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Mucopolysaccharidosis II

Strategie di trattamento efficaci per la MPS II

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) si è affermata come trattamento fondamentale per la Mucopolisaccaridosi II (MPS II), comunemente nota come sindrome di Hunter. Questo disturbo genetico, caratterizzato da una carenza dell’enzima iduronato solfatasi, porta all’accumulo di glicosaminoglicani, causando una serie di problemi sistemici. L’ERT, utilizzando l’enzima ricombinante idursulfasi, mira a mitigare questi effetti, sebbene presenti limitazioni, in particolare nell’affrontare i sintomi cognitivi a causa della barriera emato-encefalica. L’importanza dell’intervento precoce, i potenziali effetti avversi e l’esplorazione di trattamenti alternativi come la terapia genica e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche evidenziano la complessità della gestione della MPS II. Un approccio multidisciplinare è essenziale per un’assistenza completa, affrontando sia le sfide fisiche che cognitive della malattia. Gli studi clinici in corso continuano a esplorare nuove vie terapeutiche, offrendo speranza per migliori risultati e qualità della vita dei pazienti.

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    Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)

    La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con idursulfasi è l’attuale standard di cura per i pazienti con Mucopolisaccaridosi II (MPS II). Questa terapia prevede la somministrazione di un enzima umano ricombinante, l’iduronato solfatasi (IDS), che è carente nei pazienti con MPS II. La terapia viene somministrata attraverso infusioni endovenose settimanali alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo. È stato dimostrato che l’ERT migliora il movimento articolare, i parametri respiratori e riduce i livelli urinari di glicosaminoglicani (GAG), anche se non influisce sul funzionamento cognitivo e comportamentale a causa della sua incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica[1][2].

    Importanza del trattamento precoce

    Iniziare l’ERT precocemente è fondamentale poiché può rallentare la progressione della MPS II e prevenire effetti irreversibili. Gli studi clinici hanno dimostrato che iniziare l’ERT entro 12 mesi può migliorare significativamente i parametri clinici nei pazienti con MPS II non neuronopatica. Il trattamento precoce può anche stabilizzare i parametri respiratori e ridurre le dimensioni del fegato e della milza[1][4].

    Effetti avversi e formazione di anticorpi

    Gli eventi avversi comuni associati all’idursulfasi includono reazioni correlate all’infusione, orticaria, febbre e mal di testa. Questi effetti collaterali sono generalmente da lievi a moderati. Circa il 45-55% dei pazienti sviluppa anticorpi IgG contro l’idursulfasi, ma non è stata trovata alcuna correlazione tra questi anticorpi e la frequenza degli eventi avversi[1].

    Trattamenti alternativi

    Oltre all’ERT, altre opzioni di trattamento includono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), che prevede il trapianto di cellule donatrici sane per fornire una correzione incrociata delle carenze enzimatiche. Sebbene i primi studi abbiano mostrato benefici limitati, successive serie di casi suggeriscono una potenziale efficacia. La terapia genica è un altro trattamento emergente, che mira a offrire una soluzione permanente correggendo il difetto genetico nel gene IDS. Tuttavia, è ancora nelle prime fasi di sviluppo[2][3][4].

    Cure di supporto e sintomatiche

    I trattamenti di supporto sono essenziali per gestire i sintomi della MPS II. Questi includono trattamenti antinfiammatori, cure palliative e interventi chirurgici sintomatici. Si raccomanda l’uso di tubi di equalizzazione della pressione e apparecchi acustici per gestire i problemi dell’udito. Si consiglia anche la valutazione clinica delle dimensioni del fegato e della milza per valutare l’efficacia del trattamento[2][4].

    Approccio multidisciplinare

    Un team multidisciplinare è vitale per la cura completa dei pazienti con MPS II. Questo team dovrebbe includere pediatri, neurologi, ortopedici, otorinolaringoiatri, oftalmologi, audiologi, terapisti occupazionali e fisici, e genetisti. Un tale team garantisce cure ottimali e monitoraggio durante tutto il processo di trattamento[3].

