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Gene mutations and other alterations NEC

Strategie di trattamento efficaci per le neoplasie neuroendocrine

Le neoplasie neuroendocrine (NEN) rappresentano un gruppo complesso e diversificato di tumori che pongono sfide significative nella diagnosi e nel trattamento. Questi tumori, che possono svilupparsi in varie parti del corpo, sono particolarmente aggressivi quando classificati come carcinomi neuroendocrini di alto grado (NEC). Il panorama del trattamento per queste neoplasie è in evoluzione, con la resezione chirurgica che rappresenta un pilastro fondamentale per i casi localizzati, mentre la chemioterapia e le terapie emergenti come l’immunoterapia e i trattamenti mirati vengono esplorati per gli stadi avanzati. Comprendere le basi genetiche e molecolari di questi tumori è cruciale per sviluppare strategie di trattamento personalizzate e migliorare i risultati dei pazienti. Questo articolo approfondisce le attuali modalità di trattamento, i predittori genetici e le prospettive future nella gestione delle neoplasie neuroendocrine.

Navigazione

    Resezione chirurgica e chemioterapia

    La resezione chirurgica è un trattamento fondamentale per le neoplasie neuroendocrine gastrointestinali (GINEN) localizzate. Per i pazienti con stadi avanzati di carcinoma neuroendocrino (NEC), la chemioterapia rimane l’opzione di trattamento principale. Tuttavia, l’efficacia della chemioterapia nelle neoplasie neuroendocrine digestive ad alto grado (HG-NEN) avanzate è limitata e la prognosi è spesso sfavorevole[1][2][3].

    Alterazioni genetiche e terapia mirata

    Studi recenti hanno identificato alterazioni genetiche nei pazienti con NEC, come le mutazioni dei geni BRCA1/2 e ATM, che possono portare a deficit della ricombinazione omologa (HRD). Questa condizione aumenta il rischio di vari tumori, tra cui cancro al seno, ovarico e alla prostata. Di conseguenza, gli inibitori PARP sono considerati come potenziale strategia di trattamento per GINEN avanzati con queste mutazioni[1].

    Immunoterapia e prognosi

    Data la prognosi sfavorevole dei NEC avanzati e le limitate opzioni terapeutiche, si sta esplorando l’immunoterapia. L’elevato carico mutazionale tumorale (TMB) è stato collegato a una migliore efficacia della terapia PD1/PDL1, rendendola un’opzione promettente per i pazienti con specifici profili genetici[1].

    Efficacia della chemioterapia

    La chemioterapia palliativa di prima linea stabilita per il NEC, costituita da cis/carboplatino ed etoposide, deriva dai trattamenti per il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) a causa delle similitudini cliniche e morfologiche. Tuttavia, fino al 30% dei pazienti con NEC digestivo manifesta una progressione immediata della malattia dopo questo trattamento. Il tasso di risposta (RR) è circa del 37%, con il 35% che mostra una progressione immediata[2][3].

    Predittori genetici della risposta al trattamento

    Nell’analisi multivariata (MVA), la mutazione TP53 è stata identificata come un predittore significativo di tassi di risposta inferiori al cis/carboplatino nei pazienti con NEC. Nonostante ciò, non è stata trovata una correlazione sostanziale tra le alterazioni genetiche e la sopravvivenza globale (OS), probabilmente a causa della natura aggressiva della malattia[2][3].

    Classificazione molecolare del NEC

    La classificazione del NEC digestivo in tipi a grandi cellule e piccole cellule è rilevante sia molecolarmente che clinicamente. Questa classificazione aiuta a comprendere l’efficacia dei trattamenti e i meccanismi molecolari alla base dei scarsi risultati del trattamento. La ricerca futura potrebbe beneficiare di un approccio multi-omico per svelare questi meccanismi[2][3].

