Atrofia Muscolare Spinale

L’atrofia muscolare spinale è una condizione genetica che indebolisce progressivamente i muscoli in tutto il corpo, colpendo le persone in modi diversi a seconda di quando compaiono i primi sintomi e di quanto rapidamente la malattia progredisce.

Indice dei contenuti

• Che cos’è l’atrofia muscolare spinale?
• Tipi di atrofia muscolare spinale
• Quanto è comune l’atrofia muscolare spinale?
• Cause dell’atrofia muscolare spinale
• Come viene ereditata l’atrofia muscolare spinale
• Fattori di rischio per l’atrofia muscolare spinale
• Segni e sintomi dell’atrofia muscolare spinale
• Prevenzione e rilevamento precoce
• Comprendere come la SMA colpisce il corpo
• Approcci al trattamento
• Terapie modificanti la malattia attualmente approvate
• Trattamenti sperimentali negli studi clinici
• Comprendere le prospettive e la prognosi
• Come progredisce naturalmente la malattia
• Possibili complicanze da tenere sotto controllo
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per le famiglie che considerano gli studi clinici
• Metodi diagnostici per identificare l’atrofia muscolare spinale
• Studi clinici in corso

Che cos’è l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale, comunemente chiamata SMA, è un gruppo di disturbi ereditari che causano l’indebolimento e il deterioramento dei muscoli nel tempo. La condizione colpisce cellule nervose specializzate nel midollo spinale chiamate motoneuroni, che sono cellule che inviano segnali dal cervello e dal midollo spinale ai muscoli, dicendo loro quando e come muoversi. Quando questi motoneuroni si deteriorano o non funzionano correttamente, i muscoli che controllano smettono di ricevere i segnali di cui hanno bisogno per funzionare.^[1]

Senza questi segnali nervosi vitali, i muscoli non possono contrarsi e muoversi come dovrebbero. Nel tempo, i muscoli diventano progressivamente più deboli e alla fine si riducono, un processo chiamato atrofia. Questo deterioramento muscolare dà il nome alla condizione. La debolezza colpisce tipicamente i muscoli più vicini al centro del corpo in modo più grave rispetto a quelli più lontani. Ad esempio, i muscoli delle spalle, dei fianchi e della schiena spesso si indeboliscono prima dei muscoli delle mani e dei piedi.^[1]

La SMA colpisce principalmente i muscoli volontari, che sono i muscoli che si controllano consapevolmente per eseguire movimenti come camminare, sedersi, gattonare o tenere la testa sollevata. Nei casi più gravi, può anche colpire i muscoli utilizzati per respirare, deglutire e tossire. Nonostante queste sfide fisiche, la SMA non influisce sull’intelligenza, sui sensi o sulla capacità di imparare e pensare di una persona.^[2]

Tipi di atrofia muscolare spinale

Gli operatori sanitari classificano la SMA in cinque tipi principali in base a quando compaiono i sintomi e quanto sono gravi. Prima compaiono i sintomi, più grave tende ad essere la condizione. Ogni tipo colpisce le persone in modo diverso e ha impatti diversi sull’aspettativa e sulla qualità della vita.^[1]

La SMA di tipo 0 è la forma più rara e più grave. Colpisce i bambini prima della nascita, e i genitori possono notare una diminuzione dei movimenti fetali durante la gravidanza. I neonati nati con il tipo 0 presentano grave debolezza muscolare dalla nascita, spesso con deformità articolari, e tipicamente sperimentano insufficienza respiratoria. La maggior parte dei neonati con questo tipo non sopravvive oltre il primo mese di vita.^[1]

La SMA di tipo 1, chiamata anche malattia di Werdnig-Hoffman o SMA a esordio infantile, è la forma più comune, rappresentando circa il 60 percento di tutti i casi di SMA. I sintomi compaiono entro i primi sei mesi di vita. I bambini con tipo 1 hanno un controllo limitato della testa, appaiono “molli” a causa della diminuzione del tono muscolare e non possono sedersi senza supporto. Hanno difficoltà a deglutire e respirare, il che può portare a problemi di alimentazione e frequenti infezioni respiratorie. Senza supporto respiratorio e altri interventi, i bambini con tipo 1 storicamente non sopravvivevano oltre il secondo compleanno, anche se i nuovi trattamenti stanno cambiando questi risultati.^[1][7]

La SMA di tipo 2, a volte chiamata malattia di Dubowitz o SMA intermedia, inizia a colpire i bambini tra i 6 e i 18 mesi di età. I bambini con tipo 2 possono essere in grado di sedersi senza supporto a un certo punto ma non possono stare in piedi o camminare autonomamente. La debolezza muscolare tende a colpire le gambe più gravemente delle braccia. Molti sviluppano curvatura della colonna vertebrale e possono avere difficoltà respiratorie. Circa il 70 percento delle persone con tipo 2 sopravvive fino a 25 anni, con alcuni che vivono fino ai 30 anni e oltre, soprattutto con le cure mediche moderne.^[1]

La SMA di tipo 3, nota anche come malattia di Kugelberg-Welander o SMA giovanile, causa sintomi che compaiono dopo i 18 mesi di età e possono iniziare anche in età adulta. I bambini con tipo 3 di solito possono camminare da soli inizialmente, anche se molti alla fine hanno difficoltà a camminare e potrebbero aver bisogno di una sedia a rotelle più avanti nella vita. Questo tipo tende a progredire più lentamente, e le persone con tipo 3 tipicamente non sviluppano problemi respiratori. L’aspettativa di vita è generalmente normale o quasi normale.^[1]

La SMA di tipo 4 è la forma più lieve e più rara, colpendo meno del 5 percento delle persone con SMA. Tipicamente non compare fino a dopo i 21 anni o anche più tardi in età adulta, a volte non prima dei 30 anni o più. La debolezza muscolare progredisce lentamente, quindi la maggior parte delle persone con tipo 4 rimane mobile per tutta la vita. Questo tipo tipicamente non influisce sull’aspettativa di vita.^[1][8]

Quanto è comune l’atrofia muscolare spinale?