    Farmaci utilizzati nel trattamento

    • Elaprase (Idursulfase): Elaprase viene utilizzato nella terapia enzimatica sostitutiva per fornire l’enzima carente nei pazienti con Mucopolisaccaridosi II, aiutando a ridurre i sintomi legati all’accumulo di glicosaminoglicani.
    • Aldurazyme (Laronidase): Sebbene utilizzato principalmente per la MPS I, la laronidasi è un’altra terapia enzimatica sostitutiva che funziona in modo simile degradando i glicosaminoglicani.
    • Naglazyme (Galsulfase): Utilizzato per la MPS VI, è un’altra terapia enzimatica sostitutiva che aiuta a ridurre l’accumulo di glicosaminoglicani, in modo simile all’idursulfasi nella Mucopolisaccaridosi II.

    Farmaci correlati nel nostro database

    Vivere con la Sindrome di Hunter: Prognosi e Gestione della Vita

    Attenzione a queste patologie

    • Mucopolisaccaridosi Tipo I (MPS I): Come la MPS II, la MPS I è un disturbo da accumulo lisosomiale causato da una carenza di un enzima diverso, che porta a sintomi e approcci terapeutici simili.
    • Mucopolisaccaridosi Tipo VI (MPS VI): La MPS VI condivide meccanismi fisiopatologici simili con la MPS II, che coinvolgono l’accumulo di glicosaminoglicani dovuto a carenze enzimatiche.
    • Malattia di Gaucher: Un altro disturbo da accumulo lisosomiale, la malattia di Gaucher prevede la terapia sostitutiva enzimatica come trattamento, simile alla MPS II.

    Prognosi e Aspettativa di Vita

    La prognosi della sindrome di Hunter, nota anche come Mucopolisaccaridosi II (MPS II), varia significativamente a seconda del fenotipo della malattia. I pazienti con la forma grave della malattia spesso affrontano un alto tasso di mortalità, con molti che soccombono alla condizione entro la seconda decade di vita a causa di complicazioni come disfunzione polmonare e anomalie delle valvole cardiache[5]. Al contrario, coloro che hanno la forma attenuata della malattia generalmente hanno una migliore aspettativa di vita, vivendo spesso fino alla quinta o addirittura sesta decade[6]. La causa principale di morte in entrambi i fenotipi rimane simile, spesso coinvolgendo complicazioni cardio-respiratorie[7].

    Coinvolgimento Cognitivo e il Suo Impatto

    Il deterioramento cognitivo è un fattore significativo nel determinare la gravità della sindrome di Hunter. I pazienti con grave coinvolgimento cognitivo hanno tipicamente un’aspettativa di vita più bassa, con un’età mediana al decesso di circa 11,7 anni, rispetto a quelli senza problemi cognitivi, che possono vivere più a lungo[6]. Questo coinvolgimento cognitivo è indicativo di una progressione più grave della malattia[8].

    Miglioramenti Storici nelle Cure

    Nel corso degli anni, ci sono stati notevoli miglioramenti nella cura e nella gestione della MPS II, che hanno impattato positivamente sull’aspettativa di vita. Per esempio, i pazienti deceduti dopo il 1985 avevano un’età mediana al decesso più alta rispetto a quelli morti prima di quest’anno, riflettendo i progressi nell’identificazione e nella gestione dei pazienti[6]. Analogamente, l’aspettativa di vita dei pazienti taiwanesi con MPS II è migliorata negli ultimi decenni, probabilmente grazie a migliori sistemi di riferimento e cure specialistiche[8].

    Vivere con la Sindrome di Hunter

    Sebbene attualmente non esista una cura per la sindrome di Hunter, sono disponibili vari trattamenti per gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita dei pazienti. Questi includono farmaci, fisioterapia e interventi chirurgici che affrontano le sfide specifiche poste dalla malattia[9]. Nonostante l’assenza di una cura, questi interventi possono migliorare significativamente le condizioni di vita quotidiana per coloro che sono affetti da MPS II.

