorno offrire una potenziale cura per il deficit di piruvato-chinasi.^[11]

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), noto anche come trapianto di midollo osseo, è stato tentato in alcuni casi isolati. In questa procedura, le cellule staminali emopoietiche di un paziente vengono sostituite con cellule staminali sane di un donatore. Le nuove cellule staminali producono globuli rossi con l’enzima piruvato-chinasi normale. Tuttavia, l’HSCT non è considerato un trattamento standard per il deficit di piruvato-chinasi perché la procedura comporta rischi significativi, incluse gravi complicazioni dal regime di condizionamento (chemioterapia o radioterapia somministrata prima del trapianto) e la possibilità di attecchimento incompleto, dove le cellule del donatore non si stabiliscono completamente. L’equilibrio tra potenziali benefici e rischi gravi deve essere attentamente valutato per ogni paziente.^[11]

Prognosi e aspettativa di vita

La prospettiva per le persone che convivono con il deficit di piruvato-chinasi varia notevolmente da individuo a individuo, rendendo difficile prevedere esattamente come la condizione influenzerà ciascuna persona. Questa variabilità esiste perché la malattia mostra un ampio spettro di gravità, che va da complicazioni potenzialmente fatali nei neonati a sintomi lievi che potrebbero non essere notati fino all’età adulta.^[1] Per le famiglie che ricevono questa diagnosi per la prima volta, è importante capire che questa imprevedibilità è una caratteristica distintiva della condizione e che il percorso di ciascuna persona sarà unico.^[2]

Molte persone con deficit di piruvato-chinasi conducono vite sane e produttive nonostante la condizione. Alcuni individui sperimentano pochi o nessun sintomo e rimangono non diagnosticati fino all’età adulta, scoprendo la loro condizione solo quando eventi di salute come gravidanza, infezione o trauma pongono uno stress aggiuntivo sul loro organismo.^[3] I bambini con malattia lieve spesso vedono i loro sintomi migliorare man mano che crescono, in particolare dopo la prima infanzia, quando la necessità di trasfusioni di sangue tipicamente diminuisce.^[4]

All’estremità più grave dello spettro, alcuni neonati affrontano complicazioni serie che richiedono trattamenti salvavita immediati, incluse trasfusioni di sangue regolari durante la prima infanzia.^[3] Tuttavia, anche in questi casi più impegnativi, molti pazienti possono raggiungere una buona qualità di vita con cure mediche e supporto appropriati. Le statistiche mostrano che circa il 53% dei bambini di età inferiore ai cinque anni richiede trasfusioni regolari, ma questa percentuale scende a circa il 31% per i bambini di età compresa tra 5 e 12 anni, suggerendo che il peso della malattia spesso si alleggerisce con l’età.^[11]

I dati sulla sopravvivenza complessiva suggeriscono che la maggior parte delle persone con deficit di piruvato-chinasi può aspettarsi di vivere fino all’età adulta, sebbene l’aspettativa di vita possa essere leggermente ridotta rispetto alla popolazione generale, in particolare nei casi più gravi.^[7] La disponibilità di nuove opzioni terapeutiche, inclusi farmaci che modificano la malattia, offre speranza per risultati migliori e una migliore qualità di vita per i pazienti attuali e futuri.^[17]

Progressione naturale senza trattamento

Comprendere come si sviluppa il deficit di piruvato-chinasi quando non viene trattato aiuta a spiegare perché le cure mediche sono così importanti. La condizione è presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non manifestarsi immediatamente.^[3] Nel corpo, i globuli rossi normalmente vivono per circa 120 giorni prima di essere naturalmente degradati e sostituiti. Tuttavia, nelle persone con deficit di piruvato-chinasi, i globuli rossi mancano di una quantità sufficiente dell’enzima piruvato-chinasi, di cui hanno bisogno per produrre energia sotto forma di adenosina trifosfato o ATP.^[4]

Senza un’energia adeguata, questi globuli rossi carenti non possono mantenere la loro forma e funzionare correttamente. Invece di durare i soliti 120 giorni, si degradano prematuramente, a volte sopravvivendo solo pochi giorni o settimane.^[4] Questa distruzione prematura, chiamata emolisi, avviene più velocemente di quanto il corpo possa produrre nuovi globuli rossi per sostituirli, risultando in un’anemia emolitica cronica.^[2]