Sebbene molte persone considerino la SMA una condizione rara, è in realtà la seconda malattia ereditaria grave più comune che colpisce neonati e bambini, dopo solo la fibrosi cistica. La condizione colpisce circa 1 su 8.000-10.000 nati vivi in tutto il mondo, anche se le stime variano a seconda della regione. Alcune fonti riportano tassi di incidenza che vanno da 1 su 6.000 a 1 su 11.000 bambini nati.^[1][8]

La SMA colpisce persone di tutti i gruppi etnici, ma la frequenza varia in qualche modo tra le diverse popolazioni. La ricerca mostra che la SMA è circa due volte più comune nelle persone di origine bianca e asiatica rispetto alle popolazioni nere e ispaniche. Nonostante queste variazioni, la SMA rimane un problema di salute significativo in tutti i gruppi razziali ed etnici.^[1]

Circa 1 su 40-50 persone è portatrice di una copia del gene alterato che causa la SMA, anche se non hanno la condizione stessa. Queste persone sono chiamate portatori. Poiché i portatori sono relativamente comuni nella popolazione generale, molte coppie potrebbero non sapere di essere entrambi portatori del gene fino a quando non hanno un figlio con SMA o si sottopongono a test genetici.^[4][11]

Cause dell’atrofia muscolare spinale

La forma più comune di SMA è causata da cambiamenti in un gene specifico chiamato SMN1, che sta per neurone motorio di sopravvivenza 1. Questo gene fornisce istruzioni alle cellule su come produrre una proteina chiamata proteina SMN. I motoneuroni hanno bisogno di quantità adeguate di questa proteina per sopravvivere e funzionare correttamente. Quando il gene SMN1 è mutato o mancante, il corpo non può produrre abbastanza proteina SMN funzionale, causando il graduale deterioramento e la morte dei motoneuroni.^[2][8]

In oltre il 95 percento dei casi di SMA, la mutazione coinvolge una delezione di un grande segmento del gene SMN1, in particolare una sezione chiamata esone 7. Meno comunemente, il gene ha errori di scrittura chiamati mutazioni puntiformi o altri tipi di variazioni genetiche. Indipendentemente dal tipo specifico di mutazione, il risultato è lo stesso: non viene prodotta abbastanza proteina SMN per mantenere sani i motoneuroni.^[11][16]

Esiste un altro gene molto simile a SMN1 chiamato SMN2. Tutte le persone con SMA hanno almeno una copia del gene SMN2, e alcune persone hanno più copie. Mentre il gene SMN2 produce molta meno proteina SMN funzionale rispetto a un gene SMN1 sano, avere copie extra di SMN2 può aiutare a compensare in qualche modo il gene SMN1 mancante o difettoso. Le persone con più copie del gene SMN2 tendono ad avere forme più lievi di SMA perché producono più proteina SMN complessivamente. Questo spiega perché alcune persone hanno la SMA di tipo 3 o tipo 4 mentre altre hanno il tipo 1 o tipo 2 più grave.^[2][11]

Come viene ereditata l’atrofia muscolare spinale

La SMA è una condizione genetica autosomica recessiva. Questo significa che un bambino deve ereditare due copie del gene SMN1 mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. Se entrambi i genitori portano una copia mutata del gene, sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano alcun segno o sintomo di SMA essi stessi.^[11]

Quando entrambi i genitori sono portatori, con ogni gravidanza c’è una probabilità del 25 percento (1 su 4) che il loro bambino avrà la SMA. C’è una probabilità del 50 percento (2 su 4) che il loro bambino sarà un portatore come i genitori ma non avrà la SMA. C’è anche una probabilità del 25 percento (1 su 4) che il loro bambino non avrà né la SMA né sarà un portatore. Queste probabilità si applicano a ogni gravidanza in modo indipendente.^[11]

In circa il 2 percento dei casi, la mutazione si verifica durante lo sviluppo precoce piuttosto che essere ereditata dai genitori. Queste sono chiamate mutazioni de novo, il che significa che si verificano spontaneamente. Se qualcuno nella tua famiglia ha la SMA, la tua probabilità di essere un portatore aumenta significativamente, rendendo la consulenza genetica e i test particolarmente importanti per i membri della famiglia.^[6][11]

Fattori di rischio per l’atrofia muscolare spinale

Il principale fattore di rischio per la SMA è avere due genitori che sono entrambi portatori di una copia mutata del gene SMN1. Poiché circa 1 su 40-50 persone è portatrice senza saperlo, molte coppie scoprono di essere entrambi portatori solo dopo aver avuto un figlio diagnosticato con SMA o attraverso lo screening genetico.^[4]

Alcune popolazioni hanno tassi di portatori leggermente più elevati. Le persone di origine europea e asiatica hanno circa il doppio del rischio rispetto a quelle di origine africana e ispanica, anche se la SMA può colpire chiunque indipendentemente dal background etnico. Se hai una storia familiare di SMA—come un fratello, cugino, zia, zio o parente più distante con la condizione—il tuo rischio di essere un portatore aumenta sostanzialmente.^[1]

È importante capire che essere un portatore non significa che svilupperai la SMA. I portatori hanno una copia funzionante del gene SMN1 e una copia mutata. La copia funzionante produce abbastanza proteina SMN per mantenere sani i loro motoneuroni. Tuttavia, i portatori possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Se un portatore ha figli con un altro portatore, i loro figli affrontano i rischi descritti in precedenza.^[5]

Segni e sintomi dell’atrofia muscolare spinale

I sintomi della SMA variano ampiamente a seconda del tipo e di quando inizia la condizione. Il sintomo distintivo di tutti i tipi è la progressiva debolezza muscolare che tipicamente colpisce i muscoli più vicini al centro del corpo in modo più grave. Tuttavia, ogni tipo presenta un proprio modello caratteristico di sintomi.^[1]