    Studi clinici nella Mucopolisaccaridosi di tipo II: una panoramica completa

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    for Mucopolysaccharidosis II disease

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    Trial no. 1

    Double-blind Placebo-Controlled Randomized Clinical…

    #1

    Copper is a chemical element with symbol Cu (from Latin: cuprum) and atomic number 29. It is a soft, malleable, and ductile metal with very high thermal and electrical conductivity.

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    Trial no. 2

    Prospective evaluation of potential effects of repeated…

    #2

    Silver is the metallic element with the atomic number 47. Its symbol is Ag, from the Latin argentum, derived from the Greek ὰργὀς, and ultimately from a Proto-Indo-European language root reconstructed as *h2erǵ-, “grey” or “shining”.

    More info

    Trial no. 3

    A study to learn about how itraconazole affects the level…

    #3

    Gold is a chemical element with symbol Au and atomic number 79. In its purest form, it is a bright, slightly reddish yellow, dense, soft, malleable, and ductile metal. Chemically, gold is a transition metal and a group 11 element.

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    Trial no. 4

    Randomized, double-blind, parallel group clinical trial…

    #4

    Roentgenium is a chemical element with symbol Rg and atomic number 111. It is an extremely radioactive synthetic element (an element that can be created in a laboratory but is not found in nature).

    More info

    Panoramica degli studi clinici

    Gli studi clinici sono essenziali per far progredire le conoscenze mediche e sviluppare nuovi trattamenti. Nel contesto della Mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), nota anche come Sindrome di Hunter, sono in corso diversi studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza di vari interventi terapeutici. Questi studi sono condotti in diversi paesi e comprendono fasi diverse, ciascuna con obiettivi ed endpoint specifici.

    Studi di Fase I/II

    Lo studio di Fase I/II, identificato come DNLI-E-0002, è uno studio multicentrico in aperto che si concentra sulla sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica del DNL310 in partecipanti pediatrici con Sindrome di Hunter. Condotto nei Paesi Bassi, questo studio mira a valutare la variazione percentuale dei livelli di eparan solfato nel liquido cerebrospinale (CSF) rispetto al basale nell’arco di 24 settimane. Valuta anche il miglioramento nella progressione della malattia utilizzando la Scala del Comportamento Adattivo di Vineland e vari parametri farmacocinetici come la concentrazione massima osservata e l’area sotto la curva concentrazione-tempo. Gli endpoint primari includono l’incidenza e la gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e le reazioni correlate all’infusione (IRR) durante tutto il periodo dello studio[11].

    Studi di Fase II/III

    Lo studio integrato di Fase II/III, DNLI-E-0007, è uno studio randomizzato in doppio cieco che confronta l’efficacia e la sicurezza del DNL310 rispetto all’Idursulfasi in partecipanti pediatrici con MPS II neuronopatica o non neuronopatica. Questo studio viene condotto in diversi paesi europei, tra cui Belgio, Germania e Francia. Gli endpoint dello studio includono le variazioni rispetto al basale nelle Scale Bayley dello Sviluppo Infantile e del Bambino, Vineland-3 ABC, catena leggera dei neurofilamenti sierici (NfL) e la distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT). Inoltre, valuta il volume del fegato e della milza mediante RMN e l’Impressione Globale di Cambiamento del Genitore/Caregiver (CaGI-C) per la MPS II complessiva[10].

    Studi di Fase III

    Due studi di Fase III sono degni di nota. Il primo, JR-141-GS32, è uno studio di estensione che valuta la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del JR-141 in soggetti maschi con MPS II. Condotto in paesi come Francia e Spagna, questo studio si concentra sul volume del fegato e della milza, l’ampiezza del movimento della spalla e le concentrazioni sieriche e urinarie di eparan solfato (HS) e dermatan solfato (DS). Include anche endpoint di sicurezza come la valutazione continua degli eventi avversi e test di laboratorio[12].

    Il secondo studio di Fase III, DNLI-E-0008, è uno studio di estensione in aperto che indaga la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine del DNL310 in pazienti con MPS II provenienti da studi precedenti. Questo studio si estende su più paesi, tra cui Italia e Belgio, e valuta endpoint come la variazione percentuale della concentrazione di HS nel CSF rispetto al basale, i cambiamenti nel Vineland-3 ABC e il volume del fegato e della milza su un periodo di cinque anni. Gli endpoint primari si concentrano sull’incidenza e l’intensità dei TEAE e IRR durante tutto il periodo di trattamento[13].