Mentre il corpo fatica a tenere il passo con la perdita di globuli rossi, si verificano naturalmente diversi processi. Il midollo osseo tenta di compensare producendo globuli rossi a un ritmo molto più veloce del normale. Questa produzione aumentata richiede energia e risorse significative dal corpo, il che può influenzare la crescita e lo sviluppo, in particolare nei bambini.^[12] I bambini piccoli con anemia grave non trattata possono sperimentare crescita lenta, difficoltà nell’alimentazione e livelli di energia persistentemente bassi che impediscono loro di stare al passo con i coetanei durante il gioco e l’esercizio fisico.^[8]

La milza, che è responsabile del filtraggio delle cellule del sangue danneggiate dalla circolazione, lavora intensamente nelle persone con deficit di piruvato-chinasi. Nel tempo, questo lavoro extra causa l’ingrossamento della milza, una condizione nota come splenomegalia.^[2] Una milza ingrossata può essere percepita durante l’esame fisico e può causare disagio o una sensazione di pienezza nella parte superiore sinistra dell’addome.

Quando i globuli rossi si degradano, rilasciano diverse sostanze nel flusso sanguigno. Una di queste sostanze è la bilirubina, che causa l’ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, noto come ittero.^[2] Un altro sottoprodotto è il ferro, che si accumula nel corpo nel tempo. Senza una gestione adeguata, questo accumulo di ferro può danneggiare organi vitali tra cui cuore, fegato e ghiandole endocrine.^[8] L’eccesso di bilirubina aumenta anche il rischio di sviluppare calcoli biliari, a volte a età sorprendentemente giovani.^[2]

Durante i periodi di stress fisico, come infezioni, gravidanza o traumi, la richiesta di ossigeno del corpo aumenta. Per qualcuno con deficit di piruvato-chinasi, questi periodi possono innescare un’anemia più grave poiché il sistema già sotto pressione fatica ancora di più a soddisfare le esigenze del corpo.^[8] Questi episodi, a volte chiamati crisi aplastiche, possono diventare emergenze mediche che richiedono attenzione immediata.^[8]

Possibili complicazioni

Il deficit di piruvato-chinasi può portare a varie complicazioni che possono svilupparsi nel tempo, alcune delle quali possono avere un impatto significativo sulla salute e sul benessere. Essere consapevoli di questi potenziali problemi aiuta i pazienti e le famiglie a riconoscere i segnali d’allarme in anticipo e a cercare cure mediche appropriate.

I calcoli biliari sono tra le complicazioni più comuni, colpendo molte persone con deficit di piruvato-chinasi in qualche momento della loro vita. Questi piccoli depositi simili a sassolini si formano nella cistifellea o nei dotti biliari a causa dell’eccesso di bilirubina rilasciato quando i globuli rossi si degradano.^[2] I calcoli biliari possono causare dolore grave nella parte superiore destra dell’addome, nausea e vomito. Infatti, tra i pazienti che si sottopongono a splenectomia, quasi la metà richiede eventualmente la rimozione della cistifellea (colecistectomia) per affrontare questa complicazione.^[11] Alcuni medici raccomandano di rimuovere la cistifellea contemporaneamente alla milza per prevenire questo problema in seguito.

Il sovraccarico di ferro, chiamato anche emocromatosi, si sviluppa gradualmente in molti pazienti con deficit di piruvato-chinasi. Ciò accade per due ragioni principali: il corpo assorbe naturalmente più ferro dal cibo quando è presente anemia, e le trasfusioni di sangue regolari introducono grandi quantità di ferro nel corpo.^[8] Nel tempo, il ferro in eccesso si deposita in organi come cuore, fegato e pancreas, causando potenzialmente danni gravi. I sintomi del sovraccarico di ferro possono includere affaticamento, dolore articolare, dolore addominale e cambiamenti nel colore della pelle. Il monitoraggio regolare e il trattamento con farmaci che rimuovono il ferro (terapia chelante) possono essere necessari per le persone che ricevono trasfusioni frequenti.^[11]

I coaguli di sangue rappresentano un’altra complicazione preoccupante che può verificarsi nelle persone con deficit di piruvato-chinasi. La condizione può aumentare il rischio di trombosi, dove si formano coaguli di sangue nelle vene o nelle arterie.^[7] Questi coaguli possono essere pericolosi se viaggiano verso organi vitali come polmoni, cervello o cuore. La ragione esatta per cui il deficit di piruvato-chinasi aumenta il rischio di coagulazione non è completamente compresa, ma potrebbe essere correlata ai cambiamenti nel flusso sanguigno e alla presenza di globuli rossi danneggiati in circolazione.