I bambini con SMA di tipo 0 possono mostrare diminuzione dei movimenti prima della nascita. Alla nascita, hanno grave debolezza muscolare, tono muscolare estremamente basso e gravi difficoltà respiratorie. Alcuni possono nascere con deformità articolari chiamate contratture, dove le articolazioni diventano permanentemente fissate in posizioni piegate o dritte.^[1]

I neonati con SMA di tipo 1 appaiono “molli” a causa di un tono muscolare gravemente diminuito, una condizione chiamata ipotonia. Hanno un controllo limitato della testa e non possono sollevare la testa quando sono sdraiati sulla pancia. Non sono in grado di sedersi senza supporto e mancano di riflessi normali. Molti hanno un pianto debole, difficoltà a deglutire e problemi a succhiare, il che porta a problemi di alimentazione e crescita lenta. La loro respirazione è spesso compromessa, causando un modello respiratorio anomalo e un torace a forma di campana. Possono avere frequenti infezioni respiratorie perché i muscoli respiratori deboli rendono difficile tossire efficacemente.^[1][7]

I bambini con SMA di tipo 2 sviluppano sintomi dopo aver raggiunto alcune tappe dello sviluppo. Possono imparare a sedersi autonomamente ma non possono stare in piedi o camminare da soli. Sperimentano debolezza muscolare progressiva che colpisce le gambe più delle braccia. Molti sviluppano curvatura della colonna vertebrale, e alcuni hanno movimenti involontari di tremore nelle dita. I problemi respiratori possono svilupparsi man mano che la condizione progredisce, in particolare durante il sonno o quando sono sdraiati.^[1]

Le persone con SMA di tipo 3 inizialmente si sviluppano normalmente e imparano a camminare. I sintomi compaiono più tardi nell’infanzia o anche nell’adolescenza. Sperimentano debolezza muscolare degli arti inferiori che rende camminare, correre, salire le scale e alzarsi da una sedia sempre più difficile nel tempo. Alcuni alla fine hanno bisogno di usare una sedia a rotelle. A differenza dei tipi più gravi, il tipo 3 di solito non colpisce significativamente i muscoli respiratori.^[1]

Gli adulti con SMA di tipo 4 tipicamente sperimentano debolezza muscolare da lieve a moderata, spesso iniziando nelle gambe. Possono notare tremori e alcune difficoltà respiratorie, anche se queste sono solitamente lievi. La maggior parte delle persone con tipo 4 può continuare a camminare e svolgere attività quotidiane con assistenza minima.^[8]

In tutti i tipi, le persone possono sperimentare problemi aggiuntivi tra cui curvatura spinale, contratture articolari dove le articolazioni diventano rigide e difficili da muovere, e infezioni respiratorie. Tuttavia, la SMA non influisce sull’intelligenza, sulla sensazione o sulla capacità di formare relazioni e interagire con gli altri.^[2][9]

Prevenzione e rilevamento precoce

Poiché la SMA è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di prevenirla attraverso cambiamenti nello stile di vita o modifiche ambientali. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare la condizione precocemente o aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi prima di avere figli.^[5]

Molti paesi, inclusi tutti gli stati degli Stati Uniti, ora sottopongono i neonati a screening per la SMA come parte dei programmi di screening neonatale di routine. Questi esami del sangue possono identificare i bambini con SMA prima che compaiano i sintomi, consentendo di iniziare il trattamento il prima possibile. Iniziare il trattamento prima che si sviluppino i sintomi può migliorare significativamente i risultati, in particolare per i neonati che altrimenti svilupperebbero la grave SMA di tipo 1.^[6]

Per le coppie che pianificano di avere figli, i test genetici possono identificare se uno o entrambi i partner sono portatori del gene SMN1 mutato. Questo test del portatore comporta un semplice esame del sangue. Se entrambi i partner sono portatori, i consulenti genetici possono spiegare i rischi e discutere le opzioni, che possono includere test prenatali, test genetici preimpianto per le coppie che utilizzano la fecondazione in vitro, o prepararsi alla possibilità di avere un figlio con SMA.^[5][6]

Durante la gravidanza, due test possono determinare se un feto ha la SMA: il prelievo dei villi coriali (CVS), tipicamente eseguito tra le 10 e le 13 settimane di gravidanza, e l’amniocentesi, solitamente effettuata tra le 15 e le 20 settimane. Entrambi i test analizzano il materiale genetico del bambino per cercare mutazioni di SMN1. Conoscere una diagnosi prima della nascita consente alle famiglie di prepararsi e prendere decisioni informate sulle cure e le opzioni di trattamento.^[5]

Se sei incinta o stai pianificando una gravidanza e qualcuno nella tua famiglia o nella famiglia del tuo partner ha la SMA, è particolarmente importante parlare con un operatore sanitario o un consulente genetico delle opzioni di test. Possono aiutarti a comprendere i tuoi rischi specifici e quali passi potrebbero essere appropriati per la tua situazione.^[5]

Comprendere come la SMA colpisce il corpo

Per comprendere gli effetti della SMA sul corpo, è utile sapere come funzionano normalmente i muscoli. Quando decidi di muoverti—che sia per prendere una tazza, fare un passo o girare la testa—il tuo cervello invia segnali elettrici attraverso percorsi nervosi. Questi segnali viaggiano lungo il midollo spinale fino ai motoneuroni, che sono cellule nervose specializzate situate nel midollo spinale e nel tronco cerebrale. I motoneuroni quindi trasmettono questi segnali ai muscoli, dicendo loro di contrarsi e produrre movimento.^[3]

