Indice dei contenuti

• Che cos’è L-Arginine?
• L-Arginine nella fibrosi cistica
• L-Arginine nella anemia falciforme
• L-Arginine nell’ischemia degli arti inferiori
• L-Arginine nella presbyvestibulopatia
• L-Arginine nella distrofia muscolare
• L-Arginine nei pazienti trapiantati di cuore
• L-Arginine nel danno renale
• L-Arginine nell’artrite reumatoide
• L-Arginine nella sindrome MELAS
• L-Arginine nella schizofrenia
• L-Arginine nella disfunzione endoteliale
• L-Arginine nella gravidanza ad alto rischio
• L-Arginine nella sindrome metabolica
• L-Arginine nei pazienti gravemente malati
• L-Arginine nell’ipertensione
• L-Arginine e tessuto adiposo bruno
• L-Arginine nella talassemia
• L-Arginine nell’asma
• L-Arginine nella sindrome dell’ovaio policistico
• Dosaggio e somministrazione
• Possibili effetti collaterali

Che cos’è L-Arginine?

L-arginine è un amminoacido semi‑essenziale o condizionalmente essenziale, a seconda della fase di sviluppo e dello stato di salute dell’individuo. È classificato come “semi‑essenziale” perché, in condizioni normali, l’organismo è in grado di produrne a sufficienza. Tuttavia, durante periodi di crescita, trauma o alcune patologie, il corpo può richiedere L-arginine aggiuntiva da fonti dietetiche o integratori ^[1].

L-arginine è un precursore per la sintesi del ossido nitrico (NO), una molecola prodotta nell’endotelio vascolare con importanti funzioni fisiologiche, tra cui vasodilatazione (allargamento dei vasi sanguigni), anti‑aterogenesi (prevenzione della formazione di placche nelle arterie) e antipiastrinico (prevenzione della coagulazione) ^[11].

La ricerca indica che L-arginine svolge un ruolo significativo in varie funzioni corporee e possiede potenziali applicazioni terapeutiche in molte condizioni mediche, in particolare quelle che coinvolgono la funzione vascolare, l’infiammazione e i processi metabolici ^[17].

L-Arginine nella fibrosi cistica

La fibrosi cistica (CF) è caratterizzata da una malattia polmonare infiammatoria; curiosamente, la formazione di ossido nitrico (NO) e l’espressione della sintasi dell’NO 2 (NOS2) risultano ridotte nelle vie aeree della CF. Questa diminuzione di NO può contribuire alla fisiopatologia polmonare nella CF ^[1].

L-arginine, in quanto precursore della sintesi enzimatica di NO, è stato studiato per i suoi potenziali benefici nei pazienti con CF. Esperimenti animali precedenti hanno mostrato che l’aggiunta di L-arginine provocava una rilassamento significativamente maggiore delle trachee. Inoltre, vi sono evidenze che una singola dose di L-arginine inalata possa migliorare la funzione polmonare nei pazienti con CF ^[1].

Una sperimentazione clinica ha investigato l’effetto dell’L-arginine inalata sulla funzione polmonare, sulla formazione di NO, sull’infiammazione delle vie aeree e sull’infezione batterica nei pazienti con CF. Lo studio prevedeva la somministrazione di L-arginine 250 mg/ml in flaconi da 2,2 ml, da cui i pazienti prelevavano 2 ml (500 mg) e li diluivano con 3 ml di acqua sterile per ottenere una soluzione a 100 mg/ml. La somministrazione avveniva per inalazione mediante dispositivo PARI eFLOW ^[1].

Gli esiti primari misurati erano le variazioni di FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo) rispetto al basale e il monitoraggio di eventi avversi quali disturbi gastrointestinali, sibili, epatite o dispnea. Gli esiti secondari comprendevano variazioni di FVC (capacità vitale forzata), FEV25‑75, NO esalato (FeNO) e marcatori infiammatori nello sputo ^[1].

L-Arginine nella anemia falciforme

L’anemia falciforme (SCD) è associata a una diminuita biodisponibilità di ossido nitrico e di arginina. Molteplici studi hanno investigato l’integrazione di L-arginine nei pazienti con SCD per correggere questa carenza e potenzialmente migliorare gli esiti clinici ^[2][7].

Una sperimentazione clinica ha valutato l’efficacia e la sicurezza di L-arginine in bambini con SCD che presentavano una velocità del getto regurgitante tricuspidale (TRJV) aumentata, indicatore di ipertensione polmonare. Lo studio includeva due gruppi: uno che riceveva terapia standard per 3 mesi e l’altro che riceveva L-arginine 0,1‑0,2 g/kg/giorno insieme alla terapia standard per 3 mesi ^[2].

