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Familial amyloid polyneuropathy

Strategie di trattamento efficaci per la polineuropatia amiloide familiare

La polineuropatia amiloide familiare (PAF) è una condizione ereditaria complessa che richiede un approccio terapeutico multiforme. Questa malattia, caratterizzata dall’accumulo di depositi di amiloide in vari organi, colpisce in particolare i nervi periferici, causando danni progressivi. La gestione della PAF prevede una combinazione di trapianto di fegato, interventi farmacologici come gli stabilizzatori del TTR e terapie di silenziamento genico, oltre a trattamenti sintomatici per migliorare la qualità della vita. Comprendere la base genetica e il ruolo della diagnosi precoce è fondamentale per ottimizzare i risultati nei pazienti. Questa panoramica completa approfondisce le strategie terapeutiche attuali ed emergenti, sottolineando l’importanza di un approccio multidisciplinare nella gestione della PAF.

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    Approccio multidisciplinare alla polineuropatia amiloide familiare

    Il trattamento della polineuropatia amiloide familiare (PAF) richiede un approccio multidisciplinare completo, che coinvolge principalmente competenze neurologiche e cardiologiche. Questa strategia è essenziale per arrestare la progressione dell’amiloidogenesi sistemica, gestire i sintomi della neuropatia periferica e autonomica e affrontare il coinvolgimento di organi critici come cuore, occhi e reni[1][2].

    Trapianto di fegato come trattamento di prima linea

    Il trapianto di fegato (TF) è considerato il trattamento specifico di prima linea per la PAF met30 da transtiretina (TTR). Questa procedura sopprime efficacemente la fonte primaria di TTR mutante, arrestando la progressione della neuropatia in circa il 70% dei casi a lungo termine e raddoppiando il tasso di sopravvivenza mediana[1][2]. Tuttavia, l’impatto del TF sulla sopravvivenza per la PAF TTR non-met30 è meno chiaro[1].

    Tafamidis e altri stabilizzatori TTR

    Il Tafamidis (Vyndaqel) è un nuovo stabilizzatore TTR che rallenta la progressione della neuropatia periferica nelle fasi iniziali della PAF TTR met30. È raccomandato per la polineuropatia sintomatica di stadio 1[1][2]. Altri stabilizzatori, come il diflunisal, hanno mostrato risultati promettenti nella riduzione della progressione della disabilità e della neuropatia periferica[3][6]. Questi farmaci agiscono stabilizzando i tetrameri TTR, prevenendone la dissociazione in monomeri, che è una fase critica nella formazione delle fibrille amiloidi[4][5].

    Terapie di silenziamento genico

    Le terapie di silenziamento genico, inclusi gli oligonucleotidi antisenso (ASO) e l’RNA interferente piccolo (siRNA), sono emerse come strategie efficaci per il trattamento dell’ATTR. Queste terapie riducono significativamente la produzione di TTR, portando alla stabilizzazione o a un lieve miglioramento della neuropatia periferica e della disfunzione cardiaca[4]. Patisiran e inotersen sono i due principali composti di silenziamento genico che hanno subito una valutazione clinica approfondita e sono stati approvati per il trattamento dell’ATTRv di stadio 1 e 2[4].

    Trattamento sintomatico

    I trattamenti sintomatici sono cruciali per migliorare la qualità della vita dei pazienti con PAF. Questi trattamenti si concentrano sulla gestione della polineuropatia sensomotoria e autonomica, nonché delle lesioni cardiache e renali[1][2]. Si raccomanda l’inizio immediato della gestione sintomatica dopo la diagnosi, indipendentemente dai sintomi presentati[5].

    Terapie emergenti e direzioni future

    Oltre ai trattamenti esistenti, si stanno sviluppando nuove strategie terapeutiche. Queste includono il miglioramento della clearance dei depositi di amiloide con anticorpi monoclonali contro il componente P dell’amiloide sierica umana (hu-SAPMab)[1]. La ricerca in corso e gli studi clinici continuano a esplorare l’efficacia e la sicurezza di queste terapie emergenti, offrendo speranza per una migliore gestione della PAF nel futuro[3].

    Farmaci utilizzati nel trattamento

    • Tafamidis: Tafamidis stabilizza la proteina transtiretina, rallentando la progressione della neuropatia periferica nella polineuropatia amiloide familiare in fase iniziale.
    • Diflunisal: Il Diflunisal è un farmaco antinfiammatorio non steroideo che stabilizza i tetrameri TTR, riducendo la formazione di fibrille amiloidi.
    • Patisiran: Patisiran è un siRNA che riduce la produzione di TTR, contribuendo a stabilizzare o migliorare la neuropatia periferica e la disfunzione cardiaca.
    • Inotersen: Inotersen è un oligonucleotide antisenso che diminuisce la produzione di TTR, aiutando nella gestione dell’amiloidosi ATTRv.

