L’adenocarcinoma dello stomaco è una forma grave di cancro gastrico che richiede un’attenta pianificazione del trattamento, combinando approcci medici tradizionali con terapie emergenti attualmente in fase di sperimentazione in studi di ricerca condotti in tutto il mondo.

Come vengono determinati gli obiettivi del trattamento per l’adenocarcinoma gastrico

Quando una persona riceve una diagnosi di adenocarcinoma gastrico, l’obiettivo principale del trattamento si concentra sulla rimozione o il controllo del tumore, mantenendo al contempo la qualità della vita e la capacità di mangiare e digerire il cibo. Poiché l’adenocarcinoma — il cancro che inizia nelle cellule ghiandolari produttrici di muco che rivestono lo stomaco — rappresenta circa il 90-95 percento di tutti i tumori allo stomaco, la maggior parte delle strategie terapeutiche è stata sviluppata specificamente per questo tipo.^[2][4]

L’approccio al trattamento dell’adenocarcinoma gastrico dipende fortemente da diversi fattori. Lo stadio della malattia è l’elemento più importante, cioè quanto il tumore si è diffuso dalla sua posizione originale nel rivestimento dello stomaco. I tumori in fase precoce, individuati prima che penetrino profondamente nella parete gastrica o si diffondano ai linfonodi, hanno risultati migliori e più opzioni terapeutiche. Purtroppo, molte persone non manifestano sintomi evidenti fino a quando il cancro non è avanzato, motivo per cui la diagnosi precoce rimane una sfida.^[3]

Anche le caratteristiche del paziente svolgono un ruolo importante nelle decisioni terapeutiche. L’età, lo stato di salute generale, la presenza di altre condizioni mediche e le preferenze personali influenzano tutte quali terapie siano appropriate. Un paziente di 70 anni con malattie cardiache potrebbe richiedere un piano di trattamento diverso rispetto a una persona di 50 anni altrimenti sana, anche se i loro tumori sono allo stesso stadio. Le decisioni terapeutiche vengono prese attraverso discussioni tra i pazienti e i loro team di cura multidisciplinari, che tipicamente includono chirurghi, oncologi medici, oncologi radioterapisti e altri specialisti.^[9]

Le società mediche e le organizzazioni hanno stabilito linee guida terapeutiche standard basate su decenni di ricerca ed esperienza clinica. Queste raccomandazioni forniscono un quadro di riferimento per la cura, ma continuano a evolversi man mano che emergono nuove evidenze dagli studi clinici. Allo stesso tempo, i ricercatori stanno attivamente studiando terapie innovative che potrebbero offrire risultati migliori o meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti esistenti. Alcuni di questi approcci sperimentali sono disponibili per i pazienti idonei attraverso studi clinici condotti in centri oncologici in tutto il mondo.^[13]

Approcci terapeutici standard per l’adenocarcinoma gastrico

La chirurgia rimane il fondamento del trattamento per l’adenocarcinoma gastrico quando il cancro è localizzato e può essere completamente rimosso. Il tipo di procedura chirurgica dipende dalla localizzazione del tumore e dall’estensione della sua crescita. Una gastrectomia subtotale rimuove solo la porzione dello stomaco contenente il cancro, insieme ai linfonodi vicini e talvolta parti di altri organi o tessuti adiacenti. Questa procedura viene tipicamente eseguita quando il tumore è localizzato nella parte inferiore dello stomaco e non si è diffuso estensivamente.^[11]

Quando l’intero stomaco deve essere rimosso, i chirurghi eseguono una gastrectomia totale. Questa operazione rimuove lo stomaco completo, i linfonodi vicini e parti dell’esofago, dell’intestino tenue e altri tessuti adiacenti. Dopo aver rimosso lo stomaco, il chirurgo collega l’esofago direttamente all’intestino tenue, permettendo ai pazienti di continuare a mangiare e deglutire, anche se con significative modifiche dietetiche. La milza può essere anch’essa rimossa durante entrambe le procedure se il cancro si trova vicino ad essa o si è diffuso in quell’area.^[11]