Le ulcere alle gambe possono svilupparsi in alcuni pazienti, in particolare quelli con malattia più grave. Si tratta di piaghe aperte sulla parte inferiore delle gambe che guariscono lentamente e possono essere dolorose e soggette a infezione.^[6] Si verificano a causa del cattivo apporto di ossigeno ai tessuti e richiedono una cura attenta delle ferite e talvolta un trattamento specializzato.

Possono emergere problemi ossei, in particolare nei pazienti con anemia cronica grave. Il midollo osseo si espande significativamente mentre cerca di produrre più globuli rossi, il che può portare a cambiamenti nella struttura ossea e a una maggiore fragilità. Una complicazione rara ma seria è lo sviluppo di masse di tessuto emopoietico al di fuori del midollo osseo, chiamate emopoiesi extramidollare. Queste masse si formano più comunemente lungo la colonna vertebrale e possono comprimere i nervi, causando dolore, debolezza o altri sintomi neurologici che richiedono un trattamento urgente.^[7]

Durante la gravidanza, le donne con deficit di piruvato-chinasi affrontano sfide aggiuntive. Le aumentate richieste sul corpo durante la gravidanza spesso peggiorano l’anemia, e i livelli di emoglobina possono scendere significativamente.^[11] Nonostante queste sfide, gravidanze di successo con esiti positivi sono possibili con un attento monitoraggio e gestione. Tuttavia, l’aumento dell’ittero dopo il parto e la potenziale necessità di trasfusioni di sangue durante o dopo la gravidanza sono considerazioni che richiedono una pianificazione con i fornitori di assistenza sanitaria.^[11]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con il deficit di piruvato-chinasi influenza molti aspetti della vita quotidiana, anche se il grado di impatto varia ampiamente a seconda di quanto grave sia la condizione per ciascuna persona. Comprendere questi potenziali effetti può aiutare i pazienti e le famiglie a sviluppare strategie per gestire le sfide e mantenere la qualità della vita.

L’affaticamento è forse il sintomo più comunemente riportato che influisce sulle attività quotidiane. Questa non è la normale stanchezza che migliora con il riposo; piuttosto, è un esaurimento profondo e persistente che può rendere anche compiti semplici opprimenti.^[5] I bambini possono faticare a stare al passo con i compagni di classe durante l’educazione fisica o la ricreazione, spesso dovendo rimanere seduti o fare pause. Gli adulti potrebbero trovare difficile mantenere un impiego a tempo pieno o tenere il passo con le responsabilità domestiche. Questa stanchezza cronica deriva dal fatto che le cellule del corpo non ricevono ossigeno adeguato a causa della carenza di globuli rossi sani.^[3]

L’intolleranza all’esercizio fisico è un’altra sfida significativa. Le attività fisiche che altri danno per scontate, come salire le scale, camminare per distanze più lunghe, praticare sport, possono scatenare mancanza di respiro, battito cardiaco rapido e la necessità di fermarsi e riposare.^[5] Questa limitazione non significa che le persone con deficit di piruvato-chinasi non possano essere attive, ma spesso devono dosarsi con attenzione e scegliere attività che corrispondano ai loro livelli di energia. Per bambini e adolescenti, questo può influenzare la partecipazione sociale e l’autostima quando non possono impegnarsi pienamente nelle attività con gli amici.

Gli effetti cognitivi, inclusi perdita di memoria e difficoltà di concentrazione, possono avere un impatto sul rendimento scolastico e lavorativo.^[5] Il cervello richiede un apporto costante di ossigeno per funzionare in modo ottimale, e l’anemia cronica può influenzare la chiarezza mentale, la capacità di attenzione e la capacità di elaborare le informazioni rapidamente. Gli studenti potrebbero aver bisogno di supporto extra a scuola, come tempo aggiuntivo per test o compiti, mentre gli adulti potrebbero beneficiare di adattamenti sul posto di lavoro.