    Vivere con l’Amiloidosi Ereditaria da Transtiretina: Prognosi e Sopravvivenza

    Attenzione a queste patologie

    • Cardiomiopatia: La cardiomiopatlineuropatia amiloide familiare a causa dei depositi di amiloide nel cuore, che portano a disfunzione cardiaca.
    • Disfunzione Renale: La disfunzione renale può verificarsi nei pazienti con polineuropatia amiloide familiare poiché i depositi di amiloide influenzano la funzione renale, portando a insufficienza renale.
    • Neuropatia Autonomica: La neuropatia autonomica è comune nella polineuropatia amiloide familiare e colpisce le funzioni corporee involontarie come la pressione sanguigna e la digestione.

    Comprendere l’Amiloidosi Ereditaria da Transtiretina (ATTRv)

    L’amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv) è una malattia rara, autosomica dominante caratterizzata dall’accumulo di depositi di amiloide in vari organi, che porta a danni progressivi. Questa condizione è particolarmente nota per il suo impatto sui nervi periferici, causando polineuropatia, che è un tipo di danno nervoso che colpisce molteplici nervi nel corpo[7]. La malattia è spesso associata a mutazioni nel gene della transtiretina (TTR), che è responsabile della produzione della proteina transtiretina. Quando mutata, questa proteina si ripiega in modo errato e forma fibrille di amiloide che si depositano nei tessuti[8].

    Prognosi e Tassi di Sopravvivenza

    La prognosi per i pazienti con polineuropatia amiloide familiare (FAP) varia significativamente in base a diversi fattori, tra cui il tipo di mutazione TTR, gli organi colpiti e i tempi di diagnosi e trattamento. In generale, l’aspettativa di vita per le persone con diagnosi di FAP è di circa 10 anni dopo l’insorgenza dei sintomi[9]. Tuttavia, i tassi di sopravvivenza possono differire; per esempio, i tassi di sopravvivenza globale a 1 e 5 anni sono rispettivamente circa 82% e 60%[8].

    Fattori che Influenzano la Prognosi

    Diversi fattori chiave influenzano la prognosi dei pazienti FAP:

    • Tipo di Mutazione TTR: Diverse mutazioni possono portare a gravità e tassi di progressione della malattia variabili[9].
    • Coinvolgimento degli Organi: Gli organi specifici colpiti dai depositi di amiloide possono influenzare significativamente il corso della malattia e gli esiti del paziente[9].
    • Età di Insorgenza: I pazienti con insorgenza precoce, tipicamente tra i 30 e i 50 anni di età, spesso sperimentano una progressione della malattia più rapida rispetto a quelli con insorgenza tardiva[10].
    • Diagnosi e Trattamento Precoci: L’intervento tempestivo è cruciale per migliorare i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita. Una diagnosi ritardata può portare a risultati peggiori[5].

    Importanza della Diagnosi Precoce

    La diagnosi precoce dell’amiloidosi ATTRv è vitale per migliorare gli esiti dei pazienti. L’uso di specifici cluster di sintomi e algoritmi diagnostici può aiutare nell’identificazione precoce della malattia. In Giappone, per esempio, l’implementazione di cluster di sintomi “red-flag” è stata suggerita per aiutare i medici a riconoscere e diagnosticare la ATTR-FAP più efficacemente[5]. Strumenti diagnostici accurati, inclusi test genetici e istopatologia, sono essenziali per confermare la malattia e guidare le decisioni terapeutiche[5].

    Vivere con la Malattia

    Vivere con l’amiloidosi ATTRv richiede un approccio completo alla gestione, concentrandosi sia sulle terapie che modificano la malattia sia sulle cure di supporto. Mentre la malattia era una volta considerata incurabile, i progressi nel trattamento l’hanno trasformata in una condizione cronica più gestibile[7]. I pazienti e le loro famiglie dovrebbero ricevere supporto sociale e morale per affrontare le sfide poste dalla malattia[5].

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    Fatti

    • La polineuropatia amiloide familiare (PAF) fu descritta per la prima volta negli anni ’50 dal neurologo portoghese Corino de Andrade.
    • La mutazione più comune associata alla polineuropatia amiloide familiare è la mutazione Val30Met nel gene della transtiretina (TTR).
    • Il trapianto di fegato per la polineuropatia amiloide familiare fu eseguito per la prima volta in Svezia nel 1990, segnando un significativo progresso nel trattamento.

    Sommario

    La polineuropatia amiloide familiare (FAP) è una malattia ereditaria complessa che richiede un approccio terapeutico completo e multidisciplinare. L’obiettivo principale è arrestare la progressione dell’amiloidogenesi sistemica, gestire i sintomi e affrontare il coinvolgimento degli organi critici. Il trapianto di fegato è un trattamento di prima linea per la FAP TTR met30, migliorando significativamente i tassi di sopravvivenza. Gli interventi farmacologici, compresi gli stabilizzatori della TTR come tafamidis e diflunisal, e le terapie di silenziamento genico come patisiran e inotersen, svolgono un ruolo cruciale nella gestione della malattia. I trattamenti sintomatici sono essenziali per migliorare la qualità della vita, concentrandosi sulla polineuropatia sensitivo-motoria e autonomica, nonché sui danni cardiaci e renali. Le terapie emergenti, inclusi gli anticorpi monoclonali, sono in fase di studio per migliorare la clearance dell’amiloide. Comprendere la base genetica della malattia e l’importanza di una diagnosi precoce sono fondamentali per ottimizzare i risultati del paziente. Vivere con l’amiloidosi ATTRv richiede un approccio gestionale completo, che combini terapie modificanti la malattia e cure di supporto per trasformarla in una condizione cronica più gestibile.