Un altro studio randomizzato e controllato ha analizzato gli effetti di L-arginine sulla gestione del dolore nella SCD. Questo studio ha investigato se la somministrazione di L-arginine a pazienti con SCD in crisi dolorosa (eventi vaso‑occlusivi) riducesse i punteggi di dolore, la necessità di analgesici o la durata del ricovero ospedaliero o delle visite in pronto soccorso ^[7].

L’esito primario era la quantità totale di oppioidi parenterali usati, espressa in mg/kg di equivalenti morfina IV. Gli esiti secondari comprendevano la durata del ricovero, il tempo di risoluzione dell’evento doloroso vaso‑occlusivo in pronto soccorso e in ospedale, la variazione dei punteggi di dolore e il tasso di sindrome toracica acuta ^[7].

Uno studio brasiliano ha somministrato L-arginine per via orale a 0,1 g/kg/giorno per 6 mesi a pazienti con SCD. Questo trial ha usato la velocità del getto regurgitante tricuspidale per valutare l’ipertensione arteriosa polmonare prima e dopo il trattamento, e ha misurato i livelli di lattato deidrogenasi per valutare l’effetto sull’emolisi ^[20].

L-Arginine nell’ischemia degli arti inferiori

Nei pazienti con ischemia grave degli arti inferiori che richiedono bypass femoropopliteale, L-arginine è stata studiata per i suoi potenziali effetti protettivi durante la riperfusione. I sintomi e la gravità della malattia arteriosa sono secondari al deficit di perfusione, e specifiche alterazioni della funzione mitocondriale nel muscolo scheletrico ischemico giocano un ruolo importante ^[3].

In ischemia severa, la riperfusione necessaria può essere accompagnata da effetti deleteri, tra cui peggioramento della disfunzione endoteliale (via del NO compromessa), alterazioni energetiche cellulari e risposte ormonali e infiammatorie. Questo è noto come sindrome da riperfusione, con possibili conseguenze gravi ^[3].

Una sperimentazione clinica ha valutato se limitare la disfunzione mitocondriale ed endoteliale (aumentata dalla riperfusione) stimolando la via del NO mediante aggiunta in situ di L-arginine potesse apportare benefici. L’ipotesi era che questo miglioramento cellulare fosse accompagnato da un aumento dell’indice di pressione sistolica e da una maggiore distanza di camminata ^[3].

Lo studio ha coinvolto 30 pazienti che hanno ricevuto 50, 100 o 500 mg di L-arginine somministrati tramite catetere a foro terminale. Sono stati monitorati continuamente frequenza cardiaca, pressione arteriosa e temperatura corporea. Biopsie del muscolo gastrocnemio sono state prelevate prima e 30 minuti dopo la rivascolarizzazione per analizzare la respirazione mitocondriale e il suo controllo. Campioni venosi femorali e brachiali concomitanti sono stati analizzati per valutare danni muscolari e mediatori rilasciati ^[3].

L-Arginine nella presbyvestibulopatia

Presbyvestibulopatia è definita come una sindrome vestibolare cronica caratterizzata da vestibulopatia bilaterale verificata con test vestibolari. Questa condizione è valutata oggettivamente mediante test come il video Head Impulse Test (v‑HIT) e i test calorici vestibolari, oltre a questionari quali il Dizziness Handicap Inventory per il monitoraggio e la prognosi ^[4].

Attualmente non esiste un trattamento specifico per la presbyvestibulopatia. È stato progettato uno studio clinico per valutare l’effetto di L-arginine rispetto al placebo sui sintomi e sui cambiamenti dei risultati dei test v‑HIT in pazienti diagnosticati con presbyvestibulopatia ^[4].

In questo studio randomizzato, doppio cieco e controllato con placebo, sono stati inclusi pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici della Presbyvestibulopatia della Barany Society. Il gruppo sperimentale ha ricevuto L-arginine a una dose di 3 g suddivisi in tre dosi da 1 g (capsule) ogni 8 ore, per 3 mesi. Il gruppo di controllo ha ricevuto placebo alla stessa posologia. Tutti i pazienti hanno inoltre seguito esercizi di riabilitazione vestibolare ^[4].

Gli esiti primari erano il punteggio del Dizziness Handicap Inventory e i risultati del test v‑HIT. Gli esiti secondari comprendevano il test “Up and Go”, che misura il tempo necessario a un paziente per alzarsi da una sedia senza supporto, camminare in avanti per 3 metri e tornare indietro. Questo test è un indicatore del rischio di caduta, con durate superiori a 10 secondi associate a un rischio aumentato ^[4].