I segni visibili della condizione influenzano anche la vita quotidiana. L’ittero, l’ingiallimento della pelle e degli occhi, può essere particolarmente angosciante, specialmente per i giovani che potrebbero sentirsi imbarazzati per il loro aspetto.^[3] Il pallore è un altro segno visibile che potrebbe provocare ripetute domande da parte degli altri. L’urina di colore scuro, un altro sintomo, può essere allarmante se inaspettata.^[8]

Per i pazienti che richiedono trasfusioni di sangue regolari, le visite ospedaliere frequenti possono interrompere le routine normali. Perdere scuola o lavoro, organizzare il trasporto e trascorrere ore nelle strutture mediche diventa parte del programma regolare.^[11] Questo non solo richiede tempo, ma può anche creare stress e interrompere attività di vita importanti.

La milza ingrossata comune nel deficit di piruvato-chinasi crea limitazioni pratiche. Gli sport di contatto e le attività con alto rischio di lesioni addominali diventano pericolosi perché un trauma alla milza ingrossata può causare sanguinamento potenzialmente fatale.^[11] Questa restrizione può deludere i bambini e gli adulti atletici che devono rinunciare ad attività amate.

Gli impatti emotivi e psicologici sono anche significativi, sebbene a volte trascurati. Vivere con una condizione cronica che causa affaticamento persistente e richiede una gestione medica continua può portare a frustrazione, ansia e talvolta depressione. L’imprevedibilità della gravità dei sintomi aggiunge a questo stress: non sapere quando potrebbe verificarsi un giorno particolarmente difficile rende la pianificazione complicata. L’isolamento sociale può verificarsi quando le limitazioni energetiche impediscono la partecipazione alle attività sociali o quando le esigenze delle cure mediche lasciano poco tempo per il normale coinvolgimento sociale.

Nonostante queste sfide, molte persone con deficit di piruvato-chinasi sviluppano strategie di coping efficaci. Suddividere i compiti in porzioni più piccole e gestibili aiuta a conservare l’energia. Pianificare attività importanti per i momenti della giornata in cui l’energia tende ad essere più alta consente una migliore partecipazione. Costruire una forte rete di supporto di familiari, amici e fornitori di assistenza sanitaria crea una rete di sicurezza per gestire i periodi difficili. La comunicazione aperta con datori di lavoro o insegnanti riguardo alle limitazioni e alle esigenze può portare ad adattamenti utili.

Supporto per le famiglie

Quando un membro della famiglia ha il deficit di piruvato-chinasi, tutti sono coinvolti. Comprendere come i parenti possono fornire un supporto significativo e cosa le famiglie dovrebbero sapere sugli studi clinici può fare una differenza importante nella gestione di questa condizione permanente.

Gli studi clinici rappresentano un’importante via di speranza per le persone con deficit di piruvato-chinasi. Questi studi di ricerca testano nuovi trattamenti per determinare se sono sicuri ed efficaci. Per una condizione rara come il deficit di piruvato-chinasi, gli studi clinici sono particolarmente preziosi perché fanno avanzare la comprensione scientifica e possono offrire accesso a terapie promettenti prima che diventino ampiamente disponibili.^[17] Recentemente, nuovi farmaci che funzionano attivando l’enzima piruvato-chinasi hanno mostrato promesse nell’aiutare i pazienti a produrre globuli rossi più sani, e questi trattamenti sono emersi dalla ricerca degli studi clinici.^[17]

Le famiglie dovrebbero capire che la partecipazione a uno studio clinico è sempre volontaria e decidere se partecipare è una scelta profondamente personale. Gli studi clinici hanno criteri di ammissibilità specifici, come fasce di età, gravità della malattia, trattamenti precedentemente ricevuti e mutazioni genetiche specifiche, che determinano chi può iscriversi.^[7] Non ogni paziente si qualificherà per ogni studio, e questo non è un riflesso sul paziente ma piuttosto le specifiche domande scientifiche che lo studio mira a rispondere.