    Farmaci utilizzati nel trattamento

    • Cisplatin: Utilizzato nella chemioterapia per danneggiare il DNA delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere.
    • Carboplatin: Simile al cisplatino, interferisce con il DNA delle cellule tumorali, utilizzato nel trattamento della NCA per la sua efficacia nel carcinoma polmonare a piccole cellule.
    • Etoposide: Agisce inibendo l’enzima topoisomerasi II, portando alla rottura del DNA e alla morte cellulare, utilizzato in combinazione con farmaci a base di platino.
    • Olaparib: Un inibitore PARP utilizzato per tumori con mutazioni BRCA, potenzialmente benefico per NCA con deficit di ricombinazione omologa.
    • Pembrolizumab: Un farmaco immunoterapico che blocca il PD-1, potenziando la capacità del sistema immunitario di combattere le cellule tumorali, considerato per NCA con alto TMB.

    Vivere con le Neoplasie Neuroendocrine: Prognosi e Strategie di Gestione

    Attenzione a queste patologie

    • Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC): Le Mutazioni genetiche e altre alterazioni NCA condividono similarità cliniche e morfologiche con il SCLC, portando all’uso di regimi chemioterapici simili.
    • Cancro al seno: Le mutazioni BRCA1/2 trovate nei pazienti con Mutazioni genetiche e altre alterazioni NCA sono anche associate a un aumentato rischio di cancro al seno.
    • Cancro ovarico: Come per il cancro al seno, il rischio di cancro ovarico è elevato nelle pazienti con mutazioni BRCA1/2, che si osservano anche in alcuni casi di Mutazioni genetiche e altre alterazioni NCA.

    Comprendere le Neoplasie Neuroendocrine

    Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono un gruppo eterogeneo di tumori che originano dalle cellule neuroendocrine, che hanno caratteristiche simili alle cellule nervose e alle cellule che producono ormoni. Questi tumori possono essere trovati in tutto il corpo ma sono più comunemente localizzati nel tratto gastrointestinale, nel pancreas e nei polmoni. Le NEN sono classificate in diversi gradi in base alla loro velocità di crescita e al potenziale di diffusione, con i carcinomi neuroendocrini di alto grado (NEC) particolarmente aggressivi e associati a una prognosi sfavorevole[3][4].

    Prognosi delle Neoplasie Neuroendocrine

    La prognosi per i pazienti con NEC metastatico è generalmente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana globale che va da 1 mese se non trattato a 11-12 mesi con la chemioterapia[3][4]. Al contrario, i pazienti con tumori neuroendocrini metastatici (NET) G3 hanno una prognosi migliore, con una sopravvivenza mediana globale di 33-36 mesi[3][4]. Nonostante queste differenze, i tassi di sopravvivenza globale per i NEC rimangono scarsi, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di solo il 32,7%[6].

    Fattori che Influenzano la Sopravvivenza

    Diversi fattori possono influenzare la sopravvivenza dei pazienti con NEN. Ad esempio, la presenza di alterazioni RB1 nei tumori è associata a una sopravvivenza globale significativamente peggiore, con i pazienti che hanno una sopravvivenza mediana di 13 mesi rispetto ai 26 mesi per quelli senza queste alterazioni[5]. Inoltre, le mutazioni genetiche in un pannello di 7 geni (MLH3, NACA, NOTCH1, NPAP1, RANBP17, TSC2 e ZFHX4) sono state collegate a risultati di sopravvivenza peggiori[7].

    Gestire le Neoplasie Neuroendocrine

    Vivere con una diagnosi di NEN può essere impegnativo, ma ci sono strategie che i pazienti possono adottare per migliorare la loro qualità di vita:

    • Monitoraggio Regolare: Controlli frequenti ed esami di imaging possono aiutare a monitorare la progressione della malattia e adeguare i piani di trattamento di conseguenza[3].
    • Sistemi di Supporto: Partecipare a gruppi di supporto e servizi di consulenza può fornire sostegno emotivo e consigli pratici per gestire la malattia[4].
    • Stile di Vita Sano: Mantenere una dieta equilibrata, esercizio fisico regolare e riposo adeguato può aiutare a rafforzare il corpo e migliorare il benessere generale[6].
    • Piani di Trattamento Personalizzati: Lavorare a stretto contatto con gli operatori sanitari per sviluppare un piano di trattamento su misura per le esigenze individuali e i profili genetici può ottimizzare i risultati[7].

