L’amiloidosi primaria, nota anche come amiloidosi AL, è una malattia rara in cui proteine anomale chiamate catene leggere si accumulano nei tessuti e negli organi del corpo, formando depositi che possono alterare la normale funzione e portare a gravi complicazioni per la salute.

Epidemiologia

L’amiloidosi primaria rappresenta la forma più comune di amiloidosi sistemica, eppure rimane una malattia relativamente rara nel complesso. Negli Stati Uniti, gli esperti stimano che tra 1.275 e 3.200 nuovi casi vengano diagnosticati ogni anno, con un’incidenza di circa 9-14 casi per milione di persone all’anno.^[7] A livello mondiale, l’incidenza varia da 5,1 a 12,8 casi per milione di persone all’anno, evidenziando quanto sia davvero poco comune questa condizione.^[7]

La malattia mostra una chiara preferenza per alcuni gruppi demografici. L’amiloidosi primaria colpisce più uomini che donne, con una leggera predominanza maschile osservata in diversi studi.^[4][9] Anche l’età è un fattore importante nel determinare chi sviluppa questa condizione. La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi dopo aver raggiunto i 50 anni, anche se alcuni vengono diagnosticati già a partire dai 20 anni, sebbene questo sia meno comune.^[4] L’età mediana alla diagnosi si attesta intorno ai 64 anni, il che significa che l’amiloidosi primaria colpisce tipicamente persone di 60 anni o più.^[9]

La prevalenza dell’amiloidosi primaria negli Stati Uniti ha mostrato un aumento significativo nel tempo. Nel 2015, la prevalenza era di 40,5 casi per milione, un incremento sostanziale rispetto ai 15,5 casi per milione riportati negli anni precedenti.^[7] Questo aumento può riflettere sia una maggiore consapevolezza della malattia sia migliori capacità diagnostiche che permettono ai professionisti sanitari di identificare casi che in passato sarebbero potuti sfuggire.

Cause

La causa principale dell’amiloidosi primaria risiede in un problema con cellule specializzate del midollo osseo chiamate plasmacellule, che fanno parte del sistema immunitario del corpo. Normalmente, le plasmacellule producono proteine note come anticorpi per aiutare a combattere le infezioni. Questi anticorpi sono costituiti da elementi chiamati catene pesanti e catene leggere. In una persona sana, milioni di plasmacellule diverse lavorano insieme, ognuna producendo il proprio anticorpo unico per proteggere contro varie minacce.^[9]

Nell’amiloidosi primaria, qualcosa va storto in questo sistema. Una singola plasmacellula inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato, creando copie identiche di se stessa. Queste plasmacellule anomale producono quantità eccessive di proteine a catena leggera anomale. Invece di formare anticorpi normali e funzionali, queste catene leggere si ripiegano in modo errato—cioè non assumono la forma corretta—e iniziano ad aggregarsi.^[3][4] Questi aggregati diventano fibrille amiloidi, che sono strutture rigide e non ramificate che resistono ai normali processi del corpo per degradare le proteine.^[7]

Una volta formate, queste fibrille amiloidi circolano nel flusso sanguigno e si depositano in vari organi e tessuti in tutto il corpo, tra cui cuore, reni, fegato, nervi e sistema digestivo.^[3] La ragione esatta per cui le plasmacellule diventano anomale non è completamente compresa, anche se la genetica potrebbe giocare un ruolo.^[2] A differenza di altri tipi di amiloidosi, l’amiloidosi primaria non è considerata una condizione ereditaria trasmessa dai genitori ai figli.^[5]

Fattori di rischio

Comprendere chi è più propenso a sviluppare l’amiloidosi primaria può aiutare nella diagnosi precoce e nell’intervento. L’età è uno dei fattori di rischio più forti. Le persone di età superiore ai 60 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare questa condizione rispetto agli adulti più giovani.^[4][9] Gli uomini sono anche a rischio leggermente maggiore rispetto alle donne, sebbene la malattia possa colpire entrambi i sessi.^[4]

Alcune condizioni mediche preesistenti possono aumentare la probabilità di sviluppare l’amiloidosi primaria. Le persone che hanno già il mieloma multiplo, un tumore delle plasmacellule, hanno un rischio più elevato. Gli studi dimostrano che circa il 10-15 percento dei pazienti con mieloma multiplo può sviluppare amiloidosi primaria conclamata.^[5] La condizione può verificarsi anche in associazione con altri disturbi delle plasmacellule come il linfoma non-Hodgkin, la macroglobulinemia di Waldenström, la leucemia linfocitica cronica, la sindrome di Sjogren e la sindrome di Behçet.^[7]

L’amiloidosi primaria può manifestarsi da sola senza altre malattie diagnosticate, motivo per cui a volte viene definita “primaria” o come condizione che si verifica “senza evidenza di malattia precedente o coesistente”. Il termine “primaria” la distingue dall’amiloidosi secondaria, che si sviluppa in risposta a condizioni infiammatorie o infettive croniche.^[6] Tuttavia, la presenza di catene leggere anomale nel sangue o nelle urine è un indicatore chiave che qualcuno potrebbe essere a rischio, anche prima che compaiano i sintomi.