Quando si considera la partecipazione a uno studio clinico, le famiglie svolgono un ruolo cruciale nel raccogliere informazioni e porre domande importanti. È utile capire cosa comporta lo studio, incluso quanto spesso saranno richieste le visite, quali test verranno eseguiti, quali sono i potenziali benefici e rischi, e cosa succede dopo la fine dello studio. I membri della famiglia possono assistere prendendo appunti durante le discussioni con i team di ricerca, aiutando il paziente a valutare i pro e i contro e fornendo supporto pratico come il trasporto alle visite dello studio.

Trovare studi clinici appropriati richiede un po’ di lavoro investigativo. I fornitori di assistenza sanitaria, in particolare gli specialisti in disturbi del sangue (ematologi), spesso conoscono gli studi rilevanti. Le organizzazioni di patrocinio dei pazienti e i registri delle malattie mantengono elenchi di studi attivi. I database online come ClinicalTrials.gov consentono alle famiglie di cercare studi sul deficit di piruvato-chinasi per località e criteri di ammissibilità.^[4] Alcune famiglie trovano utile controllare periodicamente queste risorse, poiché nuovi studi aprono regolarmente.

La preparazione per la partecipazione a uno studio clinico comporta considerazioni pratiche in cui il supporto familiare si rivela prezioso. Organizzare cartelle cliniche, compilare una storia completa dei farmaci, documentare i modelli dei sintomi e coordinare gli orari per le visite dello studio richiede tempo e attenzione ai dettagli. I membri della famiglia possono aiutare creando file organizzati di informazioni mediche, tenendo calendari degli appuntamenti e assicurandosi che il paziente non perda attività importanti relative allo studio.

Oltre agli studi clinici, le famiglie forniscono supporto essenziale quotidiano in numerosi modi. Il supporto emotivo è estremamente importante: essere semplicemente presenti, ascoltare senza giudizio e riconoscere le sfide della vita con una condizione cronica aiuta i pazienti a sentirsi meno soli. I membri della famiglia possono educarsi sul deficit di piruvato-chinasi per comprendere meglio ciò che il loro caro sperimenta e per riconoscere i segnali di avvertimento di complicazioni che richiedono attenzione medica.

L’assistenza pratica assume molte forme. Aiutare con le faccende domestiche quando l’affaticamento è opprimente, accompagnare il paziente agli appuntamenti medici, assistere con la gestione dei farmaci e fornire trasporto per ricevere trasfusioni rendono tutti la vita quotidiana più gestibile. Per i bambini con la condizione, i genitori potrebbero dover comunicare con le scuole sugli adattamenti necessari, monitorare i livelli di attività per prevenire il sovraccarico e sostenere i bisogni del loro bambino in varie situazioni.

I membri della famiglia possono anche aiutare a connettere i pazienti con le risorse di supporto. I gruppi di patrocinio dei pazienti specificamente focalizzati sul deficit di piruvato-chinasi offrono preziose connessioni con altri che affrontano sfide simili. Le comunità online consentono alle persone di condividere esperienze, strategie di coping e supporto emotivo con altri che comprendono veramente. I registri delle malattie non solo contribuiscono alla ricerca, ma aiutano anche i pazienti a rimanere informati sui nuovi sviluppi e opzioni di trattamento.^[7]

I servizi di consulenza genetica forniscono anche un supporto importante per le famiglie. Poiché il deficit di piruvato-chinasi segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, i membri della famiglia che appaiono sani potrebbero essere portatori di una copia del gene mutato.^[2] Comprendere i modelli di ereditarietà aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sui test genetici per i parenti e sulla pianificazione familiare futura. I consulenti genetici possono spiegare informazioni genetiche complesse in termini comprensibili e discutere le opzioni disponibili per le famiglie.