Per i tumori in fase molto precoce che sono confinati al rivestimento più interno dello stomaco, può essere possibile un’opzione meno invasiva chiamata resezione mucosa endoscopica. Questa procedura utilizza un endoscopio — un tubo sottile e flessibile con una telecamera e strumenti collegati — per rimuovere piccoli tumori senza chirurgia maggiore. Tuttavia, questo approccio è appropriato solo quando il cancro è superficiale e il chirurgo può ottenere margini puliti, il che significa che non rimangono cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso.^[11][18]

La chemioterapia — trattamento con farmaci che uccidono le cellule tumorali in rapida divisione in tutto il corpo — è comunemente utilizzata in combinazione con la chirurgia per l’adenocarcinoma gastrico localmente avanzato. Quando la chemioterapia viene somministrata prima dell’intervento chirurgico, si chiama terapia neoadiuvante, e il suo scopo è ridurre il tumore, rendendolo più facile da rimuovere completamente e potenzialmente riducendo la quantità di tessuto che deve essere asportato. La chemioterapia somministrata dopo l’intervento chirurgico è chiamata terapia adiuvante, e mira a uccidere eventuali cellule tumorali che potrebbero essere rimaste o essersi diffuse in altre aree, riducendo il rischio di recidiva del cancro.^[10][11]

La chemioterapia perioperatoria combina entrambi gli approcci, somministrando chemioterapia sia prima che dopo l’intervento chirurgico. Questa strategia è diventata sempre più comune per il cancro gastrico localmente avanzato. I regimi chemioterapici tipici utilizzano combinazioni di farmaci piuttosto che singoli agenti, con la chemioterapia triplice — usando tre farmaci diversi insieme — ora ampiamente accettata come trattamento standard per il cancro gastrico resecabile. I farmaci chemioterapici comuni utilizzati per l’adenocarcinoma gastrico influenzano le cellule in modi diversi, interrompendo la loro capacità di crescere e dividersi. Il trattamento di solito continua per diversi mesi, con cicli tipicamente ripetuti ogni due o tre settimane.^[9][15]

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere significativi e variano a seconda dei farmaci utilizzati. Poiché la chemioterapia colpisce tutte le cellule in rapida divisione nel corpo, non solo le cellule tumorali, può causare affaticamento, nausea, vomito, perdita di capelli, ulcere della bocca, aumento del rischio di infezioni dovuto al basso numero di globuli bianchi e danni ai nervi che causano intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. Questi effetti collaterali sono generalmente temporanei e migliorano dopo la fine del trattamento, anche se alcuni effetti possono persistere più a lungo. I medici possono prescrivere farmaci di supporto per aiutare a gestire molti di questi effetti collaterali e migliorare il comfort durante il trattamento.^[10]

La radioterapia, che utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica, è talvolta combinata con la chemioterapia in un approccio terapeutico chiamato chemioradioterapia. Questa combinazione può essere utilizzata prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori o dopo l’intervento se i margini chirurgici non erano completamente privi di cellule tumorali o se il cancro si era diffuso ai linfonodi vicini. La radioterapia per l’adenocarcinoma gastrico tipicamente comporta la radioterapia a fasci esterni, in cui una macchina dirige i raggi di radiazione al sito del tumore dall’esterno del corpo. Il trattamento viene solitamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane.^[11]

Per i pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico — cancro che si è diffuso ad organi distanti — gli obiettivi del trattamento si spostano dalla guarigione al controllo della malattia e al mantenimento della qualità della vita il più a lungo possibile. La chemioterapia sistemica rimane il trattamento primario, con una sopravvivenza globale mediana di circa 12 mesi per i pazienti che ricevono solo chemioterapia convenzionale. Tuttavia, le terapie mirate più recenti e le immunoterapie vengono sempre più aggiunte ai regimi chemioterapici nel contesto metastatico, offrendo risultati migliorati per alcune popolazioni di pazienti.^[5][9]

Terapie mirate e trattamento guidato da biomarcatori

La terapia mirata rappresenta un approccio più preciso al trattamento del cancro, utilizzando farmaci che attaccano molecole o vie specifiche da cui le cellule tumorali dipendono per la crescita e la sopravvivenza. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione, le terapie mirate sono progettate per interferire con particolari proteine o processi che sono più attivi nelle cellule tumorali. Per l’adenocarcinoma gastrico, diverse terapie mirate sono state approvate in base alla presenza di specifici biomarcatori — caratteristiche misurabili che indicano quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci.^[13]