Nella SMA, la mancanza di proteina SMN sufficiente causa il malfunzionamento e infine la morte dei motoneuroni. Man mano che queste cellule nervose scompaiono, il percorso di comunicazione tra il cervello e i muscoli si interrompe. I muscoli smettono di ricevere i segnali di cui hanno bisogno per contrarsi. Senza una stimolazione regolare dai motoneuroni, i muscoli diventano progressivamente più deboli e più piccoli, un processo chiamato atrofia. Questo deterioramento muscolare si verifica perché i muscoli hanno bisogno di segnali nervosi regolari per mantenere le loro dimensioni e forza.^[3]

La debolezza muscolare nella SMA segue un modello specifico. I muscoli più vicini al centro del corpo, chiamati muscoli prossimali, sono solitamente colpiti più gravemente e più precocemente rispetto ai muscoli più lontani dal centro del corpo, chiamati muscoli distali. Questo significa che i muscoli delle spalle, dei fianchi e del tronco tipicamente si indeboliscono prima dei muscoli delle mani e dei piedi. Questo modello spiega perché le persone con SMA hanno spesso particolare difficoltà con attività che richiedono forza del core e potenza muscolare prossimale, come sedersi, alzarsi da una posizione seduta o sollevare le braccia sopra l’altezza delle spalle.^[1]

La gravità della perdita di motoneuroni e della debolezza muscolare dipende principalmente da quanta proteina SMN funzionale è disponibile. Le persone con tipi più gravi di SMA producono pochissima proteina SMN, portando a morte rapida ed estesa dei motoneuroni. Quelle con tipi più lievi producono più proteina SMN, di solito perché hanno più copie del gene SMN2, il che rallenta il tasso di perdita dei motoneuroni e risulta in una debolezza muscolare meno grave.^[2]

Nei casi più gravi, i muscoli respiratori che controllano la respirazione possono essere colpiti. Il diaframma e i muscoli intercostali tra le costole aiutano a espandere i polmoni quando inspiri e a spingere fuori l’aria quando espiri. Quando questi muscoli si indeboliscono, la respirazione diventa meno efficiente, in particolare durante il sonno. I muscoli respiratori deboli rendono anche difficile tossire con forza, il che è importante per pulire le secrezioni dalle vie aeree. Questa combinazione aumenta il rischio di infezioni respiratorie come la polmonite, che possono essere gravi o potenzialmente letali per le persone con SMA.^[2]

Anche i muscoli utilizzati per deglutire e mangiare possono essere colpiti, in particolare nei tipi più gravi. Quando i muscoli che muovono il cibo dalla bocca allo stomaco si indeboliscono, mangiare e bere diventano difficili e potenzialmente pericolosi. C’è un rischio di aspirazione, dove cibo o liquido entra nelle vie aeree invece dell’esofago, il che può portare a gravi infezioni polmonari.^[8]

I muscoli e i tessuti molli che sostengono la colonna vertebrale possono anche indebolirsi, portando a curvatura spinale chiamata scoliosi. Quando i muscoli che normalmente mantengono la colonna vertebrale dritta e ben allineata sono deboli, la colonna può curvarsi lateralmente. La scoliosi può influire sulla postura, sull’equilibrio, sul comfort quando si è seduti e, nei casi gravi, può compromettere ulteriormente la respirazione riducendo lo spazio disponibile per l’espansione dei polmoni.^[2]

Le contratture articolari possono svilupparsi quando i muscoli intorno a un’articolazione diventano deboli o tesi, tirando l’articolazione in una posizione fissa. Questo accade più comunemente nelle persone che non possono muovere certe articolazioni attraverso la loro intera gamma di movimento regolarmente. Le contratture possono limitare la mobilità e rendere più difficile l’assistenza.^[2]

Approcci al trattamento

Il trattamento della SMA ha subito una trasformazione rivoluzionaria negli ultimi anni. Per decenni, le famiglie colpite da questa condizione avevano accesso solo a cure di supporto mirate a gestire i sintomi e prevenire le complicazioni. Oggi il panorama è cambiato drasticamente. La scienza medica ha sviluppato trattamenti mirati che affrontano la causa genetica sottostante della SMA, non solo i suoi sintomi. Questi trattamenti mirano a rallentare la progressione della malattia, mantenere o migliorare la funzione muscolare e aumentare la qualità della vita per le persone con tutti i tipi di SMA.^[5]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui il tipo di SMA diagnosticata, l’età in cui sono comparsi i primi sintomi, la gravità della debolezza muscolare e lo stato di salute generale della persona. Alcune persone con SMA ricevono la diagnosi da neonati, mentre altre potrebbero non manifestare sintomi fino all’età adulta. Poiché la SMA si presenta in modo diverso in ogni persona, i team sanitari personalizzano i piani di trattamento per adattarsi alle esigenze e alle circostanze individuali.^[2]

Cura di supporto

L’assistenza respiratoria rappresenta uno degli aspetti più critici del trattamento della SMA. Poiché i muscoli coinvolti nella respirazione possono indebolirsi significativamente, le persone con SMA spesso necessitano di supporto respiratorio. Questo può includere dispositivi per assistere la tosse, esercizi respiratori e, nei casi più gravi, ventilazione meccanica per aiutare la respirazione durante il sonno o durante tutta la giornata. Il monitoraggio regolare da parte di specialisti respiratori aiuta a identificare precocemente i problemi e ad adattare il supporto secondo necessità.^[1]

Il supporto nutrizionale è ugualmente importante perché i muscoli indeboliti possono compromettere la deglutizione e l’alimentazione. Alcune persone con SMA richiedono diete modificate con cibi più morbidi o liquidi che sono più facili da deglutire in modo sicuro. Un logopedista può valutare la funzione di deglutizione e il rischio di aspirazione, che si verifica quando cibo o liquido entra nelle vie aeree invece che nello stomaco. Quando la deglutizione diventa troppo difficile o pericolosa, può essere raccomandata una sonda per l’alimentazione per garantire un’adeguata nutrizione e prevenire complicazioni.^[7]