    FAQ

    1. Che cos’è la polineuropatia amiloide familiare (FAP)?
      La polineuropatia amiloide familiare è un disturbo genetico caratterizzato dall’accumulo di depositi di amiloide in vari organi, che porta a danni ai nervi e altri problemi sistemici.
    2. Come viene diagnosticata la polineuropatia amiloide familiare?
      La polineuropatia amiloide familiare viene diagnosticata attraverso test genetici, istopatologia e valutazione clinica dei sintomi. La diagnosi precoce è cruciale per una gestione efficace.
    3. Quali trattamenti sono disponibili per la polineuropatia amiloide familiare?
      I trattamenti includono il trapianto di fegato, stabilizzatori TTR come il Tafamidis, terapie di silenziamento genico come Patisiran e Inotersen, e gestione sintomatica.
    4. La polineuropatia amiloide familiare può essere curata?
      Sebbene la polineuropatia amiloide familiare non possa essere curata, i progressi nel trattamento l’hanno resa una condizione cronica più gestibile, migliorando la qualità della vita dei pazienti.
    5. Qual è la prognosi per una persona con polineuropatia amiloide familiare?
      La prognosi varia in base a fattori come il tipo di mutazione TTR e il coinvolgimento degli organi. La diagnosi e il trattamento precoci possono migliorare significativamente i risultati.

    Fonti

    1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3582309/
    2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23483184/
    3. https://www.cochrane.org/CD012395/NEUROMUSC_drug-treatment-familial-amyloid-polyneuropathy
    4. https://jnnp.bmj.com/content/93/6/668
    5. https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-017-0726-x
    6. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1793802
    7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10187721/
    8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869060/
    9. https://fapnewstoday.com/life-expectancy/
    10. https://www.jneurology.com/articles/survival-in-transthyretin-familial-amyloid-polyneuropathy-a-review.html
    Gestione della Polineuropatia amiloide familiare (FAP)
    Approcci Terapeutici Trapianto di Fegato (LT)
    Stabilizzatori TTR (Tafamidis, Diflunisal)
    Terapie di Silenziamento Genico (Patisiran, Inotersen)
    Trattamento Sintomatico Gestione della polineuropatia sensitivo-motoria e autonomica, lesioni cardiache e renali
    Terapie Emergenti Anticorpi monoclonali contro il componente P dell’amiloide sierica umana
    La diagnosi precoce e la comprensione dei fattori genetici sono cruciali per migliorare i risultati.

    Glossario

    • Polineuropatia amiloide familiare (FAP): Una malattia ereditaria caratterizzata dall’accumulo di depositi di amiloide in vari organi, che porta a danni ai nervi e altri problemi sistemici.
    • Amiloidogenesi Sistemica: Il processo di accumulo della proteina amiloide in molteplici organi, che può portare a disfunzioni degli organi.
    • Trapianto di Fegato (LT): Una procedura chirurgica per sostituire un fegato malato con uno sano, utilizzata nella FAP per ridurre la produzione di TTR mutante.
    • Transtiretina (TTR): Una proteina che, quando mutata, può ripiegarsi in modo errato e formare fibrille di amiloide, portando alla FAP.
    • Tafamidis (Vyndaqel): Un farmaco che stabilizza la TTR, rallentando la progressione della neuropatia nei pazienti con FAP.
    • Diflunisal: Un farmaco antinfiammatorio non steroideo che stabilizza anche la TTR, riducendo la progressione della neuropatia.
    • Oligonucleotidi Antisenso (ASO): Brevi molecole di DNA o RNA che possono legarsi a specifiche molecole di mRNA, riducendo la produzione di proteine bersaglio come la TTR.
    • RNA Interferente Piccolo (siRNA): Una classe di molecole di RNA a doppio filamento che interferiscono con l’espressione di geni specifici, utilizzate per ridurre la produzione di TTR.
    • Patisiran: Un farmaco siRNA utilizzato per trattare l’ATTRv riducendo la produzione di TTR.
    • Inotersen: Un farmaco ASO utilizzato per trattare l’ATTRv riducendo la produzione di TTR.
    • Amiloidosi da Transtiretina Ereditaria (ATTRv): Un disturbo genetico causato da mutazioni nel gene TTR, che porta a depositi di amiloide e danni agli organi.
    • Polineuropatia: Una condizione che comporta danni a molteplici nervi periferici, spesso osservata nella FAP.
    • Anticorpi Monoclonali contro il Componente P dell’Amiloide Sierica Umana (hu-SAPMab): Anticorpi sperimentali mirati a migliorare l’eliminazione dei depositi di amiloide.

    Studi clinici in corso con Familial amyloid polyneuropathy