    Fatti

    • La Mucopolisaccaridosi II (MPS II) è una rara malattia genetica causata dalla carenza dell’enzima iduronato solfatasi.
    • La prima terapia enzimatica sostitutiva per la MPS II è stata approvata dalla FDA nel 2006.
    • La sindrome di Hunter è uno dei pochi disturbi da accumulo lisosomiale che colpisce principalmente i maschi.

    Sommario

    La gestione della Mucopolisaccaridosi II (MPS II), o sindrome di Hunter, è multiforme e prevede la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) come pietra angolare del trattamento. L’ERT con idursulfasi affronta la carenza enzimatica centrale nella MPS II, migliorando i sintomi fisici ma non quelli cognitivi a causa della barriera emato-encefalica. L’inizio precoce dell’ERT è fondamentale per rallentare la progressione della malattia e prevenire danni irreversibili. Nonostante i suoi benefici, l’ERT può causare effetti avversi da lievi a moderati, e alcuni pazienti sviluppano anticorpi IgG, anche se questi non aumentano la frequenza degli eventi avversi. Trattamenti alternativi, come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia genica, offrono potenzialità ma sono ancora in fase di studio. L’assistenza di supporto, inclusi i trattamenti antinfiammatori e gli interventi chirurgici sintomatici, è cruciale per la gestione dei sintomi della MPS II. Un approccio multidisciplinare garantisce un’assistenza completa, affrontando le diverse esigenze dei pazienti. La prognosi varia significativamente, con casi gravi che spesso portano a mortalità precoce a causa di complicanze cardio-respiratorie, mentre le forme attenuate hanno una migliore aspettativa di vita. I miglioramenti storici nell’assistenza hanno influenzato positivamente i risultati dei pazienti, e gli studi clinici in corso continuano a esplorare nuove opzioni terapeutiche, mirando a migliorare la qualità della vita delle persone colpite da questa complessa condizione.

    FAQ

    1. Che cos’è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per la Mucopolisaccaridosi II?
      L’ERT per la Mucopolisaccaridosi II prevede la somministrazione di una versione sintetica dell’enzima iduronato solfatasi, che è carente nei pazienti. Questo aiuta a ridurre l’accumulo di determinate sostanze nel corpo, migliorando i sintomi.
    2. Quali sono i benefici del trattamento precoce con ERT nei pazienti con Mucopolisaccaridosi II?
      Iniziare l’ERT precocemente può rallentare la progressione della malattia, migliorare i risultati clinici e prevenire danni irreversibili, specialmente nelle forme non-neuronopatiche della Mucopolisaccaridosi II.
    3. Quali sono gli effetti collaterali comuni del trattamento con idursulfasi?
      Gli effetti collaterali comuni includono reazioni correlate all’infusione, orticaria, febbre e mal di testa. Questi sono generalmente da lievi a moderati e gestibili con supervisione medica.
    4. Esistono trattamenti alternativi all’ERT per la Mucopolisaccaridosi II?
      Sì, le alternative includono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia genica emergente, che mirano a correggere il difetto genetico sottostante.
    5. Qual è il ruolo del team multidisciplinare nella gestione della Mucopolisaccaridosi II?
      Un team multidisciplinare fornisce un’assistenza completa, affrontando vari aspetti della malattia attraverso specialisti come pediatri, neurologi e terapisti, garantendo una gestione e un monitoraggio ottimali.