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Se tu o tuo figlio manifestate stanchezza persistente, ingiallimento della pelle o degli occhi, aspetto pallido o un battito cardiaco insolitamente rapido, potrebbe essere il momento di cercare una valutazione medica. Il deficit di piruvato-chinasi, spesso chiamato PKD, è una condizione con cui si nasce, ma i sintomi possono comparire a qualsiasi età, dal periodo neonatale fino all’età adulta.^[1]

I neonati con forme gravi della condizione possono mostrare segni subito dopo la nascita, tra cui ittero o difficoltà nell’alimentazione, e spesso richiedono attenzione immediata. I bambini piccoli potrebbero sembrare irritabili, stancarsi facilmente o non crescere a un ritmo normale. Alcuni bambini hanno poca energia e faticano a stare al passo durante il gioco o l’esercizio fisico. Tuttavia, non tutti sviluppano sintomi evidenti nelle prime fasi della vita. Gli adulti possono rimanere non diagnosticati per decenni, scoprendo la condizione solo quando il loro corpo è sottoposto a stress da una gravidanza, un’infezione o un infortunio.^[2][3]

Poiché la condizione è ereditaria, i medici possono raccomandare test se il deficit di piruvato-chinasi è presente nella tua famiglia. Se uno dei tuoi parenti è stato diagnosticato, specialmente un fratello o un genitore, la consulenza genetica e i test possono determinare se porti le stesse alterazioni genetiche. Le coppie provenienti da comunità dove alcune mutazioni genetiche sono più comuni, come alcune popolazioni Amish o persone di origine nord-europea, potrebbero anche considerare i test prima o durante la gravidanza.^[3]

Inoltre, i test prenatali potrebbero essere consigliabili se un’ecografia durante la gravidanza mostra accumulo di liquidi nel corpo del bambino, il che può essere un segno di anemia emolitica grave, una condizione in cui i globuli rossi si deteriorano troppo rapidamente. In tali casi, i medici possono eseguire test come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali per verificare se il bambino ha ereditato i geni difettosi.^[4][8]

Metodi diagnostici

Diagnosticare il deficit di piruvato-chinasi comporta diversi passaggi, iniziando con una conversazione dettagliata con il medico sui tuoi sintomi e sulla storia medica familiare. Il medico chiederà se tu o i membri della famiglia avete sperimentato anemia persistente, ittero o altri segni che potrebbero indicare un disturbo del sangue. Queste informazioni di base aiutano a guidare il processo diagnostico.^[4][8]

L’esame fisico è il passo successivo. Il medico cercherà segni visibili della condizione, come pelle pallida, ingiallimento degli occhi o della pelle, o una milza ingrossata. La milza è un organo nell’addome che filtra i globuli rossi vecchi o danneggiati. Nel deficit di piruvato-chinasi, la milza spesso diventa più grande perché sta lavorando più intensamente per rimuovere i globuli rossi che si stanno deteriorando prematuramente. Una milza ingrossata può talvolta essere percepita durante un esame.^[3][7]

Esami del sangue

Gli esami del sangue sono la pietra angolare della diagnosi. Il primo test è solitamente un emocromo completo, o CBC, che misura il numero di globuli rossi nel sangue e il livello di emoglobina, la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno. Le persone con deficit di piruvato-chinasi hanno tipicamente livelli di emoglobina inferiori al normale, indicando anemia. Il test può anche mostrare un aumento del numero di reticolociti, che sono globuli rossi giovani. Un elevato conteggio di reticolociti suggerisce che il corpo sta cercando di sostituire i globuli rossi che vengono distrutti troppo rapidamente.^[4][7]

Ulteriori esami del sangue cercano segni di emolisi, la rottura dei globuli rossi. Quando i globuli rossi si rompono, rilasciano sostanze nel sangue, come bilirubina e ferro. Livelli elevati di bilirubina possono causare ittero, l’ingiallimento della pelle e degli occhi. I medici controllano anche livelli elevati di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi, o LDH, che viene rilasciata quando le cellule sono danneggiate. Bassi livelli di una proteina chiamata aptoglobina, che si lega all’emoglobina rilasciata dai globuli rossi rotti, sono un altro indicatore di emolisi.^[7]

È importante notare che la forma dei globuli rossi può fornire indizi. Nel deficit di piruvato-chinasi, i globuli rossi non assumono una forma sferica come avviene in altri tipi di anemia emolitica. Invece, mantengono una forma irregolare, motivo per cui questa condizione è classificata come un tipo di anemia emolitica ereditaria non sferocitica.^[1][2]

