In breve
Questo articolo riassume studi clinici che stanno valutando imatinib in diverse malattie, soprattutto tumori del sangue e alcuni tumori solidi. I trial analizzano efficacia, sicurezza e risultati come risposta molecolare, sopravvivenza e controllo della malattia in adulti, bambini e altri gruppi selezionati.
Punti chiave
- Nei trial forniti, imatinib viene studiato soprattutto in leucemie Ph+ e nel tumore stromale gastrointestinale, ma anche in ipertensione arteriosa polmonare, ictus ischemico acuto e altri tumori rari. La maggior parte degli studi è di fase 2 o fase 3, con alcuni studi di fase 4 e uno di fase 1/2. I gruppi di pazienti includono adulti con nuova diagnosi, persone già trattate, bambini e giovani adulti, e pazienti con remissione molecolare profonda. Gli obiettivi più comuni sono confrontare efficacia e sicurezza, misurare la risposta molecolare e valutare sopravvivenza, progressione e remissione senza trattamento. In diversi studi imatinib è confrontato con altri farmaci o usato insieme a chemioterapia o altri trattamenti. Alcuni trial cercano anche di capire se il farmaco può essere sospeso o intensificato in base alla risposta.
Panoramica degli studi
Nei dati forniti, imatinib compare in studi clinici molto diversi tra loro, soprattutto in malattie del sangue e in alcuni tumori solidi. Gli studi sono per lo più interventistici, cioè confrontano trattamenti o strategie diverse per vedere quale funziona meglio.
Le principali domande dei trial sono: quanto funziona imatinib, quanto è sicuro, e se può essere usato da solo, in combinazione con altri farmaci, oppure sostituito o sospeso in alcuni pazienti selezionati.
Studi nelle leucemie Ph+
Una parte importante dei trial riguarda la leucemia mieloide cronica e la leucemia linfoblastica acuta Ph+, cioè forme di leucemia con una specifica alterazione genetica chiamata cromosoma Philadelphia positivo.
In alcuni studi imatinib viene confrontato con altri inibitori della tirosin-chinasi, come nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib o asciminib, per capire quale strategia dia la risposta migliore. In altri trial viene usato insieme a chemioterapia standard o a blinatumomab, che è una terapia immunologica usata in alcuni protocolli per leucemia.
Alcuni studi sono dedicati a persone con malattia nuova, mentre altri includono pazienti già trattati, con risposta non sufficiente o in remissione molecolare profonda. Questo mostra che imatinib viene studiato sia all’inizio del percorso sia in fasi più avanzate della gestione della malattia.
Tra gli esempi più rilevanti ci sono:
- Leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi: uno studio di fase 3 confronta asciminib con altri TKI scelti dallo sperimentatore, e include anche pazienti per i quali il TKI scelto prima della randomizzazione era imatinib. L’obiettivo principale è la risposta molecolare maggiore alla settimana 48.
- Leucemia linfoblastica acuta Ph+ negli adulti: più studi di fase 2 e 3 confrontano imatinib con ponatinib o con strategie che includono chemioterapia e blinatumomab.
- Leucemia linfoblastica acuta Ph+ pediatrica o mista per età: un ampio protocollo di fase 4 include imatinib in schemi con chemioterapia per bambini, adolescenti e giovani adulti.
Studi nei tumori stromali gastrointestinali
Imatinib è anche studiato nel tumore stromale gastrointestinale (GIST), sia in forma localmente avanzata o metastatica sia come trattamento dopo terapia adiuvante già completata.
In uno studio di fase 2 si confronta la ripresa di imatinib da solo con imatinib più atezolizumab nei pazienti con GIST non operabile o metastatico dopo fallimento delle terapie standard. L’endpoint principale è la sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo prima che la malattia peggiori.
In uno studio di fase 3, invece, si valuta se altri 2 anni di imatinib dopo i primi 3 anni di terapia adiuvante possano migliorare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti ad alto rischio di ritorno della malattia. In questo trial vengono programmati controlli con TC o RM ogni 6 mesi nei primi 5 anni e poi ogni anno.
