L’acidemia propionica è un raro disturbo metabolico ereditario in cui il corpo non riesce a scomporre correttamente alcune proteine e grassi, causando l’accumulo di sostanze tossiche che possono danneggiare diversi organi e provocare gravi complicazioni se non gestite con attenzione.

Come affrontare l’acidemia propionica: obiettivi del trattamento

Convivere con l’acidemia propionica richiede un’attenzione medica continua e un approccio attentamente gestito per prevenire seri problemi di salute. L’obiettivo principale del trattamento è impedire l’accumulo di sostanze tossiche nel corpo, che si verifica quando determinate proteine e grassi non possono essere elaborati normalmente. Quando questi composti tossici si accumulano, possono danneggiare il cervello, il cuore, i reni e altri organi vitali^[1].

Il trattamento si concentra su diversi obiettivi importanti. In primo luogo, mira a prevenire le crisi metaboliche—episodi improvvisi e pericolosi in cui il corpo viene sopraffatto da acidi tossici. In secondo luogo, lavora per sostenere una crescita e uno sviluppo normali, in particolare nei bambini. In terzo luogo, cerca di ridurre al minimo le complicazioni a lungo termine come disabilità intellettiva, problemi cardiaci e malattie renali. Infine, il trattamento aiuta a mantenere la migliore qualità di vita possibile per le persone colpite da questa condizione^[2].

L’approccio al trattamento dell’acidemia propionica dipende molto da quando compaiono i primi sintomi e dalla loro gravità. Alcuni neonati mostrano segni entro i primi giorni di vita, mentre altri potrebbero non sviluppare sintomi fino a più tardi nell’infanzia o persino nell’età adulta. La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale—un semplice esame del sangue effettuato poco dopo la nascita—ha migliorato notevolmente i risultati, poiché consente di iniziare il trattamento prima che si verifichino danni gravi^[3].

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici a gestire questa condizione complessa. Queste raccomandazioni si basano su anni di esperienza e ricerca, anche se gran parte delle evidenze proviene da esperienze individuali dei pazienti piuttosto che da studi su larga scala. Accanto a questi trattamenti consolidati, i ricercatori stanno attivamente studiando nuove terapie in studi clinici, offrendo speranza per opzioni migliori in futuro^[10].

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare della gestione dell’acidemia propionica è la modifica dietetica. Le persone con questa condizione devono seguire una dieta a basso contenuto proteico attentamente controllata che limita l’assunzione di quattro specifici amminoacidi: valina, isoleucina, treonina e metionina. Questi sono chiamati amminoacidi propiogenici perché vengono convertiti in propionil-CoA, una sostanza che non può essere elaborata correttamente dalle persone con acidemia propionica. Quando troppi di questi amminoacidi entrano nel corpo, l’acido propionico tossico si accumula, causando gravi problemi di salute^[8].

La dieta deve essere personalizzata per ogni persona e regolata regolarmente in base all’età, alla crescita e ai risultati di laboratorio. I neonati potrebbero ricevere quantità precise di latte materno o formula infantile normale per fornire giusto la quantità di questi amminoacidi necessaria per la crescita senza causare tossicità. Man mano che i bambini crescono e iniziano a mangiare cibi solidi, devono limitare gli alimenti ad alto contenuto proteico come carne, pollame, pesce, uova, latticini, legumi, noci e persino pane e pasta normali. Un dietista metabolico—uno specialista formato nella gestione dei disturbi metabolici ereditari—lavora a stretto contatto con le famiglie per progettare piani alimentari che soddisfino le esigenze nutrizionali mantenendo la dieta sicura^[14].

Poiché le proteine naturali sono così limitate, la maggior parte delle persone con acidemia propionica necessita di integrazione con formule mediche. Queste formule speciali contengono singoli amminoacidi, ma i quattro problematici sono completamente rimossi o inclusi in quantità molto piccole. Questo permette ai pazienti di ottenere abbastanza proteine per una crescita e uno sviluppo normali senza le parti che sarebbero dannose. Queste formule forniscono anche calorie essenziali, vitamine e minerali. Possono essere consumate come bevande o somministrate attraverso un sondino alimentare per coloro che non possono assumere abbastanza nutrimento per bocca^[21].

La L-carnitina (chiamata anche levocarnitina o Carnitor) è un farmaco comunemente prescritto per l’acidemia propionica. Questo integratore aiuta il corpo a eliminare i composti tossici legandosi all’acido propionico e permettendo che venga rimosso attraverso l’urina. Molte persone con questa condizione sviluppano naturalmente una carenza di carnitina perché ne viene consumata molta nel tentativo di eliminare gli acidi tossici. La L-carnitina si presenta sotto forma di liquido o compresse ed è solitamente assunta quotidianamente. Un effetto collaterale notevole è che può causare un odore corporeo di pesce in alcune persone che la assumono^[14].