Il trastuzumab, venduto con il marchio Herceptin, è stata la prima terapia mirata approvata per il cancro gastrico. Colpisce HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano), una proteina che promuove la crescita cellulare ed è sovraespressa o amplificata in circa il 15-20 percento degli adenocarcinomi gastrici. Quando i tumori risultano positivi per HER2 attraverso test di laboratorio su campioni bioptici, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia migliora la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con malattia avanzata. Lo studio di riferimento ToGA ha stabilito questa combinazione come trattamento standard per il cancro gastrico metastatico HER2-positivo più di dieci anni fa.^[13][16]

Più recentemente, il trastuzumab deruxtecan (Enhertu) ha mostrato risultati impressionanti nell’adenocarcinoma gastrico HER2-positivo. Questo farmaco è un coniugato anticorpo-farmaco, il che significa che combina un anticorpo che colpisce HER2 con un farmaco chemioterapico ad esso collegato. L’anticorpo cerca e si lega alle cellule tumorali HER2-positive, somministrando la chemioterapia direttamente al tumore. Questo sistema di somministrazione mirata consente dosi più elevate di chemioterapia di raggiungere le cellule tumorali minimizzando al contempo l’esposizione dei tessuti sani. Il trastuzumab deruxtecan è stato approvato per pazienti con cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo avanzato che hanno precedentemente ricevuto trattamento.^[13][16]

Il ramucirumab (Cyramza) colpisce una via diversa coinvolta nella crescita tumorale. Blocca il VEGFR-2 (recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare), una proteina che aiuta i tumori a sviluppare nuovi vasi sanguigni per rifornirsi di nutrienti e ossigeno. Interferendo con questo processo di formazione dei vasi sanguigni, chiamato angiogenesi, il ramucirumab può rallentare la crescita del tumore. Questo farmaco è approvato per pazienti con cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato la cui malattia è progredita dopo la chemioterapia iniziale. Può essere utilizzato da solo o in combinazione con la chemioterapia.^[13][16]

Immunoterapia e inibitori dei checkpoint immunitari

L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente. Le cellule tumorali possono talvolta eludere il sistema immunitario sfruttando checkpoint naturali — freni molecolari che impediscono al sistema immunitario di attaccare i tessuti del corpo stesso. Gli inibitori dei checkpoint sono farmaci che rilasciano questi freni, permettendo alle cellule immunitarie di montare una risposta più forte contro il cancro. Questo approccio ha trasformato il trattamento di molti tipi di cancro e sta ora svolgendo un ruolo sempre più importante nell’adenocarcinoma gastrico.^[13]

L’approccio immunoterapico di maggior successo nel cancro gastrico coinvolge farmaci che colpiscono la via PD-1/PD-L1. PD-1 (proteina 1 della morte cellulare programmata) è una proteina checkpoint sulle cellule immunitarie, mentre PD-L1 (ligando 1 della morte cellulare programmata) è una proteina che alcune cellule tumorali producono per legarsi a PD-1 e disattivare la risposta immunitaria. Diversi inibitori dei checkpoint che bloccano questa interazione sono stati approvati per l’adenocarcinoma gastrico, tra cui pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) e dostarlimab (Jemperli).^[16]

Non tutti gli adenocarcinomi gastrici rispondono ugualmente bene all’immunoterapia. Due biomarcatori aiutano a identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiarne. Il primo è l’espressione di PD-L1, che può essere misurata sulle cellule tumorali e sulle cellule immunitarie nel tumore attraverso test di laboratorio. Livelli più elevati di espressione di PD-L1 generalmente correlano con risposte migliori agli inibitori dei checkpoint. Il secondo importante biomarcatore è l’instabilità dei microsatelliti (MSI). I tumori con alta instabilità dei microsatelliti, chiamati MSI-high o dMMR (deficit di riparazione del mismatch del DNA), hanno cambiamenti genetici che li fanno produrre molte proteine anomale, rendendoli più visibili al sistema immunitario e più reattivi all’immunoterapia.^[13][15]