Il fondamento teorico per l’uso di L-arginine in questa condizione è il suo effetto vasodilatatore come precursore dell’NO, che dovrebbe favorire la perfusione vascolare nel sistema vestibolare ^[4].

L-Arginine nella distrofia muscolare

Distrofiniopatia è una distrofia muscolare (inclusa la distrofia muscolare di Duchenne o di Becker) che può essere una patologia letale derivante da difetti nel gene della distrofina, una proteina strutturale necessaria a mantenere l’integrità muscolare. L’assenza di distrofina funzionale rende la membrana muscolare vulnerabile a danni durante la contrazione, aggravati da risposte infiammatorie che portano alla necrosi delle fibre muscolari ^[5].

L-arginine è stata ipotizzata influire positivamente sulla distrofiniopatia in diversi modi favorevoli, tra cui l’up‑regolazione dell’utrofina, la vasodilatazione muscolare tramite NO, l’aumento della sintesi di creatina e l’incremento dei livelli di ormone della crescita ^[5].

Uno studio clinico ha ipotizzato che la somministrazione di L-arginine potesse aumentare i livelli di creatina e di ormone della crescita, riducendo potenzialmente l’entità del danno delle fibre muscolari nei pazienti con distrofiniopatia ^[5].

In questo studio, i soggetti hanno ricevuto L‑Arginine orale a 0,3 g/kg/giorno, suddivisi in 2 dosi al giorno, senza superare i 14 g/giorno. L’esito primario era la risonanza magnetica (MRI/MRS) del muscolo del polpaccio per valutare le anomalie di segnale muscolare e i livelli di creatina prima e dopo 30 giorni di somministrazione di L‑arginine ^[5].

Gli esiti secondari comprendevano esami di laboratorio di sicurezza (emocromo completo e pannello metabolico completo), valutazione della forza e della funzione muscolare mediante dinamometro portatile, test funzionali di camminata e salita delle scale, e test di funzionalità polmonare per valutare la capacità vitale forzata ^[5].

L-Arginine nei pazienti trapiantati di cuore

Uno studio che indagava l’effetto di L-arginine in giovani pazienti trapiantati di cuore ipotizzava che la funzione endoteliale periferica e la tolleranza all’esercizio fossero anormali in questa popolazione al basale, e che entrambi migliorassero dopo un ciclo di 12 settimane di L‑arginine orale, con regressione verso il basale dopo un periodo di wash‑out di 12 settimane ^[6].

I soggetti sono stati trattati con un ciclo di 12 settimane di L‑arginine orale a 6 g al giorno, suddivisi in dosi mattutine e serali da 3 g (tre capsule da 1000 mg) ^[6].

L’esito primario era la variazione della funzione endoteliale periferica dal basale dopo il ciclo di 12 settimane. Gli esiti secondari comprendevano variazioni dei marcatori sierici di stress ossidativo e della tolleranza all’esercizio, valutata con il test di camminata di 6 minuti ^[6].

Questo studio mirava a affrontare le sfide cardiovascolari dei trapiantati di cuore, in particolare quelle legate alla funzione endoteliale e alla capacità di esercizio, attraverso l’integrazione di L‑arginine ^[6].

L-Arginine nel danno renale

Uno studio clinico ha investigato l’associazione tra somministrazione precoce post‑operatoria di L‑Arginine e danno renale acuto (AKI) dopo chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare (CPB). L’obiettivo era verificare se L‑arginine potesse ridurre l’incidenza di AKI post‑operatorio ^[8].

Lo studio ha confrontato pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di L‑arginine nelle prime ore post‑operatorie rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta. L’esito primario era l’incidenza di AKI post‑operatorio, definita secondo i criteri di creatinina sierica (aumento assoluto di 0,3 mg/dL entro 48 ore o aumento ≥ 50 % entro 7 giorni) o dei criteri di output urinario (oliguria o anuria) ^[8].

Gli esiti secondari comprendevano AKI più grave (stadio KDIGO ≥ 2 o necessità di dialisi), mortalità in ospedale e durata della degenza ^[8].

Un altro studio ha esplorato il ruolo della diminuzione di NO nell’aumento dell’attività simpatica a riposo nei pazienti con malattia renale cronica (CKD). L’ipotesi centrale era che l’accumulo di dimetilarginina asimmetrica (ADMA), inibitore endogeno della sintasi dell’NO, costituisse un meccanismo principale per l’iperattività simpatica e l’ipertensione nei pazienti con CKD ^[18].