Alcuni pazienti assumono anche antibiotici, come il metronidazolo (Flagyl), secondo un programma regolare o durante la malattia. Il motivo è che i batteri che vivono nell’intestino possono produrre acido propionico, aggiungendosi al carico tossico del corpo. Riducendo questi batteri con antibiotici, la quantità totale di acido propionico può essere abbassata. Questo approccio può essere utilizzato quotidianamente, a intervalli regolari o specificamente durante periodi di malattia quando il rischio di crisi metabolica è più alto^[14].

Quando qualcuno con acidemia propionica si ammala gravemente, l’ospedalizzazione immediata è essenziale. Durante una crisi metabolica, il trattamento si concentra sull’arresto dello stato catabolico del corpo—una condizione in cui il corpo scompone le proprie proteine per energia, rilasciando più amminoacidi problematici. I medici forniscono fluidi endovenosi ad alto contenuto calorico, spesso contenenti glucosio, per invertire questo processo. Trattano anche qualsiasi causa sottostante come infezioni, controllano vomito e disidratazione e gestiscono complicazioni come l’iperammonemia (livelli pericolosamente alti di ammoniaca nel sangue) e l’acidosi metabolica (acido eccessivo nei fluidi corporei). Interrompere temporaneamente tutta l’assunzione di proteine è fondamentale durante la crisi acuta^[9].

Nel 2018, un farmaco chiamato Carbaglu (acido carglumico) ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense specificamente per trattare l’iperammonemia acuta associata all’acidemia propionica e a una condizione correlata chiamata acidemia metilmalonica. Questo farmaco funziona attivando un enzima coinvolto nella rimozione dell’ammoniaca dal sangue. Rappresenta un’importante aggiunta alle opzioni di trattamento disponibili durante le crisi metaboliche^[14].

Il trattamento è per tutta la vita e richiede un monitoraggio regolare. I pazienti necessitano di frequenti esami del sangue e delle urine per controllare i livelli di amminoacidi, acidi organici, ammoniaca, glicemia e funzionalità renale. La crescita e lo sviluppo devono essere monitorati attentamente, specialmente nei bambini. La funzione cardiaca deve essere controllata perché la cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco) è una complicazione nota. Anche la funzione renale richiede attenzione continua poiché la malattia renale cronica si sviluppa in molti pazienti nel tempo. Alcuni potrebbero eventualmente aver bisogno di dialisi o trapianto di rene^[2].

Opzioni di trattamento negli studi clinici

Mentre la gestione dietetica e medica standard aiuta molte persone con acidemia propionica, i ricercatori riconoscono che i trattamenti attuali hanno limitazioni. Alcuni pazienti continuano a sperimentare crisi metaboliche nonostante una gestione attenta, e le complicazioni a lungo termine rimangono comuni. Questo ha guidato la ricerca di terapie innovative che potrebbero affrontare il problema sottostante più efficacemente^[10].

Un’area promettente di ricerca coinvolge le terapie a RNA messaggero (mRNA). Questo approccio all’avanguardia utilizza la stessa tecnologia che ha alimentato alcuni vaccini COVID-19. L’idea è di fornire copie funzionanti delle istruzioni genetiche—mRNA—di cui le cellule hanno bisogno per produrre l’enzima mancante o difettoso. Se avrà successo, questo potrebbe aiutare le cellule a produrre temporaneamente l’enzima funzionale propionil-CoA carbossilasi, riducendo potenzialmente l’accumulo tossico. L’azienda farmaceutica Moderna sta attivamente sviluppando un trattamento con mRNA per l’acidemia propionica^[7].

Lo studio clinico di Moderna, chiamato Studio Paramount, sta attualmente reclutando partecipanti di età pari o superiore a un anno che hanno l’acidemia propionica. Questo studio sta valutando se il trattamento sperimentale con mRNA può ridurre i sintomi e migliorare la condizione. Gli studi clinici come questo procedono tipicamente attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando se il trattamento causa effetti collaterali dannosi e identificando dosi sicure. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente per migliorare la malattia, continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti in gruppi più ampi di pazienti per confermare l’efficacia^[7].

Il meccanismo alla base della terapia con mRNA si basa sul fornire istruzioni genetiche temporanee alle cellule. A differenza della terapia genica, che altera permanentemente il DNA, la terapia con mRNA fornisce un messaggio temporaneo che le cellule usano per produrre la proteina necessaria. L’mRNA si degrada naturalmente dopo poco tempo, quindi i trattamenti dovrebbero probabilmente essere somministrati ripetutamente. Questo approccio offre potenziali vantaggi in termini di sicurezza, poiché non modifica permanentemente il materiale genetico di una persona^[7].