La fisioterapia e la riabilitazione svolgono un ruolo vitale nel mantenere la forza muscolare, prevenire la rigidità articolare e preservare la mobilità. I terapisti progettano programmi di esercizio individualizzati che aiutano le persone con SMA a mantenere il più alto livello possibile di funzionalità senza sovraccaricare i muscoli indeboliti. Questi programmi includono spesso esercizi di stretching per prevenire che le articolazioni si fissino in una posizione, esercizi di rafforzamento per i muscoli che mantengono ancora funzionalità e training di mobilità.^[19]

La gestione ortopedica affronta i problemi ossei e articolari che comunemente si sviluppano nella SMA. La preoccupazione più frequente è la scoliosi, una curvatura laterale anomala della colonna vertebrale. La scoliosi può influenzare il comfort, l’equilibrio da seduti, la funzione delle braccia e, in modo più critico, la capacità respiratoria. Il trattamento può includere corsetti di supporto per rallentare la progressione della curvatura o, nei casi più gravi, correzione chirurgica per stabilizzare la colonna vertebrale. Altri interventi ortopedici possono affrontare contratture articolari o problemi all’anca.^[19]

I dispositivi di assistenza e le attrezzature per la mobilità aiutano le persone con SMA a mantenere l’indipendenza e partecipare alle attività quotidiane. A seconda del livello di debolezza muscolare, questo può includere deambulatori, sedie a rotelle manuali o elettriche, tavole per stare in piedi o sistemi di seduta di supporto. I terapisti occupazionali lavorano con le persone per identificare le attrezzature che supportano le loro esigenze e obiettivi specifici.^[4]

Terapie modificanti la malattia attualmente approvate

Il panorama del trattamento della SMA è cambiato drasticamente a partire dal 2016 quando la prima terapia modificante la malattia ha ricevuto l’approvazione regolatoria. Questi farmaci prendono di mira la causa genetica alla radice della malattia piuttosto che semplicemente gestire i sintomi. Tre di queste terapie sono ora approvate e disponibili in più paesi, rappresentando diversi approcci per aumentare la produzione della proteina SMN, di cui i motoneuroni hanno bisogno per sopravvivere.^[13]

Nusinersen (Spinraza)

Il nusinersen, commercializzato con il nome di Spinraza, è stata la prima terapia modificante la malattia approvata per la SMA. Questo farmaco agisce modificando il gene SMN2, un gene di riserva che produce piccole quantità di proteina SMN. Il nusinersen cambia il modo in cui il gene SMN2 viene processato, permettendogli di produrre più proteina SMN funzionale di cui i motoneuroni hanno bisogno per sopravvivere e funzionare correttamente.^[15]

Il farmaco viene somministrato tramite iniezione intratecale, il che significa che viene iniettato direttamente nello spazio riempito di liquido che circonda il midollo spinale. Questo metodo di somministrazione assicura che il farmaco raggiunga i motoneuroni nel midollo spinale dove è più necessario. Il trattamento inizia con una fase di carico consistente in quattro dosi somministrate nell’arco di due mesi, seguita da dosi di mantenimento ogni quattro mesi per il resto della vita della persona.^[5]

Il nusinersen è approvato per l’uso in bambini e adulti con SMA di tutti i tipi, rendendolo l’opzione di trattamento più ampia in termini di eleggibilità dei pazienti. Gli studi clinici hanno dimostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza e nel raggiungimento delle tappe motorie. Gli effetti collaterali comuni includono mal di testa, mal di schiena e complicazioni legate alla procedura di iniezione stessa, come disagio nel sito di iniezione.^[15][6]

Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)

L’onasemnogene abeparvovec, venduto come Zolgensma, rappresenta un approccio fondamentalmente diverso al trattamento della SMA. Questa è una terapia genica, il che significa che fornisce una copia funzionante del gene SMN1 direttamente nelle cellule del paziente. La terapia utilizza un virus modificato come veicolo di consegna per trasportare il gene funzionale nei motoneuroni, dove può iniziare a produrre la proteina SMN che è mancante o difettosa nelle persone con SMA.^[12]

Zolgensma viene somministrato come singola infusione endovenosa, somministrata attraverso una vena per circa un’ora. Questo trattamento una tantum è destinato a fornire un beneficio duraturo stabilendo una produzione continua di proteina SMN dal gene appena consegnato. La terapia è attualmente approvata per bambini di età inferiore a due anni che hanno una conferma genetica di SMA con determinate caratteristiche genetiche.^[15]

Gli studi clinici su Zolgensma hanno mostrato che i neonati trattati raggiungono tappe motorie come sedersi in modo indipendente e camminare che non sarebbero previste nel decorso naturale della SMA grave. Poiché Zolgensma fornisce materiale genetico, può scatenare risposte del sistema immunitario. Per gestire questo, i bambini che ricevono la terapia ricevono farmaci corticosteroidi prima e dopo l’infusione. Gli effetti collaterali possono includere enzimi epatici elevati, richiedendo il monitoraggio della funzione epatica.^[16][12]

Risdiplam (Evrysdi)

Il risdiplam, commercializzato come Evrysdi, offre un altro meccanismo per aumentare la produzione di proteina SMN. Come il nusinersen, prende di mira il gene SMN2, ma il risdiplam è un farmaco a piccole molecole assunto per via orale come medicina liquida piuttosto che richiedere iniezioni. Questo lo rende il primo trattamento per la SMA che può essere assunto a casa senza procedure mediche.^[5]

Il risdiplam modifica il modo in cui il gene SMN2 viene processato in tutto il corpo, aumentando la quantità di proteina SMN funzionale prodotta non solo nei motoneuroni ma anche in altri tessuti. Il farmaco viene assunto una volta al giorno, mescolato con cibo o liquido per i neonati e i bambini piccoli, o assunto direttamente da una siringa per coloro che possono deglutirlo. Il trattamento continua quotidianamente a lungo termine.^[6]