Dosaggio dell’enzima piruvato-chinasi

Per confermare la diagnosi, i medici misurano l’attività dell’enzima piruvato-chinasi nei globuli rossi. Questo test, chiamato dosaggio dell’enzima piruvato-chinasi, determina se i globuli rossi hanno livelli ridotti di questo enzima cruciale. Tuttavia, il test non è sempre semplice. In alcuni casi, l’attività enzimatica può apparire vicina alla normalità anche quando la malattia è presente, specialmente se il paziente ha recentemente ricevuto una trasfusione di sangue. I globuli rossi trasfusi contengono livelli normali dell’enzima, il che può mascherare la deficienza. Per questo motivo, è meglio eseguire il test quando il paziente non ha ricevuto una trasfusione di recente.^[4][7]

Inoltre, un elevato conteggio di reticolociti può complicare i risultati, poiché i globuli rossi più giovani hanno naturalmente un’attività enzimatica più alta. Se i risultati del test non sono chiari, i medici potrebbero dover ripetere il test o utilizzare metodi aggiuntivi per raggiungere una diagnosi.^[7]

Test genetici

Il test genetico è uno strumento importante per confermare il deficit di piruvato-chinasi. La condizione è causata da mutazioni nel gene PKLR, che fornisce le istruzioni per produrre l’enzima piruvato-chinasi nei globuli rossi. Sono state identificate oltre 300 diverse mutazioni in questo gene, e la maggior parte sono mutazioni missenso, in cui un singolo cambiamento nel codice genetico altera la funzione dell’enzima.^[1][2]

Il test genetico prevede l’analisi di un campione di sangue per cercare queste mutazioni. In molti casi, i test identificano i cambiamenti genetici specifici responsabili della condizione. Tuttavia, alcuni pazienti hanno mutazioni in parti del gene che non sono esaminate di routine, come le regioni non codificanti. Queste mutazioni “nascoste” possono essere perse dai test genetici standard, portando a un ritardo nella diagnosi.^[7]

Comprendere le tue specifiche mutazioni genetiche può fornire informazioni preziose su come la malattia potrebbe influenzarti. Alcune mutazioni sono associate a sintomi più lievi, mentre altre causano una malattia più grave. Il test genetico può anche aiutare a identificare i membri della famiglia che potrebbero essere portatori del gene difettoso, anche se non hanno sintomi.^[3][4]

Test prenatali

Se è noto che il deficit di piruvato-chinasi è presente in una famiglia, i test prenatali possono determinare se un bambino sarà affetto prima della nascita. Vengono comunemente utilizzati due tipi di test: l’amniocentesi e il prelievo dei villi coriali. L’amniocentesi prevede il prelievo di un piccolo campione del liquido che circonda il bambino nell’utero, mentre il prelievo dei villi coriali prevede il prelievo di un campione di tessuto dalla placenta. Entrambi i test analizzano il materiale genetico del bambino per verificare la presenza di mutazioni nel gene PKLR. I test prenatali sono tipicamente raccomandati se un’ecografia prenatale mostra segni della condizione o se entrambi i genitori sono portatori noti della mutazione genetica.^[4][8]

Studi clinici attualmente disponibili

Attualmente sono in corso 4 studi clinici in Europa che valutano nuove opzioni terapeutiche per l’anemia da deficit di piruvato-chinasi, sia per pazienti adulti che pediatrici.

Studio sull’efficacia e la sicurezza del mitapivat nei bambini con deficit di piruvato-chinasi che non ricevono trasfusioni di sangue regolari

Localizzazione: Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione del mitapivat, un farmaco somministrato in capsule, per bambini con deficit di piruvato-chinasi che non necessitano di trasfusioni di sangue regolari. Il mitapivat è un attivatore dell’enzima piruvato-chinasi che aiuta ad aumentare la produzione di energia nei globuli rossi.

Lo studio prevede due fasi principali. Nella prima fase, i partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere mitapivat o un placebo in uno studio in doppio cieco, dove né i partecipanti né i ricercatori sanno chi riceve il farmaco attivo. L’obiettivo principale è valutare se il mitapivat può aumentare i livelli di emoglobina attraverso test regolari alle settimane 12, 16 e 20. Successivamente, è previsto un periodo di estensione in aperto di cinque anni durante il quale tutti i partecipanti hanno la possibilità di ricevere il mitapivat.

Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 e meno di 18 anni e una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con almeno due mutazioni nel gene PKLR, di cui almeno una di tipo missense. Non devono aver ricevuto più di 5 trasfusioni di globuli rossi nell’anno precedente e nessuna trasfusione nelle 12 settimane prima dell’inizio del farmaco. I livelli di emoglobina devono essere pari o inferiori a 10 g/dL per i partecipanti di età compresa tra 12 e 18 anni, o pari o inferiori a 9 g/dL per quelli di età compresa tra 1 e 12 anni.

Studio sulla terapia genica per il deficit di piruvato-chinasi utilizzando cellule CD34+ autologhe in adulti e bambini

Localizzazione: Spagna

Questo innovativo studio clinico valuta una terapia genica per il trattamento del deficit di piruvato-chinasi. La terapia prevede la modifica delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ del paziente stesso (autologhe) utilizzando un vettore lentivirale che trasporta il gene della piruvato-chinasi ottimizzato per i globuli rossi (coRPK).

Il processo terapeutico è articolato in diverse fasi. Inizialmente, dopo una valutazione per confermare l’idoneità, i pazienti ricevono farmaci preparatori per mobilizzare le cellule staminali. Le cellule staminali vengono quindi raccolte e modificate in laboratorio per portare la versione corretta del gene. Infine, le cellule modificate vengono reinfuse nel paziente attraverso un’infusione endovenosa, con l’obiettivo di raggiungere l’attecchimento delle cellule staminali entro 42 giorni.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono avere una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con mutazione PKLR verificata. L’età deve essere compresa tra 18 e 50 anni per gli adulti, o tra 8 e meno di 18 anni per i bambini. È richiesta una storia di anemia grave o trasfusione-dipendente.

Studio sull’efficacia e la sicurezza del mitapivat per bambini con deficit di piruvato-chinasi che ricevono trasfusioni di sangue regolari

Localizzazione: Repubblica Ceca, Cechia, Danimarca, Paesi Bassi, Spagna

Questo studio clinico valuta l’uso del mitapivat in bambini con deficit di piruvato-chinasi che necessitano di trasfusioni di sangue regolari. L’obiettivo principale è determinare se il mitapivat può ridurre la necessità di trasfusioni di sangue in questi pazienti pediatrici.

Lo studio inizia con un periodo in doppio cieco durante il quale i partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere mitapivat o placebo. L’endpoint primario è la riduzione di almeno il 33% del volume di trasfusioni dalla settimana 9 alla settimana 32, rispetto ai dati storici del paziente. Dopo la fase in doppio cieco, è previsto un periodo di estensione in aperto di 5 anni.

Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 e meno di 18 anni. È richiesta una diagnosi confermata di deficit di piruvato-chinasi con almeno due cambiamenti nel gene PKLR, di cui almeno uno di tipo missense. I pazienti devono aver ricevuto tra 6 e 26 trasfusioni di sangue nell’anno precedente l’adesione allo studio.

Studio sulla sicurezza a lungo termine della terapia genica per il deficit di piruvato-chinasi

Localizzazione: Spagna

Questo studio di follow-up a lungo termine valuta la sicurezza della terapia genica Merilen in pazienti adulti e pediatrici con deficit di piruvato-chinasi. Si tratta di uno studio di continuazione per i pazienti che hanno già ricevuto l’infusione di cellule CD34+ autologhe modificate nello studio precedente.

Il processo prevede visite di follow-up regolari durante le quali vengono prelevati campioni di sangue per valutare la persistenza della modifica genetica nelle cellule del sangue e per verificare eventuali effetti collaterali o eventi avversi. Lo studio è progettato per continuare fino al 31 luglio 2038, permettendo un’osservazione a lungo termine degli effetti della terapia genica.

Criteri di inclusione principali: Il paziente deve aver partecipato allo studio precedente e aver ricevuto un’infusione delle proprie cellule del sangue modificate. Il paziente deve essere disposto e in grado di seguire il calendario delle visite dello studio.

D000749
D55.2
Deficit di PK, PKD, Anemia da carenza di piruvato-chinasi

• Globuli rossi
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