Per partecipare agli studi clinici sull’acidemia propionica, i pazienti devono soddisfare criteri di ammissibilità specifici. Questi includono tipicamente avere una diagnosi confermata attraverso test genetici o analisi enzimatica, rientrare in una certa fascia di età e soddisfare requisiti di salute. Le famiglie interessate a partecipare possono contattare i coordinatori degli studi per saperne di più su se sono idonei. La partecipazione a qualsiasi studio clinico è interamente volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento. Molti studi forniscono un compenso per il tempo e le spese di viaggio^[7].

Un’altra area di indagine coinvolge il trapianto di fegato. Poiché il fegato è dove avviene la maggior parte dell’attività enzimatica problematica normalmente, sostituirlo con un fegato sano potrebbe teoricamente ridurre i problemi metabolici. Alcuni centri medici hanno eseguito trapianti di fegato e, in casi selezionati, trapianti combinati di fegato-rene o fegato-cuore per pazienti con grave danno d’organo. Tuttavia, il trapianto è una procedura chirurgica importante con rischi significativi e il dibattito continua nella comunità medica su quali pazienti potrebbero beneficiarne maggiormente. Il trapianto non cura tutti gli aspetti della malattia e i pazienti richiedono ancora un monitoraggio attento dopo. La decisione di procedere con il trapianto deve essere presa caso per caso dopo una discussione approfondita tra le famiglie e il loro team medico^[14].

La ricerca su approcci di terapia enzimatica sostitutiva e terapia genica è anche in corso, anche se questi rimangono in fasi più precoci di sviluppo. La sostituzione enzimatica comporterebbe la somministrazione di infusioni dell’enzima mancante propionil-CoA carbossilasi, simile ai trattamenti disponibili per altri disturbi metabolici. La terapia genica mirerebbe a inserire copie funzionanti dei geni PCCA o PCCB nelle cellule dei pazienti, fornendo potenzialmente una correzione a lungo termine o permanente. Questi approcci affrontano sfide tecniche specifiche per l’acidemia propionica ma rappresentano importanti aree di ricerca futura^[10].

Gli studi clinici per malattie rare come l’acidemia propionica si svolgono spesso in centri medici specializzati con competenza nei disturbi metabolici. Negli Stati Uniti, i principali centri includono il Children’s National Medical Center a Washington, D.C., il Baylor College of Medicine a Houston e altri. Anche i centri europei in paesi come Regno Unito, Svizzera, Germania e Spagna conducono ricerche su questa condizione. La collaborazione internazionale è essenziale perché la rarità dell’acidemia propionica significa che nessun singolo centro vede abbastanza pazienti per condurre studi ampi da solo^[10].

Metodi di trattamento più comuni

• Gestione dietetica
  • Dieta a basso contenuto proteico che limita l’assunzione di valina, isoleucina, treonina e metionina per prevenire l’accumulo di acidi tossici^[8]
  • Piani alimentari individualizzati sviluppati con dietisti metabolici basati su età, crescita e risultati di laboratorio^[14]
  • Limitazione di alimenti ad alto contenuto proteico inclusi carne, latticini, uova, legumi e noci^[21]
• Integrazione con formula medica
  • Formule speciali contenenti amminoacidi con gli amminoacidi propiogenici rimossi o minimizzati^[21]
  • Fornitura di proteine adeguate, calorie, vitamine e minerali per crescita e sviluppo^[14]
  • Somministrazione per bocca o attraverso sondini alimentari secondo necessità^[4]
• Integrazione di L-carnitina (levocarnitina)
  • Farmaco che si lega all’acido propionico tossico e aiuta a rimuoverlo attraverso l’urina^[14]
  • Sostituisce la carnitina esaurita dal processo della malattia^[14]
  • Disponibile come liquido o compresse per uso quotidiano^[14]
• Terapia antibiotica
  • Metronidazolo (Flagyl) usato per ridurre i batteri intestinali che producono acido propionico^[14]
  • Può essere somministrato quotidianamente, a intervalli o durante la malattia per ridurre la produzione di acidi tossici^[14]
• Gestione d’emergenza delle crisi metaboliche
  • Ospedalizzazione immediata con fluidi endovenosi ad alto contenuto calorico per fermare la scomposizione delle proteine^[9]
  • Trattamento di infezioni, disidratazione e vomito^[8]
  • Gestione dell’iperammonemia e dell’acidosi metabolica^[9]
  • Uso di Carbaglu (acido carglumico) per l’iperammonemia acuta^[14]
• Terapie con mRNA (sperimentali)
  • Trattamento sperimentale che fornisce istruzioni genetiche per produrre l’enzima funzionale^[7]
  • Attualmente testato nello Studio Paramount per pazienti di età pari o superiore a un anno^[7]
  • Mira a ridurre i sintomi aiutando le cellule a produrre temporaneamente l’enzima mancante^[7]
• Trapianto d’organo
  • Trapianto di fegato considerato in casi gravi selezionati^[14]
  • Trapianti combinati di fegato-rene o fegato-cuore per pazienti con danni a più organi^[14]
  • Decisione presa caso per caso dopo una valutazione approfondita dei rischi e benefici^[14]