    Prospettive Future

    La ricerca è in corso per comprendere meglio le caratteristiche molecolari delle NEN e identificare potenziali obiettivi terapeutici. L’identificazione di nuove firme prognostiche e potenziali obiettivi terapeutici offre speranza per una migliore gestione clinica e strategie di trattamento personalizzate in futuro[7]. Man mano che la nostra comprensione di questi tumori complessi si evolve, c’è il potenziale per nuove terapie che potrebbero migliorare i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita per i pazienti con NEN.

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    Fatti

    • I tumori neuroendocrini possono secernere ormoni, portando a sintomi unici a seconda dell’ormone prodotto.
    • Il primo tumore neuroendocrino è stato descritto nel 1907 da Siegfried Oberndorfer, che ha coniato il termine ‘karzinoide’ per descriverne la natura benigna.
    • I tumori neuroendocrini sono spesso a crescita lenta, il che può portare a una diagnosi ritardata poiché i sintomi potrebbero non manifestarsi fino a quando il tumore non è in fase avanzata.

    Sommario

    La gestione delle neoplasie neuroendocrine (NEN) richiede un approccio sfaccettato a causa della loro natura diversificata e dei vari gradi di aggressività. La resezione chirurgica rimane un trattamento chiave per le neoplasie neuroendocrine gastrointestinali (GINEN) localizzate, mentre la chemioterapia è l’opzione primaria per i carcinomi neuroendocrini avanzati (NEC). Tuttavia, la risposta alla chemioterapia è spesso limitata, con una significativa proporzione di pazienti che manifesta una progressione della malattia. I recenti progressi nella comprensione del panorama genetico di questi tumori hanno aperto nuove strade per le terapie mirate, come gli inibitori PARP per i pazienti con specifiche mutazioni genetiche come BRCA1/2 e ATM. L’immunoterapia è anch’essa oggetto di studio, in particolare per i pazienti con elevato carico mutazionale tumorale (TMB), che potrebbe predire migliori risposte alle terapie PD1/PDL1. Nonostante questi sviluppi, la prognosi per i NEC avanzati rimane sfavorevole, evidenziando la necessità di continua ricerca sui meccanismi molecolari che guidano questi tumori. Le prospettive future includono l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici e lo sviluppo di strategie di trattamento personalizzate per migliorare i risultati e la qualità della vita dei pazienti.

    FAQ

    1. Cosa sono le neoplasie neuroendocrine?
      Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono tumori che si sviluppano dalle cellule neuroendocrine, che hanno caratteristiche sia delle cellule nervose che di quelle che producono ormoni. Possono manifestarsi in tutto il corpo, più comunemente nel tratto gastrointestinale, nel pancreas e nei polmoni.
    2. Come si cura il carcinoma neuroendocrino?
      Il trattamento dipende dallo stadio e dalla localizzazione del tumore. I tumori localizzati possono essere rimossi chirurgicamente, mentre i casi avanzati spesso richiedono la chemioterapia. I trattamenti emergenti includono la terapia mirata e l’immunoterapia, specialmente per i tumori con specifiche mutazioni genetiche.
    3. Qual è la prognosi per i pazienti con carcinoma neuroendocrino?
      La prognosi varia in base al grado e allo stadio del tumore. I carcinomi neuroendocrini di alto grado tendono ad avere una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di 11-12 mesi con il trattamento. Tuttavia, i tumori di grado inferiore possono avere una prospettiva migliore.
    4. Esistono fattori genetici che influenzano la risposta al trattamento nel NEC?
      Sì, le mutazioni genetiche come TP53 possono influenzare la risposta al trattamento. Per esempio, le mutazioni TP53 sono associate a una risposta più scarsa a certe chemioterapie. Il profilo genetico può aiutare a personalizzare i piani di trattamento.
    5. Quali cambiamenti dello stile di vita possono aiutare a gestire le neoplasie neuroendocrine?
      Mantenere uno stile di vita sano, inclusa una dieta equilibrata, esercizio fisico regolare e riposo adeguato, può sostenere il benessere generale. Il monitoraggio regolare e il coinvolgimento con i sistemi di supporto possono anche aiutare a gestire efficacemente la malattia.