Questo studio ha valutato se il ripristino della produzione di NO con infusione di L‑arginine riducesse l’attività simpatica (SNA) e la pressione arteriosa. I partecipanti hanno ricevuto un’infusione endovenosa di L‑arginine (250‑350 mg/kg) per 30 minuti, con registrazione continua dell’attività simpatica muscolare (MSNA), della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa ^[18].

L-Arginine nell’artrite reumatoide

È stato condotto uno studio per investigare il ruolo dell’integrazione di L‑arginine nel trattamento dell’artrite reumatoide moderata‑grave refrattaria ai DMARDs. Il trial ha confrontato placebo con L‑arginine a bassa dose (9 g al giorno, 3 g tre volte al giorno) e alta dose (15 g al giorno, 5 g tre volte al giorno) ^[9].

L‑arginine è stata somministrata ai gruppi sperimentali per almeno 24 settimane come terapia aggiuntiva ai DMARDs in corso ^[9].

L’esito primario era il tasso di risposta ACR20 dopo 24 settimane di somministrazione di L‑arginine. Secondo i criteri dell’American College of Rheumatology, ACR20 è definito come miglioramento del 20 % sia nel numero di articolazioni dolorose e gonfie, sia in tre dei cinque criteri aggiuntivi (valutazione globale del paziente, valutazione globale del medico, misura della capacità funzionale, scala analogica visiva del dolore e velocità di eritrosedimentazione o proteina C‑reattiva) ^[9].

Gli esiti secondari comprendevano i tassi di risposta ACR50/70 (miglioramenti rispettivamente del 50 % e 70 %), variazioni del DAS28/ESR (Disease Activity Score con 28 conteggi articolari e velocità di eritrosedimentazione) e monitoraggio degli eventi avversi correlati al trattamento ^[9].

L-Arginine nella sindrome MELAS

Sindrome MELAS (Encefalomielopatia mitocondriale, acidosi lattica e episodi simili a ictus) è una condizione in cui i pazienti soffrono di intolleranza all’esercizio, debolezza, problemi visivi o cecità, crescita ridotta, ritardo dello sviluppo e perdita dell’udito. Presentano inoltre episodi “simili a ictus” (SLE) che non sono dovuti a ostruzioni di arterie di grandi o medie dimensioni ^[10].

Questi “ictus” sono ritenuti dovuti al fallimento energetico di piccoli vasi cerebrali combinato con il fallimento energetico dei mitocondri (batteria cellulare) delle cellule cerebrali, soprattutto nella zona posteriore del cervello, centro della visione. Ciò porta a perdita visiva e paralisi ^[10].

Uno studio ha investigato l’efficacia della terapia con L‑arginine sull’attività vascolare dipendente dall’endotelio e sul metabolismo mitocondriale nella sindrome MELAS. L’amminoacido dietetico L‑arginine è noto per dilatare i vasi sanguigni, aumentare il flusso sanguigno e ridurre i radicali liberi tossici generati da mitocondri disfunzionali ^[10].

Lo studio ha esaminato l’effetto di una singola dose e di un trial di 6 settimane di L‑arginine orale sulla reattività dei vasi cerebrali, sull’attivazione delle cellule cerebrali e sulla funzione aerobica muscolare per valutare il suo potenziale nel trattamento della MELAS e di altri disturbi mitocondriali con ictus ^[10].

L’esito primario era l’indagine della funzione muscolare mediante spettroscopia a risonanza magnetica 31P, studiando i quadricipiti in esercizio con un ergometro compatibile con risonanza magnetica e un protocollo aerobico consolidato. Gli esiti secondari comprendevano la capacità aerobica massima totale, la reattività cerebrovascolare tramite risonanza magnetica funzionale BOLD e le misurazioni di NO esalato ^[10].

L-Arginine nella schizofrenia

Uno studio randomizzato, doppio cieco, cross‑over, controllato con placebo ha investigato l’aggiunta di L‑arginine al trattamento abituale (TAU) nella schizofrenia per determinare se potesse migliorare ulteriormente l’efficacia terapeutica (sintomi positivi, negativi e depressivi) e l’efficacia del trattamento antipsicotico ^[11].