La prevalenza dello stato MSI-high nell’adenocarcinoma gastrico varia considerevolmente, variando da circa il 5 al 20 percento a seconda dell’origine etnica, delle caratteristiche del tumore e dello stadio della malattia. Per i pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico MSI-high, gli inibitori dei checkpoint hanno mostrato risultati particolarmente impressionanti. In alcuni studi, i pazienti con questi tumori hanno ottenuto una sopravvivenza significativamente più lunga quando trattati con immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia standard. Questo ha portato all’approvazione del pembrolizumab come opzione di trattamento di prima linea per pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato MSI-high o dMMR.^[9][15]

Per i pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 ma non hanno stato MSI-high, la combinazione di inibitori dei checkpoint con chemioterapia ha mostrato benefici rispetto alla sola chemioterapia. Diversi grandi studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di pembrolizumab o nivolumab ai regimi chemioterapici standard migliora i risultati nei pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato i cui tumori hanno certi livelli di espressione di PD-L1. Questo approccio combinato è ora un’opzione di trattamento consolidata per pazienti opportunamente selezionati con malattia metastatica.^[13][16]

Terapie emergenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare trattamenti esistenti per determinare se sono sicuri ed efficaci. Questi studi sono condotti in fasi, ciascuna con uno scopo specifico. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando gli effetti collaterali in un piccolo gruppo di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra segni di efficacia contro il cancro continuando a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale in grandi gruppi di pazienti per determinare se il nuovo approccio è migliore, equivalente o inferiore.^[13]

Un’area di indagine attiva riguarda l’introduzione dell’immunoterapia nelle fasi più precoci del trattamento. Mentre gli inibitori dei checkpoint sono già approvati per l’adenocarcinoma gastrico avanzato, i ricercatori stanno ora studiando se somministrare questi farmaci prima dell’intervento chirurgico (neoadiuvante) o dopo l’intervento chirurgico (adiuvante) può migliorare i risultati per i pazienti con malattia localizzata. Diversi studi di Fase II e Fase III stanno attualmente arruolando pazienti per testare se l’aggiunta dell’immunoterapia ai regimi chemioterapici perioperatori può aumentare i tassi di guarigione rispetto alla sola chemioterapia. I risultati precoci di alcuni di questi studi sono stati incoraggianti, mostrando che la combinazione di immunoterapia con chemioterapia può portare a una migliore riduzione del tumore prima dell’intervento chirurgico.^[9][13]

Analogamente, le terapie mirate approvate per la malattia metastatica vengono studiate nel contesto perioperatorio. Gli studi clinici stanno esaminando se l’aggiunta di trastuzumab o di agenti più recenti diretti contro HER2 alla chemioterapia prima e dopo l’intervento chirurgico migliora i risultati per i pazienti con adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localizzato. Se avranno successo, questi studi potrebbero stabilire nuovi standard di cura che portano gli approcci di medicina di precisione a fasi più precoci della malattia dove la guarigione è ancora possibile.^[9]

Oltre a HER2, i ricercatori stanno studiando altri potenziali bersagli molecolari nell’adenocarcinoma gastrico. Alcuni tumori hanno alterazioni in geni come FGFR2 (recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti), MET o EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico). I farmaci che colpiscono queste specifiche anomalie genetiche sono in fase di sperimentazione in studi clinici per pazienti i cui tumori presentano questi cambiamenti. Questo rappresenta un movimento verso un trattamento sempre più personalizzato, dove la terapia viene selezionata in base al profilo molecolare unico del tumore di ciascun paziente.^[13]

La claudina 18.2 è un bersaglio emergente che ha generato un interesse significativo. Questa proteina è espressa sulla superficie delle cellule in alcuni adenocarcinomi gastrici. I farmaci chiamati anticorpi anti-claudina 18.2 sono in fase di sviluppo per colpire questa proteina. I risultati preliminari degli studi clinici sono stati promettenti e diversi grandi studi di Fase III sono in corso per determinare se i farmaci che colpiscono la claudina 18.2 possono migliorare i risultati quando aggiunti alla chemioterapia per pazienti con cancro gastrico avanzato i cui tumori esprimono questa proteina.^[13]