Altre indicazioni studiate
Nei dati compare anche uno studio di fase 3 su ictus ischemico acuto, dove imatinib viene confrontato con placebo per valutare se iniziato entro 8 ore dai sintomi e dato per 6 giorni migliori l’esito funzionale a 3 mesi. L’endpoint principale è il cambiamento della scala di Rankin modificata, che misura il livello di disabilità o autonomia dopo l’ictus.
Un altro gruppo di studi riguarda la ipertensione arteriosa polmonare, dove imatinib inalatorio è stato valutato in uno studio di fase 2b/3 e in un’estensione a lungo termine. In questi trial gli obiettivi principali includono la variazione delle resistenze vascolari polmonari, la distanza percorsa in 6 minuti, il livello di NT-proBNP, gli eventi di peggioramento clinico e alcuni parametri ecocardiografici del ventricolo destro.
Imatinib compare anche in studi più particolari, come un trial di fase 2 sul tumore mammario primario per vedere se può trasformare un tumore triplo negativo in un tumore ER-positivo, e uno studio di fase 1/2 sulla terapia genica per anemia falciforme in cui imatinib può essere usato prima del trapianto di cellule staminali autologhe in caso di forte infiammazione.
Cosa misurano i trial
Gli endpoint sono i risultati principali che uno studio vuole misurare. Nei trial su imatinib, gli endpoint più frequenti sono la risposta molecolare, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi e la remissione senza trattamento.
In alcuni studi l’obiettivo è molto specifico, come la MRD-negativa, cioè l’assenza di malattia residua misurabile, oppure la MMR, che indica una risposta molecolare maggiore. In altri studi si guarda alla sicurezza, cioè al numero e alla gravità degli eventi avversi, soprattutto quando imatinib viene usato a lungo o in combinazione con altri farmaci.
Alcuni trial usano anche endpoint funzionali, come la distanza percorsa in 6 minuti nell’ipertensione polmonare o il punteggio di disabilità dopo ictus. Questo aiuta a capire non solo se il trattamento agisce sulla malattia, ma anche se migliora la vita quotidiana del paziente.
Chi può partecipare
I criteri di partecipazione cambiano molto da uno studio all’altro. Alcuni trial includono adulti con nuova diagnosi, altri pazienti già trattati, altri ancora persone in remissione profonda o con risposta non ottimale a imatinib.
Ci sono anche studi che coinvolgono bambini, adolescenti e giovani adulti, soprattutto nei protocolli per leucemia linfoblastica acuta. In altri trial l’età è più ristretta, come negli studi su ALL Ph+ negli adulti o nei pazienti sopra i 55 anni con leucemia linfoblastica acuta Ph+.
Per alcuni studi, la partecipazione dipende da criteri biologici precisi, come la presenza del cromosoma Philadelphia positivo, la risposta molecolare già raggiunta, o il fatto che il tumore sia localmente avanzato, metastatico o non operabile.
Fasi cliniche e disegno degli studi
Nei dati su imatinib compaiono soprattutto studi di fase 2, fase 3 e fase 4, con un solo studio di fase 1/2.
Gli studi di fase 2 cercano spesso di capire meglio se la strategia funziona e quanto è tollerata, mentre quelli di fase 3 confrontano trattamenti in gruppi più grandi e misurano esiti più solidi come sopravvivenza o risposta molecolare.
Gli studi di fase 4 servono a raccogliere dati dopo che un trattamento è già entrato nella pratica clinica o in contesti molto ampi, come nel protocollo pediatrico ALLTogether e nello studio sull’ipertensione arteriosa polmonare.
Alcuni trial sono randomizzati, cioè i partecipanti vengono assegnati in modo casuale a uno dei gruppi di trattamento. Altri sono open label, cioè sia il medico sia il paziente sanno quale trattamento viene dato. In alcuni casi il confronto è con placebo, cioè una sostanza senza principio attivo usata come controllo.