Lo studio si basava sulla comprensione che i recettori del glutammato N‑metil‑D‑aspartato (NMDA) hanno connessioni funzionali con il sistema dell’NO nel cervello. La disfunzione della connettività tra i neuroregolatori glutammato e NO è stata implicata nei meccanismi della psicosi. Pertanto, eventuali effetti a valle della disfunzione NMDA nella schizofrenia potrebbero essere mediati dal sistema NO a livello cellulare ^[11].

Il trial ha coinvolto pazienti diagnosticati con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, randomizzati a ricevere prima L‑arginine e poi placebo, o viceversa, in aggiunta al loro trattamento abituale. Il periodo di trattamento attivo è stato di 3 settimane, con wash‑out di 5 giorni prima del passaggio all’altro braccio ^[11].

L‑arginine è stata somministrata per via orale a 3 g due volte al giorno (totale 6 g al giorno). L’esito primario era la variazione dal basale del punteggio totale e delle sottoscale del Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) a 3 settimane. Gli esiti secondari comprendevano variazioni della scala Clinical Global Impression (CGI) e della Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) ^[11].

L-Arginine nella disfunzione endoteliale

Disfunzione endoteliale indica un funzionamento compromesso dell’endotelio, lo strato sottile di cellule che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni. L‑arginine è stata studiata per il suo potenziale nel migliorare la funzione endoteliale in varie condizioni ^[12].

Uno studio ha valutato gli effetti della supplementazione regionale di L‑arginine in pazienti con malattia occlusiva cronica degli arti inferiori sottoposti a angiografia. Trenta pazienti hanno ricevuto 50, 100 o 500 mg di L‑arginine infusi tramite catetere a foro terminale ^[12].

L’esito primario era la valutazione mediante ecografia intravascolare (IVUS) della vasorelaxazione dipendente (EDR) e indipendente (EIR) dall’endotelio prima e dopo la somministrazione diretta di L‑arginine in arterie pervie. Gli esiti secondari comprendevano fattori arteriosi locali come i livelli periferici di L‑arginine e nitrotirosina tramite spettrometria di massa e parametri morfologici della composizione della placca ^[12].

Un altro studio ha investigato il metabolismo di L‑arginine nell’ipertensione essenziale, ipotizzando che la disfunzione endoteliale in questa condizione sia associata a alterazioni del metabolismo e del trasporto di L‑arginine. Lo studio mirava a determinare se metabolismo e trasporto di L‑arginine fossero alterati nei pazienti con ipertensione essenziale e se tali potenziali alterazioni potessero essere bersaglio terapeutico ^[16].

L-Arginine nella gravidanza ad alto rischio

Una sperimentazione clinica ha valutato l’efficacia della combinazione di acido acetilsalicilico (aspirina) e L‑arginine per prevenire la preeclampsia in donne incinte ad alto rischio. La preeclampsia è una causa importante di morbilità e mortalità materna e perinatale, con un’incidenza che varia dal 2 % al 10 % delle gravidanze a livello mondiale, più alta nei paesi in via di sviluppo ^[13].

Poiché la preeclampsia è una sindrome eterogenea idiopatica associata a danno endoteliale, non esiste un trattamento completamente efficace per ridurne morbilità e mortalità. Pertanto, le strategie preventive sono importanti. L’uso dell’aspirina da solo ha mostrato risultati inconcludenti, e L‑arginine è stata osservata ridurre la pressione arteriosa in questa popolazione ^[13].

Questo studio doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato due gruppi: uno che riceveva acido acetilsalicilico 75 mg ogni 24 ore dalla settimana 12 di gestazione e L‑arginine 3 g ogni 8 ore dalla settimana 20 fino al parto, e l’altro che riceveva acido acetilsalicilico e placebo ^[13].

Gli esiti primari erano l’incidenza e la gravità della preeclampsia. Gli esiti secondari comprendevano varie complicazioni materne (edema polmonare, infarto miocardico acuto, sindrome da distress respiratorio acuto, coagulopatia, insufficienza renale, danno retinico e mortalità), restrizione della crescita intrauterina, misurazioni della pressione arteriosa, velocità dell’onda di pulsatilità, e effetti avversi ^[13].

L-Arginine nella sindrome metabolica

Uno studio doppio cieco, parallelo, ha investigato se la somministrazione orale a lungo termine di L‑arginine potesse ritardare o prevenire il diabete mellito di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e sindrome metabolica ^[14].

La sindrome metabolica è caratterizzata da un insieme di condizioni tra cui obesità addominale, ipertrigliceridemia, basso colesterolo HDL e ipertensione. I pazienti con sindrome metabolica hanno un rischio aumentato di sviluppare diabete di tipo 2 ^[14].