    Fonti

    1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10134267/
    2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11333587
    3. https://www.nature.com/articles/s41416-024-02773-w
    4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11333587/
    5. https://necervix.com/research/2023%20G.pdf
    6. https://www.nature.com/articles/s41598-021-85593-9
    7. https://academic.oup.com/oncolo/article/28/9/e723/7136679
    Approcci Terapeutici per le Neoplasie Neuroendocrine
    GINEN localizzate Resezione Chirurgica
    Efficace per tumori localizzati
    NEC avanzati Chemioterapia (Cis/Carboplatino + Etoposide)
    Efficacia limitata, alto tasso di progressione
    Immunoterapia (PD1/PDL1)
    Alterazioni Genetiche Mutazioni BRCA1/2, ATM
    Potenziale per inibitori PARP
    Prospettive Future: Strategie di trattamento personalizzate e nuovi target terapeutici

    Glossario

    • Neoplasie neuroendocrine gastrointestinali (GINEN): Un tipo di tumore che si sviluppa dalle cellule neuroendocrine nel tratto gastrointestinale, che hanno caratteristiche sia delle cellule nervose che di quelle che producono ormoni.
    • Carcinoma neuroendocrino (NEC): Una forma aggressiva e di alto grado di tumore neuroendocrino che spesso ha una prognosi sfavorevole e richiede un trattamento intensivo.
    • BRCA1/2: Geni che, quando mutati, sono associati a un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro, inclusi il cancro al seno e alle ovaie, e possono influenzare le strategie di trattamento nelle neoplasie neuroendocrine.
    • Gene ATM: Un gene che, quando mutato, può portare a un aumentato rischio di cancro e può influenzare le opzioni di trattamento per le neoplasie neuroendocrine.
    • Deficit della ricombinazione omologa (HRD): Una condizione in cui il processo di riparazione del DNA è compromesso, aumentando il rischio di cancro e influenzando le opzioni di trattamento come gli inibitori PARP.
    • Inibitori PARP: Una classe di farmaci che prendono di mira le cellule tumorali con specifiche mutazioni genetiche, come BRCA1/2, sfruttando le loro debolezze nella riparazione del DNA.
    • Carico mutazionale tumorale (TMB): Una misura del numero di mutazioni nel DNA di un tumore, che può predire la risposta ai trattamenti immunoterapici come gli inibitori PD1/PDL1.
    • Terapia PD1/PDL1: Un tipo di immunoterapia che blocca le proteine utilizzate dalle cellule tumorali per eludere il sistema immunitario, potenzialmente migliorando i risultati del trattamento in determinati profili genetici.
    • Cis/carboplatino: Farmaci chemioterapici utilizzati in combinazione per trattare vari tipi di cancro, inclusi i carcinomi neuroendocrini, danneggiando il DNA delle cellule tumorali.
    • Etoposide: Un farmaco chemioterapico che agisce inibendo la sintesi del DNA nelle cellule tumorali, spesso utilizzato in combinazione con cis/carboplatino.
    • Mutazione TP53: Un’alterazione genetica che può influenzare la risposta alla chemioterapia ed è associata a vari tipi di cancro, incluse le neoplasie neuroendocrine.
    • Alterazioni RB1: Cambiamenti genetici nel gene RB1 che sono collegati a risultati di sopravvivenza peggiori nei pazienti con neoplasie neuroendocrine.

    Studi clinici in corso con Gene mutations and other alterations NEC