Questa terapia è approvata per persone di età pari o superiore a due mesi con SMA di tutti i tipi. Gli studi clinici hanno dimostrato miglioramenti nella funzione motoria sia nei neonati che nei bambini più grandi trattati con risdiplam. Gli effetti collaterali comuni includono febbre, diarrea, eruzioni cutanee, piaghe in bocca e infezioni delle vie respiratorie superiori.^[13][5]

Trattamenti sperimentali negli studi clinici

Mentre tre terapie modificanti la malattia sono ora approvate e disponibili, la ricerca continua attivamente per sviluppare ulteriori approcci terapeutici e perfezionare quelli esistenti. Gli studi clinici sono in corso in tutto il mondo per testare nuove molecole, valutare le terapie approvate in diverse popolazioni di pazienti ed esplorare approcci combinati che potrebbero fornire benefici ancora maggiori.^[13]

Comprendere le fasi degli studi clinici

I nuovi trattamenti progrediscono attraverso diverse fasi di test prima di poter essere approvati per l’uso generale. Gli studi di fase I sono piccoli studi focalizzati principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose può essere somministrata in modo sicuro e identificando potenziali effetti collaterali. Gli studi di fase II si espandono per includere più partecipanti e iniziano a valutare se il trattamento appare efficace continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di fase III sono studi su larga scala che confrontano il nuovo trattamento con le cure standard o il placebo per stabilire definitivamente l’efficacia e la sicurezza.^[13]

Direzioni di ricerca in corso

I ricercatori stanno investigando diversi approcci promettenti al trattamento della SMA che funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto alle terapie attualmente approvate. Un’area di ricerca attiva riguarda lo sviluppo di modi aggiuntivi per aumentare la produzione o la stabilità della proteina SMN. Gli scienziati stanno testando composti che attivano il gene SMN2 più fortemente o prevengono la degradazione della proteina SMN una volta prodotta, potenzialmente estendendo la sua attività nei motoneuroni.^[6]

Un’altra direzione di ricerca si concentra sulla neuroprotezione, che significa proteggere i motoneuroni da danni e morte anche quando i livelli di proteina SMN rimangono bassi. Queste terapie sperimentali prendono di mira gli effetti a valle della deficienza di SMN, tentando di mantenere i motoneuroni vivi e funzionanti attraverso vie alternative.^[6]

Le strategie di ripristino muscolare rappresentano un’altra via di indagine. Piuttosto che concentrarsi sui motoneuroni, questi trattamenti sperimentali mirano a rafforzare direttamente i muscoli o prevenire l’atrofia muscolare. Gli approcci in fase di studio includono farmaci che promuovono la crescita muscolare, riducono la degradazione muscolare o migliorano la connessione tra nervi e muscoli.^[6]

La ricerca sulla terapia genica continua oltre Zolgensma, con scienziati che esplorano diversi vettori virali o metodi di consegna che potrebbero consentire il trattamento di bambini più grandi e adulti che attualmente superano le restrizioni di età per la terapia genica approvata. I ricercatori stanno anche investigando tecnologie di editing genetico che potrebbero potenzialmente correggere il difetto genetico direttamente nelle cellule della persona piuttosto che aggiungere un nuovo gene.^[6]

Comprendere le prospettive e la prognosi

Quando le famiglie ricevono per la prima volta la diagnosi di atrofia muscolare spinale, una delle domande più pressanti riguarda cosa riserverà il futuro. La prognosi per l’atrofia muscolare spinale varia notevolmente a seconda del tipo che una persona ha, e questa variazione è strettamente legata a quando compaiono per la prima volta i sintomi e a quanto gravi diventano.^[1]

Per le forme più gravi della condizione, in particolare il tipo 0 e il tipo 1, le prospettive sono state storicamente molto serie. Il tipo 0 è estremamente raro e i neonati con questa forma sperimentano tipicamente un’insufficienza respiratoria alla nascita, con la morte che si verifica solitamente entro il primo mese di vita. I bambini con SMA di tipo 1 affrontano sfide significative con la respirazione e la deglutizione. Senza supporto respiratorio, i bambini con tipo 1 tradizionalmente non sopravvivevano oltre il secondo anno di vita. Tuttavia, è importante comprendere che i nuovi trattamenti introdotti negli ultimi anni stanno iniziando a modificare questi risultati.^[1][7]

Per la SMA di tipo 2, che inizia tipicamente tra i sei e i 18 mesi di età, le prospettive sono più variabili. Circa il 70 percento delle persone con tipo 2 sopravvive fino all’età di 25 anni, e alcune vivono fino ai 30 anni. La causa principale di morte in questo gruppo sono le complicanze respiratorie.^[1][4]

Le forme più lievi—tipo 3 e tipo 4—generalmente non influenzano l’aspettativa di vita. I sintomi del tipo 3 compaiono dopo i 18 mesi di età e, sebbene gli individui sperimentino debolezza muscolare degli arti inferiori e difficoltà nel camminare, tipicamente non sviluppano gravi problemi respiratori. Il tipo 4 è la forma più lieve, che compare dopo i 21 anni, e la maggior parte delle persone con questo tipo rimane mobile per tutta la vita poiché la debolezza muscolare progredisce molto lentamente.^[1]

Come progredisce naturalmente la malattia

Comprendere il decorso naturale dell’atrofia muscolare spinale aiuta a spiegare perché la diagnosi precoce e l’intervento contano così tanto. La SMA è causata dalla perdita di cellule nervose specializzate chiamate motoneuroni nel midollo spinale. Questi neuroni sono responsabili dell’invio di segnali dal cervello ai muscoli, dicendo loro quando e come muoversi. Quando questi motoneuroni si degradano e muoiono, i muscoli non ricevono più i segnali di cui hanno bisogno per funzionare correttamente.^[1][2]