In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati in due bracci: L‑arginine orale (6,4 g/giorno, suddivisi in dosi mattutine e serali da 3,2 g) o placebo, oltre a dieta ed esercizio fisico. Il trattamento è stato mantenuto per 18 mesi, con visite ogni 3 mesi per valutazione clinica, prelievi di sangue, fornitura di trattamento e raccolta di dati su eventi avversi ^[14].

Un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) è stato eseguito prima dell’ingresso nello studio e alla fine del periodo di studio. Un OGTT aggiuntivo è stato effettuato a visita intermedia se i livelli di glucosio a digiuno superavano i 126 mg/dl. Una risposta diabetica ha determinato la fine dello studio per il paziente ^[14].

L’esito primario era valutare l’efficacia della terapia a lungo termine con L‑Arginine nella prevenzione o nel ritardo dell’insorgenza clinica del diabete di tipo 2. Gli esiti secondari includevano la definizione se il trattamento con L‑arginine potesse migliorare la sensibilità all’insulina e la disfunzione endoteliale, e l’identificazione di nuovi profili di rischio e geni candidati che caratterizzano il sottogruppo di pazienti a più alto rischio di sviluppare diabete di tipo 2 ^[14].

L-Arginine nei pazienti gravemente malati

Una sperimentazione clinica randomizzata, doppio cieco, ha investigato il concetto di “nutrizione immunitaria diretta” mediante L‑arginine per pazienti gravemente malati. L’obiettivo principale era dimostrare che la somministrazione di L‑arginine, basata su un sospetto deficit monitorato mediante misurazione del NO nasale, potesse migliorare le funzioni immunitarie in pazienti gravemente malati ad alto rischio di infezioni nosocomiali ^[15].

Meta‑analisi precedenti avevano dimostrato l’effetto benefico della nutrizione immunitaria nei pazienti chirurgici, con una riduzione del 50 % dell’incidenza di infezioni nosocomiali. Questo beneficio sembrava correlato al contenuto di L‑arginine nella formula. Tuttavia, in terapia intensiva medica, tale miglioramento non era stato dimostrato, probabilmente a causa di una popolazione più eterogenea ^[15].

Lo studio ipotizzava che tale beneficio potesse essere osservato in pazienti selezionati di unità di terapia intensiva medica. Una diminuzione del NO esalato e nasale è stata dimostrata in pazienti gravemente malati, suggerendo un’impairment della sua produzione ^[15].

In questo trial terapeutico monocentrico, sono stati arruolati pazienti non chirurgici ricoverati in terapia intensiva medica, sotto ventilazione meccanica per una durata prevista superiore a 2 giorni, con concentrazioni nasali di NO inferiori a 60 ppb, e senza sepsi grave o shock settico. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di 5 giorni con L‑arginine (200 mg/kg) o placebo ^[15].

L’esito primario era l’espressione di HLA‑DR (marcatore di funzione immunitaria) nel gruppo L‑arginine rispetto al gruppo placebo. Gli esiti secondari comprendevano altri marcatori immunitari, infezioni nosocomiali nei primi 15 giorni e punteggi di insufficienza d’organo ^[15].

L-Arginine nell’ipertensione

Ipertensione essenziale è caratterizzata da una funzione endoteliale compromessa. Dati da soggetti normotesi con predisposizione genetica all’ipertensione arteriosa suggeriscono che la disfunzione endoteliale sia una causa piuttosto che una conseguenza della condizione ^[16].

Nei figli normotesi di genitori ipertesi, la vasodilatazione dipendente dall’endotelio può essere ripristinata mediante integrazione del precursore dell’NO, L‑arginine, suggerendo un difetto nella via L‑arginine/NO ^[16].

Uno studio presso l’Università di Erlangen‑Nürnberg ha ipotizzato che la funzione endoteliale compromessa nell’ipertensione essenziale sia associata a alterazioni del metabolismo e del trasporto di L‑arginine. La ricerca mirava a determinare se metabolismo e trasporto di L‑arginine fossero alterati nei pazienti con ipertensione essenziale e se tali potenziali alterazioni potessero essere bersaglio terapeutico ^[16].

L’intervento prevedeva somministrazione orale di L‑arginine per 4 settimane, con l’esito primario rappresentato dall’impatto del trasporto e del metabolismo di L‑arginine sulla funzione endoteliale ^[16].

L-Arginine e tessuto adiposo bruno

Uno studio randomizzato, placebo‑controllato, multicentrico cross‑over ha investigato l’effetto di L‑arginine sul metabolismo del tessuto adiposo bruno in soggetti sud‑asiatici e caucasici bianchi ^[17].