Sintomi

L’amiloidosi primaria viene spesso chiamata “grande imitatrice” perché i suoi sintomi possono assomigliare a quelli di molte altre malattie più comuni. Questa somiglianza rende la diagnosi difficile e spesso ritardata. I sintomi si sviluppano lentamente, il che significa che le persone potrebbero non notare subito i cambiamenti nel loro corpo, e quando cercano aiuto medico, la malattia potrebbe aver già colpito più organi.^[9]

I sintomi che una persona sperimenta dipendono fortemente da quali organi sono colpiti dai depositi amiloidi. Gli organi più comunemente colpiti includono cuore, reni, sistema nervoso, tratto digestivo, pelle e lingua.^[1][2] I sintomi iniziali sono spesso vaghi e non specifici, il che li rende facili da ignorare o attribuire all’invecchiamento o ad altre condizioni.

Tra i sintomi più frequenti ci sono l’affaticamento grave e la debolezza inspiegabile. Le persone con amiloidosi primaria descrivono spesso di sentirsi esaurite anche dopo il riposo, e questa stanchezza può avere un impatto significativo sulle attività quotidiane.^[1][4] Un altro sintomo comune è la mancanza di respiro, che si verifica quando i depositi amiloidi colpiscono il cuore o i polmoni, rendendo più difficile per questi organi funzionare correttamente.^[1]

Il gonfiore, in particolare alle caviglie e alle gambe, è un altro segno rivelatore. Ciò accade quando i reni o il cuore sono colpiti, portando alla ritenzione di liquidi nel corpo.^[1][4] Le persone possono anche sperimentare intorpidimento, formicolio o dolore alle mani o ai piedi, specialmente ai polsi, che può essere un segno di sindrome del tunnel carpale o neuropatia periferica—danno ai nervi al di fuori del cervello e del midollo spinale.^[1][4]

Anche i sintomi digestivi sono comuni. Questi possono includere diarrea, che a volte può contenere sangue, stitichezza, nausea e perdita di appetito.^[1] Una perdita di peso significativa e involontaria è un altro campanello d’allarme che non dovrebbe essere ignorato.^[4] Alcune persone sperimentano difficoltà a deglutire, che può rendere il mangiare scomodo e contribuire alla perdita di peso.^[4]

Il cuore è comunemente coinvolto nell’amiloidosi primaria, colpendo dal 70 all’80 percento dei pazienti.^[5] Quando il cuore è colpito, le persone possono sviluppare un battito cardiaco irregolare, sentirsi stordite o sperimentare bassa pressione sanguigna, specialmente quando si alzano improvvisamente—una condizione chiamata ipotensione ortostatica.^[1][2] Nei casi più avanzati, il coinvolgimento cardiaco può portare a sintomi di insufficienza cardiaca, come grave mancanza di respiro e accumulo di liquidi nei polmoni o nell’addome.

Ci sono anche alcuni segni fisici distintivi che possono aiutare i medici a identificare l’amiloidosi primaria. Una lingua ingrossata, nota come macroglossia, si osserva a volte e può apparire ondulata lungo il bordo.^[1][4] I cambiamenti della pelle sono un altro indizio. Le persone possono notare lividi facili, ispessimento della pelle o macchie violacee intorno agli occhi o sulle palpebre, a volte chiamate “occhi da procione”. Queste macchie possono apparire anche dopo un trauma minore, un fenomeno noto come “porpora da pizzicotto”.^[1][4][6]

Prevenzione

Sfortunatamente, non esiste un modo noto per prevenire lo sviluppo dell’amiloidosi primaria.^[2] Poiché la causa sottostante—plasmacellule anomale che producono proteine a catena leggera mal ripiegate—non è completamente compresa e sembra insorgere senza chiari fattori scatenanti ambientali, non esistono cambiamenti specifici nello stile di vita, vaccinazioni o integratori che possano fermare la malattia prima che inizi.

Tuttavia, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono cruciali per prevenire o rallentare la progressione della malattia e minimizzare i danni agli organi.^[4] Per le persone che hanno già condizioni come il mieloma multiplo o altri disturbi delle plasmacellule, il monitoraggio regolare da parte dei professionisti sanitari può aiutare a individuare precocemente l’amiloidosi primaria se si sviluppa. Essere consapevoli dei sintomi e cercare assistenza medica prontamente quando compaiono può portare a una diagnosi più precoce, che migliora significativamente i risultati.