La debolezza tende ad essere peggiore nei muscoli più vicini al centro del corpo, come quelli nelle spalle, nei fianchi e nella schiena, rispetto ai muscoli nelle mani e nei piedi. Questo schema di debolezza influisce su diverse capacità a seconda della gravità. Nelle forme più gravi, i bambini potrebbero non sviluppare mai la forza per sollevare la testa, sedersi o controllare i loro movimenti. La debolezza muscolare è presente dalla nascita o dalla prima infanzia e peggiora nel tempo.^[1][2][7]

Per i bambini con forme intermedie di SMA, la progressione segue un percorso diverso. Un bambino potrebbe inizialmente raggiungere alcune tappe dello sviluppo, come imparare a sedersi, ma poi smette di fare progressi o addirittura perde capacità man mano che la malattia avanza. Nelle forme più lievi a esordio tardivo, la progressione è molto più lenta. Gli adulti che sviluppano sintomi potrebbero notare cambiamenti graduali nell’arco di anni piuttosto che mesi.^[1][9][23]

Possibili complicanze da tenere sotto controllo

L’atrofia muscolare spinale può portare a varie complicanze che colpiscono più sistemi del corpo. Essere consapevoli di questi potenziali problemi aiuta le famiglie e gli operatori sanitari a sorvegliare i segnali di allarme e intervenire precocemente quando possibile.

Le complicanze respiratorie sono tra le preoccupazioni più gravi. Quando i muscoli che controllano la respirazione diventano deboli, possono svilupparsi diversi problemi. Le persone con SMA potrebbero non essere in grado di fare respiri profondi, il che significa che i loro polmoni non si espandono completamente. Potrebbero anche avere difficoltà a tossire efficacemente, rendendo difficile espellere il muco e le secrezioni dalle vie aeree. Questi fattori si combinano per creare un rischio più elevato di polmonite e altre infezioni polmonari.^[2][6]

Le difficoltà nell’alimentazione e nella deglutizione rappresentano un’altra area importante di preoccupazione. Quando i muscoli coinvolti nella deglutizione non funzionano correttamente, c’è il rischio di aspirazione—quando il cibo o i liquidi vanno nei polmoni invece che nello stomaco. Questo può portare a polmonite da aspirazione, una grave infezione polmonare. I problemi di deglutizione possono anche risultare in una nutrizione inadeguata e una crescita insufficiente nei bambini.^[1][7]

I problemi ossei e articolari si sviluppano comunemente nel tempo nelle persone con SMA. La scoliosi, una curvatura laterale della colonna vertebrale, è particolarmente comune e può diventare grave. Una colonna vertebrale curva non influisce solo sull’aspetto—può avere un impatto sul comfort, sulla capacità di stare seduti in equilibrio, sulla funzione delle braccia e, cosa più importante, sulla capacità respiratoria. Le contratture articolari si verificano quando le articolazioni diventano permanentemente piegate o fisse in una posizione perché i muscoli e i tendini circostanti si accorciano per mancanza di movimento.^[2][6][9]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’atrofia muscolare spinale influisce su quasi ogni aspetto della vita quotidiana, dai compiti fisici più elementari al benessere emotivo, alle relazioni, al lavoro e alle attività sociali. Le sfide specifiche dipendono notevolmente dalla gravità della condizione e da quando è iniziata, ma tutti gli individui con SMA devono imparare ad adattarsi e trovare modi per mantenere la qualità della vita.

Per le famiglie con neonati e bambini piccoli con SMA grave, la vita quotidiana ruota pesantemente attorno alle esigenze di cure mediche. I momenti dell’alimentazione possono richiedere tecniche o attrezzature speciali per garantire che il bambino riceva un’alimentazione adeguata in sicurezza. I genitori devono imparare a riconoscere i segni di difficoltà respiratoria e potrebbero dover eseguire la fisioterapia toracica per aiutare a espellere le secrezioni.^[7]

I bambini con forme intermedie di SMA affrontano sfide diverse mentre crescono. Sebbene possano essere in grado di partecipare a molte attività, hanno bisogno di adattamenti e assistenza. Vestirsi, usare il bagno e spostarsi da un luogo all’altro spesso richiedono aiuto o attrezzature adattive. La partecipazione scolastica è possibile, ma le questioni di accessibilità e la necessità di assistenza con compiti fisici devono essere affrontate. Guardare i coetanei correre, praticare sport o impegnarsi in attività che non possono fare può essere emotivamente difficile.^[9]

Per gli adulti con SMA più lieve a esordio tardivo, l’impatto sulla vita quotidiana si evolve gradualmente. All’inizio, i cambiamenti possono essere sottili—impiegare più tempo per salire le scale, avere bisogno di riposare più spesso o rinunciare a certe attività ricreative. Man mano che la debolezza progredisce, le responsabilità lavorative possono diventare più impegnative, specialmente se un lavoro comporta compiti fisici o lunghi periodi in piedi.^[18][23]

L’impatto emotivo e psicologico della SMA non dovrebbe essere sottovalutato. La malattia cronica porta stress e la natura progressiva della SMA significa adattarsi costantemente a nuove limitazioni. Le persone con SMA possono sperimentare frustrazione, tristezza o ansia per il futuro. Tuttavia, molte persone con SMA trovano modi per vivere vite soddisfacenti. Gli adulti con forme più lievi spesso lavorano, mantengono relazioni, si sposano e hanno famiglie.^[18]

Supporto per le famiglie che considerano gli studi clinici

Per le famiglie colpite dall’atrofia muscolare spinale, gli studi clinici rappresentano sia la speranza di trattamenti migliori sia domande importanti riguardo ai rischi e ai benefici. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come le famiglie possono sostenere una persona cara che considera la partecipazione è essenziale.