Tessuto adiposo bruno (BAT) è un tipo di grasso che brucia energia invece di immagazzinarla, svolgendo un ruolo nella termogenesi (produzione di calore). La popolazione sud‑asiatica affronta un’epidemia di diabete di tipo 2, potenzialmente legata a un metabolismo energetico disturbato ^[17].

La ricerca ha scoperto che i soggetti sud‑asiatici olandesi hanno un 32 % di spesa energetica a riposo (REE) inferiore e un 34 % di attività BAT inferiore rispetto ai caucasici bianchi abbinati. L’NO è cruciale per lo sviluppo del BAT, e i sud‑asiatici hanno una disponibilità di NO diminuita ^[17].

Lo studio ipotizzava che aumentare la generazione di NO nell’organismo mediante somministrazione di L‑arginine migliorerebbe il fenotipo metabolico nei sud‑asiatici aumentando il volume del BAT, incrementando così REE e la clearance di trigliceridi e glucosio da parte del BAT ^[17].

In questo studio, volontari maschi pre‑diabetici leggermente obesi di origine sud‑asiatica e caucasica bianca hanno ricevuto L‑arginine (9 g/giorno) o placebo per 6 settimane, seguiti da un wash‑out di 4 settimane e poi 6 settimane del trattamento alternativo ^[17].

Gli esiti primari erano il valore di assorbimento standard del BAT (valutato mediante PET‑CT 18F‑FDG indotto dal freddo), la spesa energetica (determinata mediante calorimetria indiretta) e la massa grassa (determinata mediante DEXA). Gli esiti secondari comprendevano temperature corporee, perfusione cutanea, respirazione mitocondriale del muscolo scheletrico, reclutamento di adipociti bruni e infiammazione nel tessuto adiposo bianco, e vari parametri ematici ^[17].

L-Arginine nella talassemia

Uno studio clinico comparativo ha valutato l’effetto di L‑arginine rispetto al sildenafil in bambini con talassemia beta associata a ipertensione polmonare ^[19].

Talassemia è una malattia genetica del sangue caratterizzata da produzione anomala di emoglobina. I pazienti con talassemia possono sviluppare ipertensione polmonare (pressione alta nelle arterie dei polmoni), che può portare a insufficienza cardiaca destra se non trattata ^[19].

Lo studio ha confrontato due gruppi di trattamento attivo: uno che riceveva L‑arginine e l’altro sildenafil (farmaco comunemente usato per l’ipertensione polmonare). L’esito primario era il numero di pazienti che mostrassero miglioramento dell’ipertensione polmonare ^[19].

Questa ricerca ha esplorato diverse opzioni terapeutiche per l’ipertensione polmonare nei bambini con talassemia, una complicanza grave che può influire significativamente sulla qualità della vita e sulla prognosi a lungo termine ^[19].

L-Arginine nell’asma

Una sperimentazione clinica ha investigato i potenziali benefici di L‑arginine in pazienti con asma grave, suddivisi in base ai livelli di NO esalato. Lo studio ipotizzava che una sottopopolazione di adulti con asma grave risponderebbe positivamente all’integrazione di L‑arginine e trarrebbe beneficio clinico dall’aggiunta di questa terapia ai farmaci standard per l’asma ^[21].

Specificamente, i ricercatori ipotizzavano che i pazienti con concentrazioni più basse di NO esalato (<20 ppb) e rapporti mRNA NOS2/Arg1 più bassi nelle cellule epiteliali delle vie aeree avrebbero beneficiato più dei “non‑respondenti” ^[21].

L’obiettivo era verificare se soggetti adulti con asma grave e concentrazioni di NO esalato inferiori a 20 ppb avessero meno esacerbazioni, secondo la definizione dell’American Thoracic Society (ATS), in 3 mesi rispetto a soggetti con FeNO > 25 ppb ^[21].

Lo studio ha arruolato 50 soggetti con asma grave secondo i criteri ATS, con esacerbazioni negli ultimi due mesi, in un trial randomizzato, cieco, controllato con placebo e design cross‑over di L‑arginine e placebo. I ricercatori hanno confrontato 25 soggetti con “basso” FeNO (25 ppb) ^[21].

L’esito primario era il numero di esacerbazioni acute a 3 mesi. Un’esacerbazione di asma moderata era definita come: diminuzione del picco di flusso mattutino > 30 % dal basale per 2 giorni consecutivi, necessità di inizio di steroidi orali o aumento della dose di corticosteroidi inalatori per 2 giorni consecutivi, o raddoppio dell’uso di β‑agonisti a breve durata per 2 giorni consecutivi ^[21].