    Fonti

    1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10296388/
    2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5693349/
    3. https://emedicine.medscape.com/article/944723-treatment
    4. https://www.nature.com/articles/s41436-020-0909-z
    5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560829/
    6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19597960/
    7. https://www.orpha.net/en/disease/detail/580
    8. https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-016-0471-6
    9. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17932-hunter-syndrome
    10. Trial id 2024-510990-21-00
    11. Trial id 2023-508619-22-00
    12. Trial id 2022-503142-41-00
    13. Trial id 2023-503837-23-00
    Panoramica della Terapia Enzimatica Sostitutiva (ERT)
    Terapia Idursulfasi
    Somministrazione Infusioni endovenose settimanali
    Benefici Migliora il movimento articolare, i parametri respiratori, riduce i livelli di GAG urinari
    Limitazioni Non influisce sul funzionamento cognitivo
    Il trattamento precoce è cruciale per risultati migliori
    Trattamenti Alternativi e Cure di Supporto
    Trattamenti Alternativi Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche (HSCT) Potenziale per la correzione enzimatica incrociata
    Terapia Genica Corregge il difetto genetico, ancora in fase di sviluppo
    Cure di Supporto Trattamenti antinfiammatori Gestisce i sintomi legati all’infiammazione
    Interventi chirurgici sintomatici Affronta specifiche sfide fisiche
    Un approccio multidisciplinare è essenziale per una cura completa
    Panoramica degli Studi Clinici
    Fase ID Studio Focus Endpoint
    Fase I/II DNLI-E-0002 Sicurezza e farmacocinetica di DNL310 Livelli di eparan solfato nel liquido cerebrospinale, TEAE, IRR
    Fase II/III DNLI-E-0007 Efficacia di DNL310 vs. Idursulfasi Scale di Bayley, Vineland-3 ABC, volume fegato/milza
    Fase III JR-141-GS32 Sicurezza a lungo termine di JR-141 Volume fegato/milza, range di movimento della spalla
    DNLI-E-0008 Sicurezza a lungo termine di DNL310 Concentrazione HS nel liquido cerebrospinale, TEAE, IRR
    Gli studi clinici sono cruciali per far progredire le opzioni di trattamento

    Glossario

    • Enzyme Replacement Therapy (ERT): Un metodo di trattamento che prevede l’integrazione dell’enzima carente nell’organismo, in questo caso l’iduronato solfatasi, per gestire i sintomi della Mucopolisaccaridosi II.
    • Idursulfase: Un enzima umano ricombinante utilizzato nella ERT per sostituire l’iduronato solfatasi carente nei pazienti con Mucopolisaccaridosi II.
    • Mucopolysaccharidosis type II (MPS II): Nota anche come sindrome di Hunter, è un disturbo genetico causato da una carenza dell’enzima iduronato solfatasi, che porta all’accumulo di glicosaminoglicani.
    • Glycosaminoglycans (GAGs): Carboidrati complessi che si accumulano nel corpo a causa delle carenze enzimatiche nella Mucopolisaccaridosi II, causando vari sintomi.
    • Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): Un trattamento che prevede il trapianto di cellule sane del donatore per correggere le carenze enzimatiche nella Mucopolisaccaridosi II.
    • Gene Therapy: Un trattamento emergente che mira a correggere il difetto genetico nel gene IDS responsabile della Mucopolisaccaridosi II.
    • IgG antibodies: Anticorpi che alcuni pazienti sviluppano in risposta all’idursulfase, anche se non sono correlati a un aumento degli eventi avversi.
    • Vineland Adaptive Behavior Scale: Uno strumento utilizzato per valutare i miglioramenti nella progressione della malattia negli studi clinici per la Mucopolisaccaridosi II.
    • Cerebrospinal Fluid (CSF): Un fluido che circonda il cervello e il midollo spinale, utilizzato negli studi per misurare i livelli di eparan solfato come marker dell’efficacia del trattamento.
    • Heparan Sulfate: Un tipo di glicosaminoglicano i cui livelli vengono misurati nel liquido cerebrospinale per valutare l’efficacia dei trattamenti per la Mucopolisaccaridosi II.
    • Dermatan Sulfate: Un altro tipo di glicosaminoglicano misurato negli studi per valutare l’efficacia del trattamento nella Mucopolisaccaridosi II.
    • Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs): Eventi avversi che si verificano durante il corso del trattamento negli studi clinici.
    • Infusion-Related Reactions (IRRs): Reazioni che si verificano durante o dopo l’infusione di un farmaco, come l’idursulfase nella ERT.

    Studi clinici in corso con Mucopolysaccharidosis II