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o valutano trattamenti esistenti in modi nuovi. Per la SMA, ci sono stati progressi significativi negli ultimi anni, con diversi trattamenti ora approvati dopo studi clinici di successo. Tuttavia, la ricerca continua e nuovi studi stanno testando approcci aggiuntivi e studiando i trattamenti approvati in popolazioni diverse.^[13]

Le famiglie dovrebbero sapere che la partecipazione a studi clinici è sempre volontaria e ci sono protezioni importanti in atto per i partecipanti alla ricerca. Prima dell’iscrizione, le famiglie ricevono informazioni dettagliate su cosa comporta lo studio, i potenziali rischi e benefici e cosa ci si aspetterà. Questo processo è chiamato consenso informato e garantisce che le famiglie possano prendere decisioni educate.

Quando qualcuno nella famiglia sta considerando uno studio clinico, i parenti possono fornire supporto cruciale in diversi modi. Innanzitutto, possono aiutare a raccogliere e organizzare cartelle cliniche, risultati di test e documentazione che potrebbero essere necessari per determinare l’idoneità. I membri della famiglia possono anche aiutare a ricercare lo studio stesso, comprendere lo scopo, quale trattamento viene testato, quanto tempo durerà e quali test o procedure saranno coinvolti.

Il supporto pratico è altrettanto importante. Gli studi clinici spesso richiedono visite frequenti a centri medici specializzati, che possono comportare viaggi significativi. I membri della famiglia potrebbero dover aiutare con il trasporto, prendere tempo libero dal lavoro per accompagnare la persona cara o aiutare a organizzare l’assistenza ai bambini per altri figli nella famiglia.

Metodi diagnostici per identificare l’atrofia muscolare spinale

Quando un medico sospetta l’atrofia muscolare spinale in base ai sintomi, diversi approcci diagnostici aiutano a confermare la condizione e ad escludere altri disturbi neuromuscolari che possono apparire simili. Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito in cui il medico valuta la forza muscolare, il tono e i riflessi.^[11]

Test genetici

Il test più importante e definitivo per diagnosticare l’atrofia muscolare spinale è il test genetico eseguito su un campione di sangue. Questo test cerca cambiamenti o mutazioni in un gene specifico chiamato gene SMN1. La maggior parte delle persone con SMA—circa il 95 percento dei casi—ha una delezione completa di un segmento chiamato esone 7 in entrambe le copie del gene SMN1. Meno comunemente, le persone possono avere altri tipi di cambiamenti genetici.^[2]

Il test genetico non solo conferma la diagnosi ma fornisce anche informazioni sul gene SMN2, che è strettamente correlato a SMN1. Mentre il gene SMN2 non può compensare completamente il gene SMN1 mancante, avere copie extra di SMN2 è associato a forme più lievi della condizione. Conoscere il numero di copie SMN2 aiuta i medici a capire cosa aspettarsi riguardo alla gravità e alla progressione dei sintomi.^[6]

Altri test diagnostici

Prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, e talvolta ancora oggi per raccogliere informazioni aggiuntive, i medici possono eseguire elettromiografia (EMG) e studi di conduzione nervosa. Questi test misurano l’attività elettrica di muscoli e nervi e possono rivelare schemi di danno alle cellule nervose caratteristici dell’atrofia muscolare spinale.^[9]

In alcune situazioni, in particolare prima che i test genetici diventassero standard, i medici eseguivano biopsie muscolari per aiutare a diagnosticare condizioni neuromuscolari. Durante questa procedura, viene rimosso un piccolo campione di tessuto muscolare ed esaminato al microscopio. Oggi le biopsie muscolari vengono eseguite meno frequentemente per la diagnosi di SMA perché i test genetici forniscono informazioni più specifiche e sono meno invasivi.^[9]

Screening neonatale e prenatale

Molti luoghi ora includono la SMA nei programmi di screening neonatale, in cui un campione di sangue raccolto dal tallone di un bambino poco dopo la nascita viene testato per la delezione del gene SMN1. L’identificazione precoce attraverso lo screening neonatale consente di iniziare il trattamento prima che compaiano i sintomi, il che può migliorare significativamente i risultati.^[6]

Per le famiglie con una storia nota di SMA o quando entrambi i genitori sono identificati come portatori della mutazione genetica, i test possono essere eseguiti prima della nascita del bambino. Il prelievo dei villi coriali (CVS) e l’amniocentesi consentono il test genetico del materiale genetico del bambino in via di sviluppo per determinare se è presente la SMA.^[5]

Test per i portatori

Le persone che hanno un familiare con SMA o che stanno pianificando di avere figli potrebbero voler sapere se sono portatori di una mutazione nel gene SMN1. Il test per i portatori comporta un esame del sangue che può identificare se qualcuno ha una copia mutata del gene. I portatori tipicamente non hanno sintomi loro stessi ma possono trasmettere la mutazione ai loro figli.^[5]

Studi clinici in corso sull’atrofia muscolare spinale

Attualmente sono in corso numerosi studi clinici che valutano trattamenti innovativi per diverse forme di SMA. Questi studi offrono opportunità di partecipazione a pazienti in vari paesi europei, inclusa l’Italia, dalla terapia genica ai nuovi farmaci che mirano a migliorare la funzione motoria e la qualità di vita dei pazienti.

Gli studi attivi includono valutazioni di nuove terapie come BIIB115 per bambini precedentemente trattati con terapia genica, studi sul risdiplam in diverse popolazioni di pazienti, valutazioni a lungo termine di onasemnogene abeparvovec, e studi su terapie combinate o sequenziali. Questi studi rappresentano approcci diversi al trattamento della SMA, dall’intervento precoce in neonati presintomatici a nuove opzioni per pazienti che hanno già ricevuto altri trattamenti.

La partecipazione a uno studio clinico è una decisione importante che richiede un’attenta considerazione. Ogni studio ha criteri di inclusione ed esclusione specifici progettati per garantire la sicurezza dei partecipanti e l’integrità scientifica della ricerca. È fondamentale discutere le opzioni con il proprio medico curante, che può aiutare a determinare se uno studio specifico è appropriato in base alla storia clinica individuale e alle esigenze di trattamento.