La ricerca mostra che i pazienti che cercano aiuto medico non appena iniziano i sintomi tendono a ricevere una diagnosi più precoce e accurata.^[5] Poiché i sintomi dell’amiloidosi primaria possono essere scambiati per altre condizioni o attribuiti all’invecchiamento, è importante non ignorare sintomi persistenti o peggiorativi come affaticamento inspiegabile, gonfiore, intorpidimento, mancanza di respiro o problemi digestivi. Portare queste preoccupazioni all’attenzione di un medico può avviare test e diagnosi appropriati.

Fisiopatologia

Per comprendere come l’amiloidosi primaria causa danni, è utile sapere cosa accade a livello microscopico all’interno del corpo. La malattia inizia nel midollo osseo, dove plasmacellule anomale producono quantità eccessive di proteine a catena leggera anomale. Queste catene leggere sono frammenti di anticorpi e, in circostanze normali, aiuterebbero a formare anticorpi completi e funzionali per combattere le infezioni.^[3]

Nell’amiloidosi primaria, tuttavia, queste catene leggere non si comportano normalmente. Subiscono un processo chiamato ripiegamento errato, in cui non riescono ad assumere la forma tridimensionale corretta di cui le proteine hanno bisogno per funzionare correttamente. Queste catene leggere mal ripiegate si attaccano poi insieme per formare foglietti beta-pieghettati, che si allineano in modo antiparallelo specifico.^[7] Questi foglietti si impilano uno sopra l’altro per creare fibrille rigide e non ramificate che resistono ai normali meccanismi del corpo per degradare e riciclare le proteine.^[7]

Una volta formate, queste fibrille amiloidi vengono secrete nel flusso sanguigno. Da lì, viaggiano in tutto il corpo e iniziano a depositarsi in vari organi e tessuti. A volte, invece di una catena leggera intatta, l’amiloide contiene solo il frammento amino-terminale—un pezzo della catena leggera che è stato parzialmente degradato da cellule specializzate chiamate macrofagi.^[6] Insieme alle catene leggere mal ripiegate, questi depositi contengono anche altre sostanze, come i glicosaminoglicani e una proteina chiamata proteina amiloide sierica P, che aiutano a stabilizzare la struttura amiloide.^[7]

Man mano che le fibrille amiloidi si accumulano negli organi, causano un’alterazione meccanica. Immaginate una spugna che si riempie lentamente di cemento—la struttura normale dell’organo diventa distorta e la sua capacità di funzionare correttamente viene compromessa. Nel cuore, per esempio, i depositi amiloidi fanno apparire le pareti del muscolo cardiaco più spesse e rigide del normale.^[22] Questa rigidità interferisce con la capacità del cuore di rilassarsi e riempirsi di sangue tra i battiti, una condizione chiamata disfunzione diastolica.^[5] Nel tempo, il cuore fatica a pompare il sangue in modo efficace, portando a insufficienza cardiaca.

Nei reni, i depositi amiloidi si accumulano nelle unità filtranti, facendole diventare ostruite e inefficienti. Questo porta alla perdita di proteine nelle urine, una condizione chiamata proteinuria, e può progredire verso la sindrome nefrosica, in cui i livelli di proteine nel sangue diminuiscono, i livelli di colesterolo aumentano e il corpo trattiene liquidi.^[2] Se non trattato, il danno renale può progredire fino a insufficienza renale completa, richiedendo dialisi.^[2][5]

Nel sistema nervoso, i depositi amiloidi danneggiano sia i nervi periferici, che trasportano segnali tra il cervello e il resto del corpo, sia i nervi autonomi, che controllano funzioni involontarie come pressione sanguigna, digestione e controllo della vescica. Questo danno nervoso, o neuropatia, causa sintomi come intorpidimento, formicolio, dolore e debolezza alle mani e ai piedi, così come problemi nella regolazione della pressione sanguigna, portando a vertigini quando ci si alza.^[5]

I depositi amiloidi causano anche stress ossidativo locale—un tipo di danno cellulare causato da molecole dannose chiamate radicali liberi—che danneggia ulteriormente gli organi colpiti.^[7] La combinazione di alterazione meccanica, struttura organica modificata e danno ossidativo porta eventualmente a disfunzione d’organo e, se non trattata, a insufficienza d’organo e morte. Il cuore è l’organo più comunemente colpito, e il coinvolgimento cardiaco è la principale causa di morte nelle persone con amiloidosi primaria.^[5]