Sclerosi Tuberosa Complessa

La sclerosi tuberosa complessa è una rara condizione genetica che causa lo sviluppo di tumori non cancerosi in molteplici organi del corpo, colpendo le persone in modi estremamente diversi—alcune sperimentano sintomi lievi e conducono vite indipendenti, mentre altre affrontano sfide mediche significative che richiedono cure e supporto continui.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sclerosi Tuberosa Complessa
• Quanto è Comune la Sclerosi Tuberosa Complessa?
• Quali Sono le Cause della Sclerosi Tuberosa Complessa?
• Fattori di Rischio per Sviluppare la Sclerosi Tuberosa Complessa
• Riconoscere i Sintomi della Sclerosi Tuberosa Complessa
• Prevenire la Sclerosi Tuberosa Complessa
• Come il Corpo Cambia con la Sclerosi Tuberosa Complessa
• Come il Trattamento Aiuta a Gestire la Sclerosi Tuberosa Complessa
• Approcci Standard alla Gestione della Sclerosi Tuberosa Complessa
• Terapie Innovative Testate negli Studi Clinici
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per i Familiari
• Quando Sottoporsi alla Valutazione Diagnostica
• Metodi Diagnostici Classici
• Studi Clinici in Corso sulla Sclerosi Tuberosa Complessa

Comprendere la Sclerosi Tuberosa Complessa

La sclerosi tuberosa complessa, spesso abbreviata in STC, è una malattia genetica rara che influisce sul modo in cui le cellule crescono e si dividono nel corpo. Quando qualcuno ha questa condizione, le sue cellule non sempre sanno quando smettere di crescere, il che porta alla formazione di tumori—crescite anomale di tessuto. La buona notizia è che questi tumori sono quasi sempre non cancerosi, il che significa che non si diffondono in tutto il corpo come fa il cancro. Tuttavia, anche se non sono cancerosi, queste crescite possono comunque causare gravi problemi di salute a seconda di dove si sviluppano e di quanto diventano grandi.^[1]

Il nome “sclerosi tuberosa” deriva dai rigonfiamenti simili a patate, chiamati tuberi, che possono formarsi nel cervello. Questi tuberi sono in realtà ammassi di cellule che sono cresciute troppo rapidamente e sono finite in una posizione leggermente sbagliata o in uno schema disorganizzato. Pensatelo come una fabbrica che produce troppe parti—non c’è posto dove metterle tutte, quindi si accumulano e creano problemi.^[3]

La STC può colpire praticamente qualsiasi organo del corpo, ma prende di mira più comunemente il cervello, la pelle, i reni, il cuore e i polmoni. Meno frequentemente, può anche colpire gli occhi, il fegato e altri organi. La natura imprevedibile di questa condizione significa che due persone con STC—persino fratelli o gemelli identici—possono avere esperienze completamente diverse. Una persona potrebbe avere sintomi così lievi da non essere mai diagnosticata, mentre un’altra potrebbe affrontare sfide mediche significative fin dall’infanzia.^[4]

Quanto è Comune la Sclerosi Tuberosa Complessa?

La sclerosi tuberosa complessa è considerata una malattia rara, che colpisce approssimativamente una persona su 6.000-10.000 nate. Solo negli Stati Uniti, ci sono circa 50.000 persone che vivono con la STC, mentre le stime mondiali suggeriscono che circa un milione di persone abbia questa condizione. Questo significa che almeno due bambini nascono con la STC ogni giorno negli Stati Uniti.^[4]

La condizione colpisce le persone in modo uguale indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall’etnia—non favorisce un gruppo rispetto a un altro. La STC è presente dalla nascita, anche se i sintomi potrebbero non apparire immediatamente. Gli operatori sanitari sono in grado di diagnosticare circa la metà di tutti i casi di STC entro il momento in cui un bambino raggiunge i sette mesi di età, spesso perché sintomi come convulsioni o cambiamenti cutanei distintivi diventano evidenti durante questo periodo.^[3]

Tuttavia, i casi più lievi di STC a volte passano inosservati per anni, o persino decenni. Alcune persone non vengono diagnosticate fino all’età adulta quando si sviluppano nuovi sintomi o quando l’imaging medico rivela tumori cerebrali o renali che erano passati inosservati prima nella vita. In alcuni casi, la condizione è così lieve che non viene mai diagnosticata durante la vita di una persona.^[2]

Quali Sono le Cause della Sclerosi Tuberosa Complessa?

La STC è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni o varianti, in uno di due geni specifici: TSC1 o TSC2. I geni sono come manuali di istruzioni che dicono alle nostre cellule come produrre proteine, che sono i mattoni e i lavoratori del nostro corpo. Il gene TSC1 fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata amartina, mentre il gene TSC2 istruisce le cellule a produrre una proteina chiamata tuberina.^[1]

Queste due proteine lavorano insieme come una squadra per aiutare a regolare la crescita e la divisione cellulare. Agiscono come un pedale del freno, fermando le cellule dal crescere e dividersi quando hanno raggiunto la dimensione o il numero giusto. Nello specifico, l’amartina e la tuberina aiutano a controllare un’altra proteina chiamata mTOR, che svolge un ruolo centrale nel dire alle cellule di crescere. Quando il sistema frenante non funziona correttamente a causa di mutazioni in TSC1 o TSC2, la proteina mTOR diventa iperattiva e le cellule continuano a crescere e dividersi quando dovrebbero fermarsi. Questa crescita incontrollata porta alla formazione dei tumori e di altre anomalie osservate nella STC.^[1]

Ci sono due modi principali in cui qualcuno può sviluppare la STC. In circa due terzi dei casi, la mutazione genetica avviene spontaneamente—è un cambiamento casuale che si verifica durante lo sviluppo precoce dell’embrione. In queste situazioni, nessuno dei genitori ha la STC e non c’è storia familiare della condizione. Il restante terzo dei casi è ereditato, il che significa che un genitore con STC trasmette il gene mutato al proprio figlio. La STC segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che una persona con STC ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei suoi figli.^[9]

Fattori di Rischio per Sviluppare la Sclerosi Tuberosa Complessa

Poiché la STC è una condizione genetica con cui si nasce, i tradizionali fattori di rischio come le scelte di vita o le esposizioni ambientali non aumentano le probabilità di svilupparla. Il principale fattore di rischio è avere un genitore con la STC. Se un genitore ha la condizione, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare il gene mutato e sviluppare la STC.^[9]

Tuttavia, poiché la maggior parte dei casi di STC si verifica spontaneamente senza alcuna storia familiare, la maggioranza delle persone con STC proviene da famiglie senza casi precedenti della condizione. Questa occorrenza casuale significa che qualsiasi coppia, indipendentemente dalla propria storia personale o familiare di salute, potrebbe potenzialmente avere un bambino con STC, sebbene le probabilità siano piuttosto basse data la rarità della condizione.^[15]

Riconoscere i Sintomi della Sclerosi Tuberosa Complessa

I sintomi della STC variano enormemente da una persona all’altra, a seconda di quali organi sono colpiti e di quanto grandi o numerosi diventano i tumori. Per molte persone, i sintomi iniziano ad apparire durante l’infanzia o la fanciullezza, ma per altri, i sintomi possono richiedere anni o persino decenni per svilupparsi. Alcuni individui sperimentano sintomi così lievi che conducono vite del tutto normali con un intervento medico minimo, mentre altri richiedono cure e supporto continui per complicazioni gravi.^[1]

Sintomi Cerebrali e Neurologici

Il cervello è uno degli organi più comunemente colpiti nella STC. Tre tipi principali di strutture anomale possono svilupparsi nel cervello. I tuberi corticali sono le formazioni simili a tumori che danno alla condizione il suo nome—appaiono come rigonfiamenti simili a patate sulla superficie esterna del cervello. I noduli subependimali sono piccoli ammassi di cellule lungo le pareti degli spazi pieni di liquido del cervello, chiamati ventricoli. A volte questi noduli crescono più grandi e diventano astrocitomi subependimali a cellule giganti, o SEGA, che possono bloccare il flusso di liquido nel cervello e causare un pericoloso accumulo di pressione.^[1]

Le convulsioni sono uno dei problemi più comuni e significativi causati dai tumori cerebrali nella STC, colpendo circa l’85 percento delle persone con la condizione. I neonati sviluppano spesso un tipo specifico di convulsione chiamato spasmi infantili, che coinvolgono contrazioni muscolari brevi e ripetitive nella testa, nel tronco, nelle braccia e nelle gambe. Questi possono talvolta essere scambiati per coliche o problemi di stomaco. Man mano che i bambini crescono, possono sperimentare altri tipi di convulsioni, incluse convulsioni focali che colpiscono solo una parte del cervello o convulsioni tonico-cloniche che coinvolgono l’intero cervello e causano perdita di coscienza e irrigidimento del corpo seguito da movimenti a scatti. Molte persone con STC sviluppano epilessia che non risponde bene ai farmaci standard.^[5]

La STC può anche causare ritardi nello sviluppo e disabilità intellettive, anche se non tutti con STC sperimentano questi problemi. Molte persone con STC hanno un’intelligenza normale e vivono vite indipendenti. La condizione è associata a ciò che i medici chiamano disturbi neuropsichiatrici associati alla STC, o TAND, che è un termine ombrello che copre un’ampia gamma di problemi cognitivi, comportamentali e psichiatrici. Questi possono includere disturbo dello spettro autistico, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), ansia, aggressività, disturbo ossessivo-compulsivo, difficoltà di apprendimento e altre sfide.^[1]

Cambiamenti della Pelle

Le anomalie della pelle sono estremamente comuni nella STC, si verificano in circa il 90 percento delle persone con la condizione. In effetti, i cambiamenti cutanei distintivi sono spesso il primo indizio che qualcuno ha la STC. Uno dei segni più precoci e caratteristici sono macchie di pelle bianche o molto chiare chiamate macule ipomelanotiche o “macchie a foglia di frassino” perché sono spesso a forma di foglia. Queste macchie mancano di normale pigmento cutaneo e possono apparire ovunque sul corpo. Sono talvolta presenti alla nascita o appaiono durante l’infanzia.^[5]

Man mano che i bambini con STC crescono, possono sviluppare altri cambiamenti cutanei. Gli angiofibromi facciali sono piccoli rigonfiamenti rialzati e rossastri che appaiono tipicamente sul naso e sulle guance, spesso assomigliando all’acne. Questi di solito si sviluppano durante l’infanzia. Le placche shagreen sono aree di pelle spessa, rialzata e granulosa che sembrano buccia d’arancia o cuoio, più comunemente trovate sulla parte bassa della schiena o sul collo. Piccole escrescenze chiamate fibromi ungueali possono svilupparsi sotto o intorno alle unghie delle mani o dei piedi, in particolare durante l’adolescenza o l’età adulta.^[1]

Problemi Renali

Più dell’80 percento delle persone con STC sviluppa qualche tipo di problema renale ad un certo punto della loro vita. Il problema più comune sono gli angiomiolipomi renali—tumori benigni costituiti da tessuto adiposo, cellule muscolari e vasi sanguigni anomali. Queste escrescenze sono solitamente innocue e non causano sintomi, ma possono diventare abbastanza grandi. Quando lo fanno, possono causare dolore al fianco o alla schiena. Più seriamente, i vasi sanguigni anomali in questi tumori possono essere deboli e inclini alla rottura, portando a emorragie interne che possono essere pericolose per la vita. Circa la metà delle persone con STC sviluppa anche sacche piene di liquido nei reni chiamate cisti renali, che sono generalmente innocue ma possono occasionalmente contribuire ai problemi renali.^[1]

In rari casi, le persone con STC possono sviluppare tumori renali cancerosi chiamati carcinomi a cellule renali, anche se questo è molto meno comune rispetto alle escrescenze benigne. Quando i problemi renali diventano gravi, possono portare a insufficienza renale, che può richiedere dialisi o trapianto di rene.^[5]

Coinvolgimento Cardiaco

Circa la metà delle persone con STC ha tumori non cancerosi nel cuore chiamati rabdomiomi cardiaci. Questi sono più comuni nei bambini e nei bambini piccoli e vengono spesso rilevati durante ecografie prenatali di routine prima della nascita. La cosa interessante dei tumori cardiaci nella STC è che tipicamente non crescono dopo la nascita—infatti, di solito si restringono nel tempo e possono scomparire completamente. Mentre sono presenti, però, possono causare problemi bloccando il flusso sanguigno attraverso il cuore o creando ritmi cardiaci anomali. In casi gravi, possono portare a insufficienza cardiaca, anche se questo è raro.^[5]

Malattia Polmonare

Una condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi, o LAM, colpisce alcune persone con STC, in particolare le donne in età fertile o più anziane. La LAM comporta la crescita anomala eccessiva di tessuto simile a muscolo liscio nei polmoni, che crea cisti e danneggia il tessuto polmonare nel tempo. Molte persone con LAM non hanno sintomi e non sanno nemmeno di averla, mentre altri sperimentano mancanza di respiro che peggiora gradualmente, dolore toracico o tosse. In casi gravi, il polmone può collassare. La LAM tende a progredire lentamente e i sintomi potrebbero non apparire fino all’età adulta.^[1]

Anomalie Oculari

La STC può causare escrescenze nell’occhio, in particolare sulla retina—il tessuto sensibile alla luce sul retro dell’occhio. Questi tumori benigni di solito non influenzano la vista e spesso non causano alcun sintomo. Vengono tipicamente scoperti durante esami oculistici di routine. Tuttavia, in rari casi, i tumori vicino ad aree importanti della retina possono influenzare la vista.^[5]

Prevenire la Sclerosi Tuberosa Complessa

Poiché la STC è una condizione genetica causata da mutazioni che si verificano sia casualmente durante lo sviluppo precoce sia ereditati da un genitore, attualmente non c’è modo di prevenire il verificarsi della condizione. Le mutazioni spontanee che rappresentano la maggior parte dei casi avvengono per caso e non sono influenzate da nulla che i genitori facciano o non facciano durante la gravidanza o prima del concepimento.^[9]

Per le famiglie che hanno già la STC, la consulenza genetica può essere utile. Un consulente genetico può spiegare i modelli di ereditarietà, discutere la probabilità del 50 percento di trasmettere la STC ai figli ed esplorare le opzioni di pianificazione familiare. Alcune famiglie possono scegliere di utilizzare tecnologie di riproduzione assistita che consentono il test genetico degli embrioni prima della gravidanza, anche se questa è una decisione personale che ogni famiglia deve prendere in base ai propri valori e circostanze.^[10]

Mentre la condizione stessa non può essere prevenuta, la diagnosi precoce e l’intervento possono aiutare a prevenire o minimizzare molte complicazioni della STC. Questo è il motivo per cui la sorveglianza medica regolare è così importante per le persone con STC—individuare i problemi precocemente spesso significa che possono essere affrontati prima che diventino gravi.^[4]

Come il Corpo Cambia con la Sclerosi Tuberosa Complessa

Alla sua base, la STC è un disturbo della regolazione della crescita cellulare. Le cellule normali hanno meccanismi integrati che dicono loro quando crescere, quando dividersi e quando fermarsi. Questi meccanismi assicurano che gli organi si sviluppino alla dimensione giusta e che i tessuti si mantengano correttamente senza crescere eccessivamente. Nella STC, la perdita di proteine amartina o tuberina funzionali disturba questo delicato equilibrio, specificamente consentendo alla proteina mTOR di rimanere troppo attiva.^[1]

La proteina mTOR è come un interruttore principale che controlla il metabolismo cellulare, la crescita e la divisione. Quando funziona normalmente, l’mTOR risponde a segnali sulla disponibilità di nutrienti, fattori di crescita e livelli di energia per decidere se una cellula dovrebbe crescere o riposare. Nella STC, senza amartina e tuberina a tenerla sotto controllo, l’mTOR rimane in posizione “accesa” troppo spesso. Questo porta a diverse conseguenze: le cellule crescono più grandi di quanto dovrebbero, si dividono più frequentemente del necessario e non muoiono quando normalmente lo farebbero. Il risultato è la formazione di tumori—raccolte di troppe cellule che non dovrebbero esserci.^[14]

Diversi tipi di cellule rispondono a questa attivazione incontrollata dell’mTOR in modi diversi, il che spiega perché la STC causa problemi così diversi in tutto il corpo. Nel cervello, la crescita cellulare eccessiva durante lo sviluppo porta a tuberi corticali—aree in cui i neuroni e altre cellule cerebrali sono presenti nei numeri sbagliati o nelle posizioni sbagliate. Queste aree disorganizzate di tessuto cerebrale possono diventare fonti di attività elettrica anomala, scatenando convulsioni. Possono anche interferire con lo sviluppo e la funzione cerebrale normale, contribuendo a disabilità intellettive e problemi comportamentali in alcune persone con STC.^[8]

Nei reni, la crescita cellulare iperattiva crea angiomiolipomi, che contengono un misto di vasi sanguigni, muscolo liscio e cellule adipose che crescono tutti in modo disorganizzato. I vasi sanguigni in questi tumori sono particolarmente problematici perché sono strutturalmente anomali—mancano degli strati normali che danno forza ai vasi sanguigni. Questo li rende inclini a sviluppare punti deboli, chiamati aneurismi, che possono scoppiare e causare emorragie pericolose.^[5]

Nella pelle, la STC colpisce le cellule produttrici di pigmento chiamate melanociti così come altre cellule cutanee. Le macchie bianche a foglia di frassino si verificano perché i melanociti in quelle aree non producono quantità normali di pigmento. Gli angiofibromi facciali e altre escrescenze cutanee si sviluppano perché le cellule della pelle proliferano eccessivamente, creando piccoli tumori benigni. Questi cambiamenti cutanei, sebbene talvolta fastidiosi dal punto di vista cosmetico, di solito non sono medicalmente pericolosi, ma servono come importanti marker visibili della condizione.^[7]

I tumori cardiaci nella STC si formano tipicamente durante lo sviluppo fetale quando il cuore sta crescendo rapidamente. Consistono di cellule muscolari cardiache anomale che sono cresciute troppo grandi e in schemi disorganizzati. Il motivo per cui questi tumori spesso si restringono dopo la nascita non è del tutto chiaro, ma potrebbe essere correlato a cambiamenti nei segnali di crescita che si verificano dopo il parto quando un bambino passa dall’essere nutrito attraverso la placenta al respirare e mangiare indipendentemente.^[8]

Nei polmoni, la LAM comporta la proliferazione di cellule anomale simili a muscolo liscio che distruggono gradualmente la normale architettura polmonare e creano cisti. La natura progressiva della LAM significa che la funzione polmonare può diminuire nel tempo, rendendo la respirazione sempre più difficile. Il motivo per cui la LAM colpisce prevalentemente le donne e spesso peggiora durante la gravidanza o con l’esposizione agli estrogeni suggerisce che gli ormoni femminili in qualche modo interagiscono con i problemi sottostanti di crescita cellulare legati alla STC, anche se il meccanismo esatto non è completamente compreso.^[9]

Come il Trattamento Aiuta a Gestire la Sclerosi Tuberosa Complessa

L’obiettivo principale nel trattamento della sclerosi tuberosa complessa (STC) non è curare la condizione – poiché attualmente non esiste una cura definitiva – ma piuttosto concentrarsi sulla prevenzione delle complicazioni e sulla gestione dell’ampia varietà di sintomi che possono apparire in diverse fasi della vita. Il trattamento mira a controllare le crisi epilettiche che si verificano frequentemente nelle persone con STC, ad affrontare i ritardi nello sviluppo e le difficoltà comportamentali, a ridurre o monitorare i tumori che possono colpire il cervello, i reni e altri organi, e a migliorare il benessere fisico e mentale generale.^[1] Poiché questa condizione si manifesta in modo diverso in ogni persona, i piani di trattamento devono essere altamente personalizzati. Alcuni individui con STC possono sperimentare solo sintomi lievi e vivere una vita in gran parte indipendente, mentre altri potrebbero aver bisogno di supporto medico continuo per tutta la vita.^[4]

La gravità della STC dipende spesso da quali organi sono colpiti e da quanto crescono i tumori. Per esempio, i tuberi corticali (ammassi anomali di cellule nel cervello) possono scatenare crisi epilettiche, mentre i tumori renali potrebbero causare dolore o emorragie interne se diventano troppo grandi.^[1] Questa variabilità significa che i medici devono monitorare regolarmente i pazienti attraverso esami di imaging come risonanze magnetiche, ecografie e TAC per tracciare la crescita dei tumori e adattare di conseguenza i trattamenti.^[10] La diagnosi precoce e l’intervento tempestivo sono considerati fondamentali per ottimizzare i risultati a lungo termine e prevenire complicazioni gravi, motivo per cui una sorveglianza completa e continua è essenziale per le persone con STC.^[4]

Le strategie terapeutiche per la STC sono guidate da linee guida cliniche stabilite dalle società mediche di tutto il mondo. Queste raccomandazioni sottolineano l’importanza di un approccio multidisciplinare, il che significa che specialisti di diversi settori – come neurologia, nefrologia (specialisti dei reni), dermatologia (specialisti della pelle), cardiologia (specialisti del cuore) e psichiatria – lavorano insieme per affrontare i molteplici aspetti di questa condizione.^[21] Questa assistenza basata sul lavoro di squadra garantisce che tutti i sintomi e le potenziali complicazioni vengano gestiti in modo coordinato. Oltre ai trattamenti standard utilizzati da anni, è in corso una ricerca continua su terapie nuove e innovative, compresi farmaci attualmente testati in studi clinici. Questi trattamenti sperimentali offrono speranza per un migliore controllo dei sintomi e una migliore qualità di vita in futuro.^[13]

Approcci Standard alla Gestione della Sclerosi Tuberosa Complessa

Il cardine del trattamento standard per la STC riguarda la gestione dell’epilessia, che colpisce circa l’85 percento delle persone con questa condizione. Le crisi epilettiche possono iniziare nell’infanzia – spesso presentandosi come spasmi infantili, che comportano brevi contrazioni muscolari ripetitive della testa, del tronco, delle braccia e delle gambe – e possono persistere o cambiare tipo man mano che la persona cresce.^[5] Controllare le crisi è fondamentale perché l’epilessia non controllata può peggiorare i problemi cognitivi e comportamentali, quindi i farmaci antiepilettici sono tipicamente prescritti come prima linea di difesa.^[12]

Uno dei farmaci più comunemente utilizzati per gli spasmi infantili nei bambini con STC è il vigabatrin. Questo farmaco è considerato la prima scelta per questo tipo specifico di crisi perché gli studi hanno dimostrato che può ridurre sia la frequenza che la gravità degli spasmi. Quando somministrato precocemente, il vigabatrin può persino aiutare a prevenire lo sviluppo di forme più gravi di epilessia più avanti nella vita, anche se i suoi benefici nell’affrontare le difficoltà cognitive e comportamentali rimangono meno chiari.^[14] Altri farmaci antiepilettici che possono essere utilizzati includono il topiramato, la lamotrigina, il valproato e, in alcuni casi, trattamenti ormonali come l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) o gli steroidi.^[12] Per i bambini più grandi e gli adulti con STC che sperimentano diversi tipi di crisi, la scelta del farmaco dipende dal pattern specifico delle crisi e dalla salute generale dell’individuo.^[12]

Nel 2020, un farmaco chiamato cannabidiolo (una forma altamente purificata di un composto presente nella cannabis) è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento delle crisi epilettiche nei bambini di un anno e più che hanno la STC. Questo farmaco rappresenta un’opzione più recente per le famiglie che cercano alternative ai farmaci antiepilettici tradizionali.^[12] Sfortunatamente, molte persone con STC hanno crisi difficili da controllare con i soli farmaci – una condizione nota come epilessia refrattaria. Per questi individui, i medici possono considerare opzioni chirurgiche, come la rimozione dell’area specifica del cervello che causa le crisi, o l’uso di dispositivi come uno stimolatore del nervo vago, che invia impulsi elettrici al cervello per aiutare a ridurre la frequenza delle crisi.^[16]

Oltre all’epilessia, il trattamento standard affronta anche i molti altri sistemi di organi colpiti dalla STC. Per esempio, i tumori nel cervello chiamati astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) possono crescere abbastanza da bloccare il flusso del liquido cerebrospinale, portando a un pericoloso accumulo di pressione all’interno del cranio. In passato, la chirurgia era l’opzione principale per rimuovere questi tumori, ma oggi i farmaci mirati (discussi di seguito) possono spesso ridurli senza la necessità di un’operazione.^[16] Anche i problemi renali, come gli angiomiolipomi (tumori benigni composti da tessuto adiposo e cellule muscolari) e le cisti, sono comuni nella STC. Sebbene queste lesioni renali inizialmente potrebbero non causare sintomi, possono crescere abbastanza da causare dolore, sanguinamento o persino insufficienza renale. Il monitoraggio regolare con ecografia o altri esami di imaging è essenziale per identificare precocemente i problemi.^[1]

Le anomalie cutanee sono tra i segni più visibili della STC e possono essere trattate con vari metodi. Per esempio, gli angiofibromi facciali – protuberanze rossastre che spesso appaiono sul viso e assomigliano all’acne – possono essere rimossi o ridotti utilizzando la terapia laser o altre procedure dermatologiche. Nel 2022, una forma topica di un farmaco chiamato sirolimus ha ricevuto l’approvazione negli Stati Uniti per il trattamento degli angiofibromi facciali nei pazienti di sei anni e oltre.^[12] Altri cambiamenti cutanei, come macchie bianche o aree ispessite, potrebbero non richiedere trattamento a meno che non causino disagio o preoccupazioni estetiche.^[2]

I tumori cardiaci, noti come rabdomiomi cardiaci, sono spesso rilevati prima della nascita durante le ecografie prenatali di routine e sono più comuni nei neonati e nei lattanti. Queste escrescenze di solito si riducono da sole nel tempo e raramente richiedono trattamento. Tuttavia, se interferiscono con il flusso sanguigno o causano ritmi cardiaci irregolari, i medici potrebbero dover monitorare attentamente il bambino o, in rari casi, eseguire un intervento chirurgico.^[8] Allo stesso modo, il coinvolgimento polmonare – in particolare una condizione chiamata linfangioleiomiomatosi (LAM) – colpisce principalmente le donne in età fertile o più anziane. La LAM può causare mancanza di respiro e altre difficoltà respiratorie e, mentre alcune persone rimangono asintomatiche, altre possono sperimentare un danno polmonare progressivo che richiede farmaci o persino un trapianto di polmone nei casi gravi.^[1]

La durata del trattamento varia a seconda dei sintomi specifici da affrontare. I farmaci antiepilettici, per esempio, potrebbero essere necessari per anni o persino per tutta la vita se le crisi persistono. Gli appuntamenti di follow-up regolari sono cruciali per monitorare l’efficacia dei farmaci e per adattare le dosi secondo necessità. Gli effetti collaterali sono una considerazione importante con tutti i trattamenti per la STC. I farmaci antiepilettici possono causare sonnolenza, vertigini, cambiamenti d’umore o altri effetti indesiderati, e le famiglie dovrebbero segnalarli al loro team sanitario in modo che possano essere apportati gli aggiustamenti necessari.^[12]

Terapie Innovative Testate negli Studi Clinici

Una delle aree di ricerca più promettenti nel trattamento della STC riguarda i farmaci che colpiscono il problema biologico sottostante che causa la condizione. Gli scienziati hanno scoperto che la STC deriva da mutazioni nel gene TSC1 o TSC2, che normalmente producono proteine chiamate amartina e tuberina. Queste proteine lavorano insieme per regolare una molecola chiave nelle cellule nota come mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Quando l’mTOR non è controllato correttamente a causa di geni TSC1 o TSC2 difettosi, le cellule crescono e si dividono troppo rapidamente, portando alla formazione di tumori in tutto il corpo.^[9]

La comprensione di questo meccanismo ha portato allo sviluppo degli inibitori dell’mTOR, una classe di farmaci progettati per bloccare il percorso iperattivo dell’mTOR e quindi rallentare o ridurre la crescita tumorale. Uno di questi farmaci, l’everolimus, è stato ampiamente studiato negli studi clinici ed è ora approvato in diversi paesi, inclusi gli Stati Uniti e in tutta Europa, per diverse condizioni correlate alla STC.^[12] L’everolimus è approvato per gli adulti con tumori renali (angiomiolipomi) che non necessitano di chirurgia immediata, ed è anche approvato per adulti e bambini di un anno e più con tumori cerebrali (SEGA) che non possono essere completamente rimossi chirurgicamente. Inoltre, l’everolimus è stato approvato per il trattamento delle crisi epilettiche negli adulti e nei bambini di almeno due anni che hanno la STC.^[12]

Gli studi clinici che testano l’everolimus hanno dimostrato che può ridurre significativamente le dimensioni dei tumori sia cerebrali che renali. Negli studi focalizzati sulle crisi epilettiche, i pazienti che assumevano everolimus hanno sperimentato notevoli riduzioni nella frequenza delle crisi rispetto a quelli che assumevano un placebo. Questi miglioramenti si sono mantenuti anche dopo due anni di trattamento continuo, suggerendo che il farmaco fornisce benefici duraturi.^[12] Il meccanismo alla base dell’everolimus coinvolge l’inibizione diretta della proteina mTOR, che a sua volta rallenta la crescita cellulare anomala che caratterizza la STC. Affrontando la causa principale a livello molecolare, gli inibitori dell’mTOR rappresentano una forma di medicina di precisione – trattamento su misura per le caratteristiche genetiche e biologiche specifiche di una malattia.^[14]

Un altro inibitore dell’mTOR, il sirolimus, è stato anch’esso studiato per la STC. Sebbene sia principalmente approvato negli Stati Uniti per il trattamento di una condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi (che può verificarsi nelle persone con STC), il sirolimus viene talvolta utilizzato off-label per altri sintomi correlati alla STC. La versione topica del sirolimus ha ricevuto l’approvazione per il trattamento degli angiofibromi facciali, come menzionato in precedenza.^[12] Sia l’everolimus che il sirolimus condividono un meccanismo d’azione simile, e la ricerca continua a esplorare i modi migliori per utilizzare questi farmaci, compreso se possano essere utilizzati preventivamente per impedire la formazione di tumori fin dall’inizio.^[14]

Il concetto di trattamento preventivo è una frontiera entusiasmante nella ricerca sulla STC. Alcuni studi clinici stanno investigando se iniziare gli inibitori dell’mTOR molto presto nella vita – prima che i tumori abbiano avuto la possibilità di crescere o prima che inizino le crisi epilettiche – possa migliorare i risultati a lungo termine, inclusa la riduzione della gravità dei deficit cognitivi e comportamentali. Per esempio, il vigabatrin ha già mostrato promesse quando somministrato preventivamente per ridurre il rischio e la gravità dell’epilessia, e i ricercatori si stanno ora chiedendo se l’everolimus o altri farmaci potrebbero offrire benefici preventivi simili.^[14]

Un’altra terapia innovativa esplorata per le crisi epilettiche correlate alla STC è la dieta chetogenica, un regime alimentare ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati che è stato utilizzato per decenni per trattare l’epilessia. Prove emergenti suggeriscono che la dieta chetogenica possa influenzare il percorso dell’mTOR, offrendo potenzialmente un modo aggiuntivo per controllare sia le crisi che la crescita tumorale nella STC. Sebbene non sia un farmaco, la dieta chetogenica è oggetto di studi clinici per comprendere meglio la sua efficacia e sicurezza come parte di un piano di trattamento completo.^[14]

Gli studi clinici per la STC sono condotti in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti, l’Europa e altre regioni. Questi studi tipicamente progrediscono attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I si concentrano sulla sicurezza, testando se un nuovo farmaco o trattamento è sicuro per gli esseri umani e determinando la dose appropriata. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento è efficace, cioè se migliora effettivamente i sintomi o riduce i tumori. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con lo standard di cura attuale per determinare quale approccio funzioni meglio.^[13] I pazienti che partecipano agli studi clinici svolgono un ruolo cruciale nell’avanzamento della conoscenza medica e potrebbero ottenere accesso anticipato a terapie all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili.

L’idoneità per gli studi clinici varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente i ricercatori cercano partecipanti che soddisfano determinati criteri, come età, gravità della malattia e trattamenti precedenti. Le famiglie interessate a partecipare dovrebbero discutere le opzioni con il loro team sanitario, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare i potenziali rischi e benefici. Molti studi clinici per la STC sono elencati su registri come ClinicalTrials.gov, dove è possibile trovare informazioni dettagliate sugli studi in corso.^[13]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Quando a qualcuno viene diagnosticata la sclerosi tuberosa complessa, una delle prime domande che naturalmente viene in mente riguarda cosa aspettarsi negli anni a venire. Le prospettive per le persone con questa condizione variano enormemente da persona a persona, il che può rendere difficile prevedere esattamente come si svilupperà la malattia. Ciò che i medici possono affermare con certezza è che la maggior parte delle persone con sclerosi tuberosa complessa vivrà una normale aspettativa di vita.^[1][4]

Per alcuni individui, la condizione si presenta con sintomi molto lievi che possono passare inosservati per anni o addirittura decenni. Queste persone potrebbero condurre vite completamente indipendenti, perseguendo carriere impegnative in settori come medicina, legge, istruzione e ricerca.^[4] All’altro estremo dello spettro, alcune persone sperimentano manifestazioni più gravi che richiedono supporto medico e interventi continui per tutta la vita. La gravità dipende spesso da quali organi sono colpiti e da quanti tumori si sviluppano.

La prognosi è particolarmente influenzata dal coinvolgimento del cervello. Circa l’85 percento delle persone con sclerosi tuberosa complessa sviluppa epilessia, e coloro che sperimentano crisi convulsive possono affrontare un rischio maggiore di difficoltà cognitive e comportamentali.^[5] La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono fattori cruciali che possono migliorare significativamente gli esiti a lungo termine. Quando i problemi vengono identificati precocemente, gli operatori sanitari possono intervenire prima che le complicazioni diventino più gravi.

È importante comprendere che anche fratelli o gemelli identici con sclerosi tuberosa complessa possono avere esperienze vastamente diverse con la malattia.^[4] Questa variabilità deriva dalla natura imprevedibile di dove si formano i tumori e di come influenzano le funzioni corporee. La metà di tutti i casi viene diagnosticata quando il bambino raggiunge i sette mesi di età, ma i casi più lievi possono rimanere non rilevati fino all’età adulta o potrebbero non essere mai diagnosticati.^[3]

Progressione Naturale Senza Trattamento

Comprendere come la sclerosi tuberosa complessa progredisce naturalmente aiuta a spiegare perché le cure mediche continuative sono così importanti. Questa condizione è presente dalla nascita, causata da alterazioni nei geni TSC1 o TSC2. Questi geni normalmente aiutano a regolare la crescita cellulare, ma quando non funzionano correttamente, le cellule possono crescere e dividersi troppo rapidamente, formando accumuli di cellule in eccesso chiamati amartomi o tumori in tutto il corpo.^[1][3]

Se non viene monitorata e trattata, la sclerosi tuberosa complessa segue un decorso progressivo che differisce per ciascun sistema organico coinvolto. Nel cervello, escrescenze chiamate tuberi corticali iniziano a formarsi prima della nascita. Queste lesioni cerebrali possono scatenare convulsioni, che spesso iniziano nell’infanzia. Un tipo particolarmente preoccupante chiamato spasmi infantili comporta contrazioni muscolari brevi e ripetitive che possono sembrare coliche o un problema addominale ai genitori che non hanno familiarità con i pattern convulsivi.^[5] Senza trattamento, queste crisi possono diventare più frequenti e difficili da controllare, portando potenzialmente a ritardi nello sviluppo e difficoltà intellettive.

Alcuni tumori cerebrali, specificatamente gli astrocitomi a cellule giganti subependimali (SEGA), possono crescere nel tempo e bloccare il flusso di liquido nel cervello. Questo blocco causa un pericoloso accumulo di pressione all’interno del cranio, una condizione chiamata idrocefalo, che può portare a mal di testa, nausea, vomito e complicazioni potenzialmente mortali se non viene affrontata.^[3][6]

Nei reni, la sclerosi tuberosa complessa causa comunemente sia cisti che tumori grassi chiamati angiomiolipomi. Queste escrescenze renali possono iniziare piccole ma ingrandirsi nel tempo. Man mano che crescono, possono causare dolore e alla fine possono portare a sanguinamento interno o insufficienza renale. Oltre l’80 percento delle persone con sclerosi tuberosa complessa sviluppa lesioni renali in qualche momento della loro vita.^[5]

I tumori cardiaci chiamati rabdomiomi sono particolarmente comuni nei neonati e possono persino essere rilevati con l’ecografia prima della nascita. Curiosamente, questi tumori cardiaci tipicamente si riducono da soli mentre il bambino cresce e di solito non causano problemi più avanti nella vita. Tuttavia, nei neonati, a volte possono bloccare il flusso sanguigno nel cuore o causare battiti cardiaci irregolari.^[8]

Nelle donne, può svilupparsi una condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi (LAM), che di solito colpisce donne in età fertile o più anziane. Questa comporta una crescita anomala di tessuto nei polmoni che può causare mancanza di respiro, che può peggiorare nel tempo e diventare grave se non trattata.^[1]

Possibili Complicazioni

Oltre alle manifestazioni primarie della sclerosi tuberosa complessa, possono insorgere diverse complicazioni che richiedono attenzione accurata e talvolta intervento medico urgente. Queste complicazioni sono spesso il motivo per cui il monitoraggio regolare per tutta la vita è così cruciale per chiunque abbia questa diagnosi.

Una delle complicazioni più gravi riguarda i tumori cerebrali noti come SEGA. Queste escrescenze simili a noduli possono svilupparsi sulla superficie del cervello all’interno di spazi pieni di liquido chiamati ventricoli. Quando un SEGA cresce abbastanza, può bloccare il normale flusso del liquido cerebrospinale, portando all’idrocefalo. Questo accumulo di liquido aumenta la pressione all’interno del cranio e costituisce un’emergenza medica che richiede trattamento immediato, sia attraverso farmaci che intervento chirurgico.^[3][6]

Le convulsioni stesse, pur essendo un sintomo diretto del coinvolgimento cerebrale, possono portare a complicazioni quando diventano frequenti o difficili da controllare. Oltre il 50 percento di coloro con epilessia correlata alla sclerosi tuberosa complessa ha crisi che non rispondono bene ai farmaci standard.^[5] Questa epilessia farmacoresistente, talvolta chiamata epilessia intrattabile, può causare lesioni da cadute durante le convulsioni, difficoltà con l’apprendimento e la memoria, e un rischio aumentato di una condizione chiamata stato epilettico, dove una crisi dura più di cinque minuti o si verificano più crisi senza recupero tra di esse.

Le complicazioni renali possono essere particolarmente preoccupanti man mano che le persone con sclerosi tuberosa complessa invecchiano. Gli angiomiolipomi nei reni contengono vasi sanguigni anomali con punti deboli chiamati aneurismi. Questi aneurismi possono rompersi, causando improvviso sanguinamento interno che può essere pericoloso per la vita. Il dolore causato da grandi tumori renali può diventare cronico e debilitante. Nel tempo, la funzione renale può deteriorarsi, portando potenzialmente a insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto. Sebbene raro, alcune persone con sclerosi tuberosa complessa possono sviluppare un carcinoma a cellule renali, un tipo di cancro al rene, rendendo essenziale il monitoraggio regolare dei reni.^[8]

Le complicazioni neuropsichiatriche rientrano nel termine ombrello disturbi neuropsichiatrici associati alla TSC (TAND). Questi comprendono un ampio spettro di difficoltà cognitive, comportamentali e psichiatriche. Le persone con sclerosi tuberosa complessa hanno tassi aumentati di disturbo dello spettro autistico, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), difficoltà di apprendimento, ansia, aggressività e comportamenti ossessivo-compulsivi.^[1] Questi problemi neuropsichiatrici possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita e spesso richiedono supporto e intervento specializzati.

Nelle donne con sclerosi tuberosa complessa che sviluppano LAM, il danno al tessuto polmonare è progressivo. La mancanza di respiro può peggiorare fino al punto in cui limita gravemente l’attività fisica e il funzionamento quotidiano. Nei casi gravi, può verificarsi un collasso polmonare (pneumotorace), che richiede attenzione medica di emergenza.^[1]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sclerosi tuberosa complessa influisce su molti aspetti della vita quotidiana, anche se le sfide specifiche variano ampiamente a seconda di quali organi sono coinvolti e quanto gravemente sono colpiti. Per le famiglie con un bambino a cui è stata diagnosticata questa condizione, e per gli adulti che vivono con la sclerosi tuberosa complessa, comprendere questi impatti aiuta nella pianificazione e nell’adattamento per mantenere la migliore qualità di vita possibile.

Per i bambini con coinvolgimento cerebrale, le convulsioni possono interrompere le attività quotidiane senza preavviso. I genitori descrivono spesso la costante vigilanza richiesta, sempre attenti ai segni che una crisi potrebbe iniziare. La frequenza scolastica può essere interrotta dalle convulsioni o dagli effetti collaterali dei farmaci anticonvulsivanti, che possono includere sonnolenza, difficoltà di concentrazione e cambiamenti d’umore. I bambini potrebbero aver bisogno di piani educativi individualizzati che tengano conto delle difficoltà di apprendimento e forniscano supporto aggiuntivo in classe.^[13]

I ritardi nello sviluppo significano che i bambini possono raggiungere traguardi come camminare, parlare o leggere più tardi dei loro coetanei. Alcuni bambini richiedono fisioterapia per migliorare le abilità motorie, terapia occupazionale per apprendere compiti della vita quotidiana e logopedia per sviluppare capacità comunicative. Queste terapie diventano parte della routine regolare della famiglia, richiedendo tempo, energia e spesso un coordinamento significativo tra più operatori sanitari.^[6]

Gli aspetti comportamentali e psichiatrici dei TAND possono essere particolarmente impegnativi per le famiglie. I bambini con disturbo dello spettro autistico possono avere difficoltà con le interazioni sociali e possono avere esigenze specifiche riguardo alla routine e alle esperienze sensoriali. L’iperattività e l’impulsività possono rendere difficile per i bambini stare seduti in classe o seguire le regole di sicurezza. L’ansia e le difficoltà dell’umore possono emergere nell’adolescenza o nell’età adulta, influenzando le relazioni, il lavoro e il benessere generale.^[1]

I sintomi fisici come i cambiamenti della pelle possono influenzare l’autostima, specialmente durante gli anni adolescenziali quando l’aspetto diventa più importante socialmente. Le protuberanze facciali chiamate angiofibromi che si sviluppano sul naso e sulle guance possono assomigliare all’acne ma non rispondono ai tipici trattamenti per l’acne. Alcune persone scelgono di farle rimuovere chirurgicamente o trattare con farmaci topici per motivi estetici.^[1][2]

Per gli adulti con coinvolgimento renale, il dolore cronico causato da tumori di grandi dimensioni può limitare l’attività fisica e rendere difficile lavorare o godere degli hobby. La paura di un improvviso sanguinamento da rottura di un aneurisma può portare ad ansia riguardo all’impegnarsi in attività faticose o viaggiare lontano dalle cure mediche. Se la funzione renale diminuisce, diventano necessarie restrizioni dietetiche, e alla fine potrebbe essere richiesta la dialisi, che richiede diverse ore più volte alla settimana.^[5]

Le donne con LAM possono scoprire che la progressiva mancanza di respiro limita la loro capacità di salire le scale, portare la spesa, giocare con bambini o nipoti, o partecipare ad attività che un tempo amavano. L’imprevedibilità del collasso polmonare aggiunge un ulteriore livello di ansia alla vita quotidiana.^[1]

Sul lato positivo, molte persone con sclerosi tuberosa complessa sviluppano strategie di coping efficaci e trovano modi per prosperare nonostante queste sfide. Connettersi con altri che hanno la condizione attraverso gruppi di supporto può fornire consigli pratici e sostegno emotivo. Le tecnologie assistive, dai software educativi agli ausili per la mobilità, possono aiutare le persone a mantenere l’indipendenza. La comunicazione regolare con un team sanitario coordinato aiuta a rilevare i problemi precocemente e ad adattare i trattamenti secondo necessità. Con il supporto appropriato, gli adattamenti educativi e la gestione medica, molte persone con sclerosi tuberosa complessa conducono vite appaganti, mantengono relazioni significative, perseguono istruzione e carriere, e partecipano pienamente alle loro comunità.^[4][17]

Supporto per i Familiari

Quando un membro della famiglia ha la sclerosi tuberosa complessa, i parenti svolgono un ruolo cruciale non solo nell’assistenza quotidiana ma anche nell’aiutare a navigare il complesso panorama medico, inclusa la possibilità di partecipare a studi clinici. Comprendere ciò che le famiglie dovrebbero sapere sulle opportunità di ricerca può permettere loro di prendere decisioni informate sul fatto che la partecipazione a uno studio clinico possa beneficiare il loro caro.

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o modi di gestire la sclerosi tuberosa complessa. Questi studi sono essenziali per far avanzare le conoscenze mediche e sviluppare terapie migliori. Per la sclerosi tuberosa complessa in particolare, la ricerca continua a fornire opzioni terapeutiche nuove e migliorate. L’approvazione di farmaci come gli inibitori dell’mTOR (come l’everolimus) è avvenuta attraverso studi clinici che hanno dimostrato la loro efficacia nella gestione di alcuni aspetti della condizione.^[14]

Le famiglie dovrebbero comprendere che la partecipazione a uno studio clinico è sempre volontaria. Nessuno dovrebbe sentirsi pressato ad iscriversi, ed è perfettamente accettabile rifiutare. Tuttavia, gli studi possono offrire accesso a trattamenti all’avanguardia prima che siano ampiamente disponibili. A volte gli studi testano approcci preventivi, particolarmente importanti perché la ricerca ha dimostrato che l’intervento precoce può migliorare gli esiti. Per esempio, gli studi hanno esplorato se somministrare preventivamente certi farmaci ai neonati ad alto rischio possa ridurre la gravità dell’epilessia o migliorare gli esiti dello sviluppo.^[14]

Prima che un caro partecipi a uno studio, le famiglie dovrebbero porre domande dettagliate. Cosa sta cercando di scoprire lo studio? Quali trattamenti o interventi sono coinvolti? Quali sono i potenziali rischi e benefici? Con quale frequenza saranno richieste le visite? Ci saranno costi, o lo studio coprirà le spese? La persona riceverà il trattamento sperimentale o potrebbe ricevere un placebo? Comprendere il processo di consenso informato è cruciale—questo è quando i ricercatori spiegano tutto sullo studio in modo che le famiglie possano prendere una decisione educata.

Le famiglie possono aiutare a trovare studi clinici appropriati cercando nei database di studi in corso. I National Institutes of Health mantengono un registro su clinicaltrials.gov dove gli studi possono essere cercati per condizione. Organizzazioni come la TSC Alliance mantengono anche informazioni sulle opportunità di ricerca correnti specifiche per la sclerosi tuberosa complessa.^[17]

Prepararsi per la partecipazione allo studio comporta raccogliere cartelle cliniche e documentazione della storia della sclerosi tuberosa complessa della persona. Le famiglie dovrebbero compilare informazioni su quali organi sono colpiti, quali farmaci sono stati provati e quale è stata la risposta. Avere queste informazioni organizzate rende più fluido il processo di iscrizione. È anche utile preparare domande in anticipo per gli appuntamenti con i coordinatori della ricerca.

Durante lo studio, i membri della famiglia spesso servono come sostenitori, assicurandosi che le esigenze del partecipante siano soddisfatte e che eventuali preoccupazioni siano comunicate al team di ricerca. Possono aiutare a tenere traccia dei sintomi, degli effetti collaterali dei farmaci e di eventuali cambiamenti nella condizione. Questa attenta osservazione e segnalazione aiuta i ricercatori a raccogliere dati accurati che beneficiano non solo il singolo partecipante ma potenzialmente molti altri con sclerosi tuberosa complessa in futuro.

Oltre agli studi clinici, le famiglie forniscono supporto essenziale nel coordinare l’assistenza tra più specialisti. Le persone con sclerosi tuberosa complessa vedono spesso neurologi, nefrologi, cardiologi, dermatologi e altri specialisti. Le famiglie possono aiutare mantenendo una registrazione centrale di tutti gli appuntamenti medici, i risultati dei test e i piani di trattamento. Possono facilitare la comunicazione tra diversi medici per garantire che tutti siano consapevoli di tutti gli aspetti dell’assistenza della persona.

Il supporto emotivo è ugualmente importante. Vivere con una condizione cronica può essere isolante e frustrante. I membri della famiglia che ascoltano senza giudizio, celebrano piccole vittorie e mantengono la speranza anche durante i momenti difficili fanno un’enorme differenza. Connettersi con organizzazioni come la TSC Alliance può fornire alle famiglie risorse educative, reti di supporto e informazioni sulle ultime ricerche e avanzamenti nel trattamento.^[17]

Per le famiglie di bambini con sclerosi tuberosa complessa, la pianificazione per la transizione dall’assistenza sanitaria pediatrica a quella per adulti è una considerazione importante. Man mano che i bambini crescono in adolescenti e giovani adulti, aiutarli ad assumere gradualmente maggiore responsabilità nella gestione della propria assistenza—pur fornendo ancora supporto—li prepara per una maggiore indipendenza. Questa transizione richiede una comunicazione coordinata tra operatori sanitari pediatrici e per adulti per garantire la continuità delle cure.

Quando Sottoporsi alla Valutazione Diagnostica

La sclerosi tuberosa complessa può essere rilevata in molti momenti diversi della vita di una persona, da prima della nascita fino all’età adulta avanzata. Alcune persone manifestano sintomi chiari molto presto, mentre altre possono avere segni così lievi che la condizione passa inosservata per anni. Capire quando richiedere un test diagnostico è un passo importante per ottenere le cure appropriate.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di richiedere una valutazione se il loro bambino presenta insolite chiazze bianche sulla pelle, in particolare quelle a forma di foglia. Questi segni, chiamati macchie a foglia di frassino, sono spesso uno dei primi segni visibili di STC. Possono essere presenti dalla nascita o comparire durante i primi mesi di vita.^[5]

Le crisi epilettiche nei neonati o nei bambini piccoli sono un altro motivo critico per richiedere test diagnostici. Circa l’85 percento delle persone con STC sviluppa epilessia e le crisi spesso iniziano nell’infanzia. Un tipo particolare chiamato spasmi infantili coinvolge brevi contrazioni muscolari ripetitive che possono apparire simili a coliche o problemi di stomaco. Queste crisi possono avere effetti gravi sullo sviluppo cerebrale se non vengono riconosciute e trattate precocemente.^[5]

A volte, la STC viene scoperta prima della nascita durante le ecografie di routine della gravidanza. Se i medici notano tumori nel cuore del bambino durante un ecocardiogramma fetale, potrebbero sospettare la sclerosi tuberosa. Questi tumori cardiaci, chiamati rabdomiomi, compaiono in circa il 50 percento delle persone con STC e sono spesso più grandi alla nascita.^[5]

Gli adulti dovrebbero anche richiedere una valutazione se sperimentano crisi epilettiche inspiegabili che iniziano più tardi nella vita, notano cambiamenti insoliti della pelle o hanno una storia familiare di STC. Poiché la condizione può essere ereditata, un genitore con STC ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la mutazione genetica a ciascuno dei propri figli. La consulenza genetica e i test possono aiutare le famiglie a comprendere i loro rischi.^[9]

Ritardi dello sviluppo, difficoltà comportamentali o difficoltà di apprendimento nei bambini possono anche giustificare un’indagine per la STC, in particolare se accompagnati da altri sintomi come cambiamenti della pelle o crisi epilettiche. Molti bambini con STC sperimentano ciò che i medici chiamano disturbi neuropsichiatrici associati alla STC (TAND), che includono condizioni come il disturbo dello spettro autistico, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, l’ansia e le difficoltà di apprendimento.^[1]

Metodi Diagnostici Classici

Diagnosticare la sclerosi tuberosa complessa richiede un’attenta valutazione da parte di specialisti che comprendono i vari modi in cui questa condizione può presentarsi. Poiché la STC colpisce più sistemi di organi, i medici in genere coordinano le cure attraverso diverse discipline mediche. Una persona sospettata di avere la STC può vedere specialisti in neurologia, cardiologia, nefrologia (medicina dei reni), dermatologia (medicina della pelle) e oftalmologia (medicina degli occhi).^[10]

Esame Fisico e Anamnesi

Il processo diagnostico di solito inizia con un esame fisico completo e una discussione dei sintomi e della storia familiare. L’operatore sanitario cerca segni visibili di STC, in particolare cambiamenti della pelle caratteristici della condizione. Questi possono includere chiazze bianche, macchie rosse o rilevate sul viso che assomigliano all’acne, aree di pelle ispessita o piccole escrescenze sotto o intorno alle unghie delle mani e dei piedi.^[10]

I medici prestano particolare attenzione alle chiazze cutanee bianche perché sono tra i segni più precoci e comuni di STC, comparendo in circa il 90 percento dei pazienti. Durante l’esame della pelle può essere utilizzata una speciale luce ultravioletta chiamata lampada di Wood per rendere queste chiazze più chiare più visibili, specialmente su persone con pelle chiara dove potrebbero altrimenti essere difficili da individuare.^[7]

Studi di Imaging Cerebrale

L’imaging cerebrale è una parte cruciale della diagnosi di STC perché la condizione causa frequentemente tumori e altre anomalie nel cervello. La risonanza magnetica (RM) è il metodo preferito per esaminare il cervello. Questo test utilizza campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate delle strutture cerebrali senza utilizzare radiazioni. La risonanza magnetica può rilevare i tre principali tipi di lesioni cerebrali osservate nella STC: tuberi corticali, noduli subependimali e astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA).^[10][6]

I tuberi corticali sono gruppi di cellule disorganizzate nello strato esterno del cervello. Nonostante siano non cancerosi, possono interrompere la normale funzione cerebrale e sono una causa principale di crisi epilettiche nelle persone con STC. I noduli subependimali sono piccole escrescenze lungo le pareti degli spazi pieni di liquido del cervello chiamati ventricoli. A volte questi noduli crescono in tumori più grandi chiamati SEGA, che possono bloccare il flusso di liquido intorno al cervello e causare un pericoloso accumulo di pressione.^[1]

Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) possono anche essere utilizzate per esaminare il cervello, in particolare in situazioni di emergenza. Le scansioni TC utilizzano raggi X per creare immagini trasversali del cervello e possono rilevare tuberi calcificati e altre anomalie. Tuttavia, la risonanza magnetica fornisce informazioni più dettagliate sulle strutture dei tessuti molli.^[10]

Valutazione delle Crisi Epilettiche

Poiché le crisi sono così comuni nella STC, colpendo circa l’85 percento di quelli con la condizione, i test neurologici sono una parte importante della diagnosi. Un elettroencefalogramma (EEG) registra l’attività elettrica nel cervello posizionando piccoli sensori sul cuoio capelluto. Questo test aiuta a identificare i modelli anormali delle onde cerebrali che indicano attività epilettica e può aiutare a determinare il tipo di crisi che una persona sperimenta.^[10]

L’EEG è indolore e non invasivo. Durante il test, che in genere dura circa un’ora, la persona rimane ferma mentre la macchina registra i modelli elettrici del cervello. A volte i medici possono richiedere il monitoraggio video insieme alla registrazione EEG continua per diversi giorni per catturare e analizzare gli eventi epilettici mentre si verificano.^[6]

Valutazione Cardiaca

I test cardiaci aiutano a rilevare i tumori cardiaci chiamati rabdomiomi, che si verificano in circa il 50 percento delle persone con STC. Un ecocardiogramma utilizza onde sonore per creare immagini in movimento del cuore. Questo test ecografico può mostrare la dimensione, la posizione e il numero di eventuali tumori presenti e se stanno influenzando il flusso sanguigno o il ritmo cardiaco.^[10]

Un elettrocardiogramma (ECG) registra l’attività elettrica del cuore e può rilevare battiti cardiaci irregolari che potrebbero essere causati da tumori cardiaci. Questo semplice test consiste nel posizionare elettrodi sul torace, sulle braccia e sulle gambe mentre la persona rimane ferma per alcuni minuti.^[10]

Nei neonati, i tumori cardiaci sono spesso il primo segno di STC scoperto durante le ecografie prenatali di routine. Fortunatamente, questi tumori cardiaci di solito si riducono nel tempo e raramente causano problemi più avanti nella vita, anche se richiedono monitoraggio durante l’infanzia.^[5]

Valutazione Renale

I problemi renali colpiscono più dell’80 percento delle persone con STC a un certo punto della loro vita. L’imaging ecografico dei reni utilizza onde sonore ad alta frequenza per creare immagini di questi organi e può rilevare cisti e tumori. Questo test indolore non richiede esposizione alle radiazioni e può essere ripetuto in sicurezza per monitorare i cambiamenti renali nel tempo.^[10]

Il tumore renale più comune nella STC è chiamato angiomiolipoma, una crescita non cancerosa composta da tessuto adiposo, cellule muscolari e vasi sanguigni anormali. Questi tumori possono diventare abbastanza grandi da causare dolore, sanguinamento o problemi di funzionalità renale. Le scansioni TC o la risonanza magnetica possono fornire ulteriori informazioni dettagliate sulle lesioni renali quando necessario.^[1]

Esame Oculistico

Un esame oculistico completo da parte di un oftalmologo può rivelare lesioni retiniche caratteristiche associate alla STC. Queste piccole escrescenze sul tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio, sebbene solitamente innocue, aiutano a confermare la diagnosi. Il medico esamina la retina utilizzando una luce specializzata e una lente di ingrandimento dopo aver dilatato le pupille con gocce oculari.^[10]

Valutazione Polmonare

Nelle donne, in particolare quelle in età fertile o più anziane, può essere raccomandata l’imaging toracica per verificare una rara condizione polmonare chiamata linfangioleiomiomatosi (LAM). La LAM coinvolge la crescita anormale di tessuto simile al muscolo liscio nei polmoni e può causare difficoltà respiratorie. Le scansioni TC del torace o le radiografie del torace possono rilevare la LAM, anche se molte donne con cambiamenti polmonari correlati alla STC non hanno sintomi.^[1]

Test Genetico

I test genetici possono confermare una diagnosi di STC identificando mutazioni nei geni TSC1 o TSC2. Un campione di sangue viene analizzato in un laboratorio specializzato per cercare cambiamenti in questi geni. Circa il 70-85 percento delle persone con una diagnosi definitiva di STC ha una mutazione identificabile in uno di questi due geni.^[7][13]

I test genetici sono particolarmente preziosi per confermare la diagnosi nelle persone con sintomi lievi o incerti. Possono anche aiutare con la pianificazione familiare, poiché i consulenti genetici possono spiegare i modelli di ereditarietà e i rischi per i futuri figli. Quando viene identificata una specifica mutazione genetica in un genitore con STC, i test prenatali possono determinare se il bambino non ancora nato ha ereditato quella stessa mutazione.^[6]

Tuttavia, l’assenza di una mutazione genetica rilevabile non esclude la STC se sono presenti altri segni clinici. Gli attuali metodi di test genetici non possono identificare mutazioni in tutte le persone che hanno chiaramente la condizione in base ai loro sintomi e ai risultati dell’imaging.^[9]

Studi Clinici in Corso sulla Sclerosi Tuberosa Complessa

La sclerosi tuberosa complessa (TSC) è una patologia genetica che provoca la crescita di tumori non cancerosi in molti organi diversi del corpo, principalmente nel cervello, negli occhi, nel cuore, nei reni, nella pelle e nei polmoni. Questa condizione può portare a una varietà di sintomi, tra cui anomalie cutanee, crisi epilettiche e ritardi dello sviluppo. Attualmente sono disponibili 9 studi clinici in tutto il mondo che stanno testando diversi approcci terapeutici per aiutare i pazienti affetti da questa condizione.

Studio sull’Efficacia e la Sicurezza del Sirolimus per Pazienti con Epilessia Farmacoresistente Associata alla Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Polonia

Questo studio clinico si concentra sull’utilizzo del sirolimus (rapamicina) per il trattamento dell’epilessia farmacoresistente nei pazienti con TSC. Il sirolimus viene fornito come soluzione orale ed è testato per valutare se può ridurre significativamente la frequenza delle crisi epilettiche. Lo studio è randomizzato e in doppio cieco, il che significa che né i partecipanti né i ricercatori sanno chi riceve il farmaco attivo o il placebo.

I criteri di inclusione richiedono che i pazienti abbiano una diagnosi confermata di TSC con epilessia farmacoresistente, caratterizzata da almeno 8 crisi in 4 settimane nonostante il trattamento farmacologico. L’età dei partecipanti varia da 3 mesi a 55 anni e devono pesare almeno 6 chilogrammi. Durante lo studio, che dura 12 settimane nella fase principale, viene monitorato il numero di crisi epilettiche per valutare l’efficacia del trattamento. L’obiettivo principale è raggiungere una riduzione di almeno il 50% delle crisi rispetto alla fase di screening.

Studio sulla Sicurezza e l’Efficacia del Sirolimus e della Vigabatrina per Prevenire i Sintomi nei Neonati con Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Polonia

Questo studio innovativo confronta due trattamenti preventivi nei neonati con TSC: il sirolimus (Rapamune) e la vigabatrina (Sabril). L’obiettivo è prevenire l’insorgenza dei sintomi della TSC, in particolare le crisi epilettiche, prima che si manifestino in modo grave. Lo studio ha una durata fino a due anni e include neonati di età compresa tra 41 e 56 settimane dall’età gestazionale prevista.

I partecipanti devono avere una diagnosi definitiva di TSC e presentare almeno un’area di displasia corticale rilevata alla risonanza magnetica cerebrale. Durante lo studio vengono monitorati vari aspetti dello sviluppo, tra cui la crescita fisica (peso e altezza), i segni vitali, e la comparsa di crisi epilettiche. Vengono inoltre valutati il rischio di sviluppare autismo e il quoziente di sviluppo. Questo approccio preventivo rappresenta una strategia promettente per migliorare i risultati a lungo termine nei bambini con TSC.

Studio sugli Effetti dell’Estratto di Cannabis a Spettro Completo per Pazienti con Epilessia Difficile da Trattare nella Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Spagna

Questo studio esplora l’utilizzo di un estratto di cannabis a spettro completo contenente dronabinol e cannabidiolo (denominato YCJ-01) per il trattamento dell’epilessia refrattaria associata alla TSC. Il trattamento viene somministrato come olio per via orale ed è testato in aggiunta alle terapie antiepilettiche già in uso.

Possono partecipare pazienti di età compresa tra 2 e 65 anni con diagnosi confermata di TSC ed epilessia refrattaria. I criteri di inclusione richiedono almeno 4 crisi epilettiche nelle 4 settimane precedenti l’inizio dello studio, con manifestazioni evidenti come perdita di coscienza o movimenti. I partecipanti devono essere stabili nel loro regime terapeutico per almeno 4 settimane prima dell’inizio della sperimentazione. Lo studio valuterà la riduzione della frequenza delle crisi epilettiche mensili rispetto al periodo basale, nonché la sicurezza e la tollerabilità del trattamento.

Studio sulla Soluzione Orale di Cannabidiolo per Neonati con Sclerosi Tuberosa

Localizzazione: Italia, Spagna

Questo studio multicentrico valuta l’utilizzo di Epidyolex (soluzione orale di cannabidiolo 100 mg/ml) nei bambini molto piccoli affetti da TSC con crisi epilettiche non adeguatamente controllate. Si tratta di uno studio in aperto di 52 settimane, il che significa che tutti i partecipanti ricevono il trattamento attivo.

I partecipanti con TSC devono avere tra 1 mese e meno di 2 anni di età. È richiesta una diagnosi confermata secondo i criteri internazionali e la presenza di crisi non controllate nonostante l’assunzione di uno o più farmaci antiepilettici. Durante lo studio, i genitori o i caregiver devono compilare diari elettronici e cartacei delle crisi per almeno 21 giorni su 28 nel periodo basale. Lo studio monitora la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti del cannabidiolo sulla frequenza delle crisi nel corso di un anno.

Studio sugli Effetti del Sirolimus per Bambini di Età Inferiore a 4 Mesi con Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Austria, Germania

Questo studio pionieristico si concentra su un intervento molto precoce nei neonati con TSC, iniziando il trattamento prima dei 4 mesi di età. L’obiettivo è valutare se l’inizio precoce della terapia con un inibitore di mTOR (sirolimus/Rapamune) possa migliorare gli esiti neuropsicologici a lungo termine.

I neonati devono avere una diagnosi definitiva di TSC secondo i criteri del 2021. Se nati prematuri, l’età corretta deve essere di almeno 39 settimane. Lo studio prevede una randomizzazione prima dei 4 mesi di età e un periodo di trattamento con monitoraggio fino ai 24 mesi di età. Gli esiti primari includono lo sviluppo neuropsicologico valutato con le scale Bayley (BSID-III), mentre gli esiti secondari comprendono il comportamento adattivo, i segni di disturbo dello spettro autistico, la frequenza delle crisi epilettiche e le modifiche delle dimensioni dei tumori cerebrali e cardiaci. Questo approccio di intervento precoce potrebbe rappresentare una svolta nel modificare il decorso della malattia.

Studio sul Cannabidiolo come Terapia Aggiuntiva per le Crisi Epilettiche in Pazienti di Età Compresa tra 1 e 65 Anni con Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Polonia

Questo studio valuta l’Epidyolex (soluzione orale di cannabidiolo 100 mg/ml) come terapia aggiuntiva per pazienti con TSC che presentano crisi epilettiche e problemi comportamentali. Lo studio ha una durata fino a 56 settimane e include partecipanti di età compresa tra 1 e 65 anni.

Un aspetto particolare di questo studio è l’attenzione agli aspetti comportamentali oltre alle crisi epilettiche. I partecipanti devono avere comportamenti come aggressività, impulsività o sbalzi d’umore considerati moderati o gravi, con un punteggio di almeno 6 all’inizio dello studio. È richiesta la presenza di un caregiver dedicato e la diagnosi confermata di TSC con storia di crisi epilettiche. Lo studio monitora non solo la frequenza delle crisi, ma anche i cambiamenti nel comportamento, nella qualità della vita, nel funzionamento familiare e nei pattern del sonno. Questo approccio olistico riconosce che la TSC influisce su molteplici aspetti della vita dei pazienti e delle loro famiglie.

Studio di Sicurezza a Lungo Termine dell’Everolimus per Pazienti con Sclerosi Tuberosa Complessa e Crisi Epilettiche Refrattarie

Localizzazione: Polonia

Questo è uno studio di estensione a lungo termine per pazienti che hanno già completato lo studio EXIST-3 e che continuano a beneficiare del trattamento con everolimus. L’everolimus è un inibitore di mTOR somministrato come compressa dispersibile per via orale.

Possono partecipare solo i pazienti attualmente arruolati nello studio EXIST-3 sponsorizzato da Novartis che stanno ricevendo everolimus e ne stanno traendo beneficio, secondo la valutazione del medico dello studio. I partecipanti devono aver dimostrato di seguire i requisiti del protocollo dello studio precedente. L’obiettivo principale è raccogliere dati sulla sicurezza a lungo termine dell’everolimus in pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie. Lo studio prevede visite regolari per monitorare la frequenza e la gravità degli eventi avversi e per valutare il beneficio clinico continuato. Questo tipo di studio è fondamentale per comprendere gli effetti a lungo termine dei trattamenti e la loro sostenibilità nel tempo.

Studio sul Basimglurant per Bambini, Adolescenti e Giovani Adulti con Crisi Epilettiche Correlate alla Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Italia, Polonia, Spagna

Questo studio internazionale valuta l’efficacia e la sicurezza del basimglurant (NOE-101), una capsula assunta per via orale, come trattamento aggiuntivo alla terapia anticonvulsivante in corso per le crisi epilettiche associate alla TSC. Lo studio include una fase in doppio cieco di 30 settimane seguita da un’estensione in aperto di 52 settimane.

Possono partecipare pazienti di età compresa tra 5 e 30 anni con diagnosi documentata di TSC e storia di crisi epilettiche refrattarie. I criteri richiedono che i partecipanti stiano attualmente assumendo uno o più farmaci antiepilettici e che i trattamenti per l’epilessia siano stati stabili per 30 giorni prima dell’inizio dello studio. Il basimglurant agisce come modulatore allosterico negativo del recettore metabotropico del glutammato 5 (mGluR5), offrendo un meccanismo d’azione diverso rispetto ai farmaci antiepilettici tradizionali. Lo studio monitora la frequenza delle crisi, i cambiamenti nelle attività quotidiane e le impressioni complessive di cambiamento dei caregiver, oltre alla sicurezza complessiva del trattamento.

Studio sul Radiprodil per Crisi Epilettiche e Sintomi Comportamentali in Pazienti con Sclerosi Tuberosa Complessa

Localizzazione: Belgio, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna

Questo ampio studio europeo valuta il radiprodil, una sospensione orale, per il trattamento delle crisi epilettiche e dei sintomi comportamentali in pazienti con TSC. Si tratta di uno studio in aperto, il che significa che sia i partecipanti che i ricercatori sanno quale trattamento viene somministrato.

L’età dei partecipanti varia da almeno 6 mesi fino a 18 anni. I criteri di inclusione richiedono che i pazienti abbiano provato almeno 2 diversi farmaci antiepilettici senza successo e che abbiano avuto almeno 8 crisi motorie contabili in un periodo di 4 settimane prima dello studio, con almeno 1 crisi in almeno 3 delle 4 settimane. È richiesta una diagnosi di TSC confermata da criteri clinici o genetici. Lo studio valuta la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del radiprodil, oltre agli effetti sulla frequenza delle crisi e sui sintomi comportamentali. I partecipanti o i loro caregiver devono compilare diari elettronici giornalieri per registrare l’attività epilettica e altri sintomi durante tutto lo studio.

Sintesi degli Studi Clinici

Gli studi clinici attualmente in corso per la sclerosi tuberosa complessa riflettono un approccio terapeutico multidimensionale che va oltre il semplice controllo delle crisi epilettiche. Molti studi si concentrano sull’intervento precoce, anche nei primi mesi di vita, con l’obiettivo di modificare il decorso della malattia prima che i sintomi diventino gravi. Questo rappresenta un cambiamento significativo nella filosofia del trattamento della TSC.

Un tema ricorrente è l’utilizzo di inibitori di mTOR come il sirolimus e l’everolimus, che agiscono sul meccanismo molecolare alla base della TSC. Questi farmaci hanno mostrato risultati promettenti sia nel controllo delle crisi epilettiche che nella riduzione delle dimensioni dei tumori associati alla malattia. Gli studi stanno esplorando sia l’efficacia a breve termine che la sicurezza a lungo termine di questi trattamenti.

Un altro filone importante riguarda l’uso di cannabinoidi, in particolare il cannabidiolo, che sta emergendo come opzione terapeutica aggiuntiva per le crisi epilettiche farmacoresistenti. Gli studi stanno valutando l’efficacia di questi composti in diverse fasce d’età, dai neonati agli adulti, offrendo nuove speranze per i pazienti che non rispondono ai trattamenti convenzionali.

Infine, emerge un crescente interesse per i composti con meccanismi d’azione innovativi, come il basimglurant e il radiprodil, che modulano i recettori del glutammato nel cervello. Questi farmaci potrebbero offrire benefici non solo sul controllo delle crisi, ma anche sui sintomi comportamentali che spesso accompagnano la TSC.

È importante sottolineare che la maggior parte di questi studi valuta anche aspetti che vanno oltre il controllo delle crisi, come lo sviluppo neuropsicologico, il comportamento, la qualità della vita e il funzionamento familiare. Questo approccio olistico riconosce che la TSC è una condizione complessa che influisce su molteplici aspetti della vita dei pazienti e delle loro famiglie.

Per i pazienti interessati a partecipare a uno di questi studi, è fondamentale discutere con il proprio medico specialista per valutare l’idoneità e comprendere i potenziali benefici e rischi associati alla partecipazione a una sperimentazione clinica.