L’esito secondario era la variazione del rapporto FEV1/FVC a 3 mesi, misura standard della funzione polmonare ^[21].

L-Arginine nella sindrome dell’ovaio policistico

Uno studio clinico ha investigato la sicurezza e l’efficacia di L‑arginine in pazienti con Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). La PCOS è un disturbo ormonale comune tra le donne in età riproduttiva, caratterizzato da cicli mestruali irregolari, livelli elevati di androgeni e ovaie policistiche ^[22].

Lo studio ha arruolato pazienti con PCOS che soddisfacevano i criteri del trial presso l’Ospedale Popolare di Shanghai 10. L’intervento prevedeva terapia con L‑arginine a 3 g al giorno per tre mesi ^[22].

L’esito primario era la frequenza mestruale (numero di mestruazioni in un anno). Gli esiti secondari comprendevano vari parametri metabolici e ormonali quali indice di resistenza all’insulina, indice di massa corporea, glucosio e insulina a digiuno, profilo lipidico (colesterolo totale, trigliceridi, HDL e LDL) e livelli ormonali (testosterone totale, testosterone libero, globulina legante gli ormoni sessuali, androstenedione e deidroepiandrosterone) ^[22].

I ricercatori hanno anche analizzato le variazioni del microbioma intestinale prima e dopo il trattamento con L‑arginine, al fine di chiarire l’efficacia e la sicurezza della terapia con L‑arginine per la PCOS ^[22].

Dosaggio e somministrazione

Le dosi di L‑arginine variavano tra le diverse sperimentazioni cliniche e condizioni mediche. Ecco una sintesi delle dosi utilizzate nei vari studi:

• Per la fibrosi cistica: L‑arginine inalata 500 mg diluita per creare una soluzione a 100 mg/ml, somministrata tramite dispositivo di inalazione ^[1]
• Per l’anemia falciforme: 0,1‑0,2 g/kg/giorno per via orale ^[2] o infusione endovenosa di 100‑200 mg/kg ^[7]
• Per l’ischemia degli arti inferiori: 50‑500 mg infusi tramite catetere ^[3]
• Per la presbyvestibulopatia: 3 g al giorno, suddivisi in tre dosi da 1 g ogni 8 ore ^[4]
• Per la distrofia muscolare: 0,3 g/kg/giorno, suddivisi in 2 dosi al giorno, non oltre 14 g/giorno ^[5]
• Per i pazienti trapiantati di cuore: 6 g al giorno, suddivisi in dosi mattutine e serali da 3 g ^[6]
• Per l’artrite reumatoide: 9‑15 g al giorno (3‑5 g tre volte al giorno) ^[9]
• Per la schizofrenia: 3 g due volte al giorno (totale 6 g al giorno) ^[11]
• Per la gravidanza ad alto rischio: 3 g ogni 8 ore dalla settimana 20 di gestazione fino al parto ^[13]
• Per la sindrome metabolica: 6,4 g al giorno, suddivisi in dosi mattutine e serali da 3,2 g ^[14]
• Per i pazienti gravemente malati: 200 mg/kg per 5 giorni ^[15]
• Per lo studio sul BAT: 9 g al giorno in tre dosi (3 g tre volte al giorno) ^[17]
• Per la sindrome dell’ovaio policistico: 3 g al giorno per tre mesi ^[22]

Le vie di somministrazione includevano orale (compresse, capsule o polvere), inalazione e infusione endovenosa, a seconda della condizione trattata e del disegno dello studio.

Possibili effetti collaterali

Sebbene L‑arginine sia generalmente considerata sicura per la maggior parte delle persone quando assunta a dosi appropriate, sono stati segnalati effetti collaterali potenziali negli studi clinici. Questi possono includere:

• Disturbi gastrointestinali (nausea, dolore addominale, diarrea) ^[1]
• Sibili o dispnea ^[1]
• Mal di testa ^[9]
• Ipotensione (pressione sanguigna bassa) ^[13]

La maggior parte delle sperimentazioni cliniche ha incluso monitoraggio della sicurezza e valutazione degli eventi avversi. In molti studi, L‑arginine è stata ben tollerata, con pochi effetti avversi significativi segnalati. Tuttavia, le risposte individuali possono variare ed è importante consultare un operatore sanitario prima di iniziare l’integrazione di L‑arginine, soprattutto per chi ha condizioni mediche preesistenti o assume altri farmaci.