Un altro approccio innovativo in fase di esplorazione è la terapia con cellule CAR-T, una forma di trattamento in cui le cellule immunitarie del paziente stesso vengono raccolte, modificate geneticamente in laboratorio per riconoscere le cellule tumorali e poi reinfuse nel paziente. Mentre la terapia con cellule CAR-T ha mostrato un successo straordinario in alcuni tumori del sangue, l’applicazione di questo approccio ai tumori solidi come l’adenocarcinoma gastrico è più impegnativa. Tuttavia, studi in fase precoce stanno indagando se le cellule CAR-T che colpiscono proteine specifiche presenti sulle cellule del cancro gastrico possono essere sicure ed efficaci. Questi studi sono condotti principalmente presso centri oncologici specializzati.^[16]

I coniugati anticorpo-farmaco oltre al trastuzumab deruxtecan sono anch’essi in fase di studio. Questi farmaci funzionano come missili guidati, usando un anticorpo per somministrare chemioterapia direttamente alle cellule tumorali. Il disitamab vedotin (RC48), un altro coniugato anticorpo-farmaco diretto contro HER2, ha mostrato attività nel cancro gastrico in studi condotti principalmente in Asia. Vari altri coniugati anticorpo-farmaco che colpiscono diverse proteine sono in fasi più precoci di sviluppo per l’adenocarcinoma gastrico.^[13]

Gli studi clinici per l’adenocarcinoma gastrico sono condotti presso centri oncologici in tutto il mondo, incluse sedi negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. L’idoneità per studi specifici dipende da molti fattori, tra cui lo stadio e le caratteristiche del cancro, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato di salute generale e la presenza di biomarcatori specifici. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi pertinenti e determinare se la partecipazione potrebbe essere appropriata. I principali centri oncologici hanno spesso uffici dedicati agli studi clinici che possono fornire informazioni sugli studi disponibili e assistere con il processo di arruolamento.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La gastrectomia subtotale rimuove la porzione dello stomaco contenente il cancro insieme ai linfonodi vicini
  • La gastrectomia totale rimuove l’intero stomaco e collega l’esofago all’intestino tenue
  • La resezione mucosa endoscopica utilizza un endoscopio per rimuovere tumori in fase molto precoce senza chirurgia maggiore
  • La chirurgia è il principale trattamento curativo per l’adenocarcinoma gastrico localizzato
• Chemioterapia
  • La chemioterapia neoadiuvante somministrata prima dell’intervento per ridurre i tumori
  • La chemioterapia adiuvante somministrata dopo l’intervento per ridurre il rischio di recidiva
  • La chemioterapia perioperatoria combina il trattamento prima e dopo l’intervento chirurgico
  • La chemioterapia triplice che utilizza tre farmaci insieme è standard per la malattia resecabile
  • Il trattamento tipicamente continua per diversi mesi con cicli ogni due o tre settimane
• Terapia mirata
  • Il trastuzumab (Herceptin) colpisce i tumori HER2-positivi quando combinato con la chemioterapia
  • Il trastuzumab deruxtecan (Enhertu) è un coniugato anticorpo-farmaco per la malattia HER2-positiva
  • Il ramucirumab (Cyramza) blocca la formazione di vasi sanguigni per rallentare la crescita del tumore
  • La selezione del trattamento basata su test dei biomarcatori dei campioni tumorali
• Immunoterapia
  • Il pembrolizumab (Keytruda) blocca la via PD-1/PD-L1 per attivare la risposta immunitaria
  • Il nivolumab (Opdivo) è un altro inibitore dei checkpoint che colpisce PD-1
  • Il dostarlimab (Jemperli) approvato per tumori MSI-high o dMMR
  • Più efficace nei tumori con alta espressione di PD-L1 o instabilità dei microsatelliti
  • Spesso combinato con la chemioterapia per risultati migliori nella malattia metastatica
• Radioterapia
  • La radioterapia a fasci esterni dirige raggi ad alta energia al sito del tumore
  • Spesso combinata con la chemioterapia come chemioradioterapia
  • Può essere utilizzata prima dell’intervento per ridurre i tumori o dopo l’intervento se i margini non sono puliti
  • Il trattamento tipicamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane