Carenza di alfa 1-antitripsina

La carenza di alfa 1-antitripsina è una condizione genetica che colpisce silenziosamente decine di migliaia di persone, spesso scambiata per comuni problemi respiratori mentre danneggia progressivamente i polmoni e talvolta il fegato. Comprendere questo disturbo ereditario, che colpisce principalmente le persone di origine europea, può aiutare gli individui a riconoscere precocemente i sintomi e ad adottare misure per proteggere la propria salute.

Indice dei contenuti

• Comprendere la carenza di alfa 1-antitripsina
• Epidemiologia: chi sviluppa la carenza di Alpha-1?
• Cause: la radice genetica
• Fattori di rischio: cosa aumenta la vulnerabilità
• Sintomi: riconoscere i segni
• Prevenzione: proteggere la propria salute
• Fisiopatologia: come funziona la malattia
• Diagnosi: identificare la condizione
• Trattamento: gestire la malattia
• Prognosi e progressione
• Impatto sulla vita quotidiana
• Studi clinici in corso

Comprendere la carenza di alfa 1-antitripsina

La carenza di alfa 1-antitripsina, comunemente chiamata Alpha-1 o AATD, è un disturbo genetico ereditario che si verifica quando il corpo non produce abbastanza di una proteina protettiva chiamata alfa 1-antitripsina, o AAT. Questa proteina viene prodotta dal fegato e viaggia attraverso il flusso sanguigno fino ai polmoni, dove svolge un ruolo cruciale nel difendere il tessuto polmonare dai danni.^[1]

Quando una persona ha la carenza di Alpha-1, il suo corpo produce troppo poca di questa proteina protettiva oppure produce una versione anomala che non può funzionare correttamente. Senza un’adeguata quantità di AAT, i polmoni diventano vulnerabili ai danni causati da un enzima chiamato elastasi neutrofila. Questo enzima viene normalmente rilasciato dai globuli bianchi per combattere le infezioni, ma può anche attaccare il tessuto polmonare sano se non viene tenuto sotto controllo dall’AAT.^[1]

La condizione può colpire più organi, sebbene i danni a polmoni e fegato siano i più comuni. In alcuni casi, la proteina AAT dalla forma anomala rimane intrappolata nel fegato invece di viaggiare verso i polmoni, causando un accumulo che provoca cicatrizzazione epatica. Nel frattempo, i polmoni soffrono per la mancanza di protezione, creando un doppio fardello per l’organismo.^[1]

Epidemiologia: chi sviluppa la carenza di Alpha-1?

La carenza di alfa 1-antitripsina è uno dei disturbi genetici più comuni tra le persone di origine europea, eppure rimane relativamente rara in coloro che non hanno origini europee. La distribuzione globale di questa condizione varia significativamente in base alla popolazione e al background etnico.^[1]

Negli Stati Uniti, circa una persona su 3.500 ha due copie anomale del gene che causa la forma grave di Alpha-1, mettendole a rischio significativo di danno d’organo. Tuttavia, la condizione si estende oltre questi casi gravi. Circa una persona su 25 di origine europea è portatrice di almeno una copia anomala del gene Alpha-1.^[1]

La prevalenza mondiale è stimata in una persona ogni 1.500-3.500 persone di origine europea. La condizione è particolarmente concentrata nelle popolazioni con background nordeuropeo e iberico. Al contrario, la carenza di Alpha-1 è rara tra le persone di origine asiatica.^[6]

Nonostante questi numeri, la carenza di Alpha-1 rimane significativamente sottodiagnosticata. Molte persone con questa condizione probabilmente non sono diagnosticate, in particolare quelle che sviluppano una malattia polmonare simile alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Infatti, circa il tre percento di tutte le persone con BPCO hanno in realtà una carenza di Alpha-1 sottostante. Alcuni individui vengono addirittura diagnosticati erroneamente con asma quando i loro problemi respiratori derivano dalla carenza di Alpha-1.^[6]

Tra coloro che hanno due geni malfunzionanti per l’AAT, circa il 75 percento svilupperà alla fine problemi con la funzione polmonare. Tuttavia, non tutti coloro che hanno le alterazioni genetiche sviluppano sintomi o gravi problemi di salute. Circa il 10 percento dei neonati con Alpha-1 sviluppa malattie epatiche, mentre circa il 15 percento degli adulti con questa condizione sperimenta danni al fegato sotto forma di cirrosi, o cicatrizzazione del fegato.^[1][6]

Cause: la radice genetica

La carenza di alfa 1-antitripsina è causata da alterazioni in un gene specifico chiamato SERPINA1. Questo gene contiene le istruzioni che dicono al fegato come produrre la proteina alfa 1-antitripsina. Quando si verificano mutazioni in questo gene, il corpo non può produrre abbastanza proteina oppure crea una versione formata in modo scorretto che non funziona come dovrebbe.^[3]

La condizione segue un modello di ereditarietà autosomico codominante. Questo significa che ogni persona eredita due copie del gene SERPINA1, una da ciascun genitore. Entrambe le copie possono influenzare se e quanto gravemente si manifesta la carenza di Alpha-1. La gravità della condizione dipende da quali versioni del gene una persona eredita.^[6]

La versione più comune e normale del gene SERPINA1 è chiamata allele M. La maggior parte delle persone ha due alleli M (MM) e produce livelli normali di AAT. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato più di 120 varianti del gene collegate alla carenza di Alpha-1. Due delle varianti più significative sono l’allele S e l’allele Z.^[2][6]

L’allele S produce livelli moderatamente bassi di proteina AAT, mentre l’allele Z ne produce molto poca. Gli individui con due copie dell’allele Z (ZZ) affrontano il rischio più alto di sviluppare gravi malattie polmonari ed epatiche. Coloro che hanno un allele M normale e un allele anomalo (come MZ o MS) sono considerati portatori e tipicamente producono abbastanza AAT per proteggere i loro polmoni in circostanze normali, sebbene rimangano a rischio leggermente elevato, specialmente se fumano.^[6]

Alcune varianti genetiche influenzano la forma della proteina AAT in modo tale da impedirle di lasciare le cellule epatiche dove viene prodotta. Queste proteine dalla forma errata si accumulano nel fegato, causando potenzialmente danni in quella sede mentre non riescono a raggiungere i polmoni dove sono necessarie. Altre varianti semplicemente riducono la quantità di proteina prodotta, o ne impediscono completamente la produzione.^[3]

Fattori di rischio: cosa aumenta la vulnerabilità

Avere la carenza di alfa 1-antitripsina è di per sé un fattore di rischio genetico che non può essere modificato, ma diversi altri fattori possono influenzare significativamente se qualcuno con questa condizione sviluppa gravi problemi di salute e quanto velocemente la malattia progredisce.^[1]

Fumare o essere esposti al fumo di tabacco rappresenta il singolo fattore di rischio più significativo per il danno polmonare nelle persone con Alpha-1. Il fumo di sigaretta accelera la progressione dell’enfisema negli individui colpiti, causando danni polmonari molto più rapidamente rispetto ai non fumatori con questa condizione. Anche l’esposizione al fumo passivo comporta rischi, rendendo essenziale per le persone con Alpha-1 evitare ambienti dove è presente fumo di tabacco.^[1][17]

Gli inquinanti ambientali rappresentano un’altra grande preoccupazione. Polvere, vapori chimici e inquinamento atmosferico possono peggiorare i problemi polmonari negli individui con Alpha-1. Le persone che lavorano in occupazioni con alta esposizione a polvere, fumi o altri irritanti aerei affrontano un rischio maggiore di danno polmonare. Anche gli inquinanti domestici provenienti da stufe a legna o da certi prodotti per la pulizia possono contribuire ai problemi respiratori.^[17]

Le infezioni respiratorie rappresentano pericoli particolari per chi ha Alpha-1. Comuni raffreddori, influenza e altre infezioni respiratorie possono scatenare infiammazione polmonare e potenzialmente causare danni duraturi. Ogni infezione rappresenta un’opportunità per l’elastasi neutrofila di attaccare il tessuto polmonare in assenza di proteina AAT protettiva sufficiente. Questo rende la prevenzione delle infezioni attraverso vaccinazioni e buone pratiche igieniche particolarmente importante.^[3][17]

L’età gioca un ruolo nella manifestazione della malattia. Anche gli individui con le alterazioni genetiche per Alpha-1 potrebbero non sviluppare sintomi fino all’età adulta. L’intervallo di età tipico per la prima comparsa dei sintomi polmonari è tra i 20 e i 50 anni, sebbene alcune persone possano sviluppare problemi prima o dopo. Coloro che vivono uno stile di vita sano ed evitano i fattori di rischio possono rimanere senza sintomi per molto più tempo.^[3][6]

Sintomi: riconoscere i segni

I sintomi della carenza di alfa 1-antitripsina variano considerevolmente da persona a persona, e non tutti coloro che hanno le alterazioni genetiche sviluppano problemi di salute evidenti. Alcuni individui rimangono senza sintomi per tutta la vita, mentre altri sperimentano significative malattie polmonari o epatiche. I sintomi possono persino differire tra membri della stessa famiglia che condividono le stesse varianti genetiche.^[2]

I sintomi correlati ai polmoni tipicamente emergono tra i 20 e i 50 anni, sebbene il momento esatto vari. Il sintomo respiratorio più comune è la mancanza di respiro, particolarmente durante l’attività fisica o lo sforzo. Inizialmente, le persone possono notare di rimanere senza fiato più facilmente quando salgono le scale, fanno esercizio o svolgono attività che precedentemente non causavano difficoltà. Man mano che la condizione progredisce, la mancanza di respiro può verificarsi anche a riposo.^[1][3]

Il respiro sibilante, un suono fischiante udito durante la respirazione, spesso accompagna la mancanza di respiro. Molte persone con Alpha-1 sviluppano una tosse cronica che produce muco o catarro. Questa tosse persistente può essere scambiata per bronchite o altre condizioni respiratorie comuni. Frequenti raffreddori al petto e infezioni respiratorie ricorrenti sono anch’essi caratteristici, poiché i polmoni danneggiati diventano più suscettibili alle infezioni batteriche e virali.^[1]

Altri sintomi respiratori possono includere dolore toracico e stanchezza estrema o affaticamento che non migliora con il riposo. Alcuni individui sperimentano un battito cardiaco più veloce del normale quando si alzano in piedi. Può verificarsi una perdita di peso involontaria poiché le difficoltà respiratorie rendono più difficile mangiare e il corpo spende energia extra per il lavoro della respirazione.^[3]

I sintomi correlati al fegato si presentano in modo diverso a seconda dell’età. Nei neonati con Alpha-1, i problemi epatici spesso si manifestano precocemente. L’ittero, che causa ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, può comparire poco dopo la nascita o durante la prima infanzia. Questo si verifica perché la proteina AAT anomala si accumula nelle cellule epatiche, interferendo con la normale funzione del fegato.^[6]

Negli adulti, la malattia epatica si sviluppa meno comunemente ma rimane una preoccupazione seria. I segni di problemi al fegato includono ittero, gonfiore alle gambe e all’addome, e sintomi correlati alla funzione epatica compromessa. L’accumulo di tessuto cicatriziale nel fegato, noto come cirrosi, può portare a complicazioni serie nel tempo. Le persone con danni al fegato da Alpha-1 affrontano anche un rischio aumentato di sviluppare cancro al fegato.^[3][2]

Raramente, Alpha-1 può causare una condizione cutanea chiamata panniculite. Questo disturbo colpisce il tessuto adiposo sotto la pelle, causando noduli dolorosi, zone indurite o lesioni. La panniculite associata ad Alpha-1 varia in gravità e può svilupparsi a qualsiasi età. Le manifestazioni cutanee possono andare e venire, e la loro gravità non sempre correla con il grado di coinvolgimento polmonare o epatico.^[1][3]

Prevenzione: proteggere la propria salute

Sebbene la carenza di alfa 1-antitripsina non possa essere prevenuta poiché è una condizione genetica ereditaria, ci sono passaggi importanti che le persone possono intraprendere per prevenire lo sviluppo di complicazioni gravi e rallentare la progressione della malattia. Queste misure preventive si concentrano sulla protezione dei polmoni e del fegato da ulteriori danni.^[1]

Evitare il fumo rappresenta la singola azione preventiva più importante che chiunque abbia Alpha-1 possa intraprendere. Per coloro che fumano, smettere immediatamente è fondamentale. Il fumo accelera drammaticamente il danno polmonare in Alpha-1, causando lo sviluppo di enfisema anni prima rispetto a quanto potrebbe altrimenti verificarsi. Le persone con questa condizione che fumano possono vedere la loro funzione polmonare diminuire a un ritmo da tre a cinque volte più veloce rispetto ai non fumatori con Alpha-1. Anche per i portatori con solo una copia anomala del gene, il fumo aumenta il rischio di malattia polmonare.^[17]

Evitare l’esposizione al fumo passivo è ugualmente importante. Ai familiari dovrebbe essere chiesto di non fumare in casa, e gli individui con Alpha-1 dovrebbero stare lontani da ambienti dove è presente fumo di tabacco. Per coloro che cercano di smettere di fumare, i medici possono raccomandare programmi di supporto e farmaci che migliorano i tassi di successo.^[17]

Proteggere i polmoni dagli inquinanti ambientali aiuta a prevenire ulteriori danni. Le persone con Alpha-1 dovrebbero essere caute intorno a polvere, fumi chimici e altri irritanti aerei. Sul posto di lavoro, indossare maschere o respiratori appropriati quando esposti a polvere o vapori è essenziale. Alcuni individui potrebbero dover considerare di cambiare lavoro se il loro ambiente lavorativo comporta rischi respiratori significativi. A casa, evitare stufe a legna, cambiare regolarmente i filtri del riscaldamento e dell’aria condizionata, e rimanere in casa quando la qualità dell’aria esterna è scarsa può aiutare a proteggere la funzione polmonare.^[17]

Durante le pulizie domestiche, alcune precauzioni riducono l’esposizione a sostanze nocive. Far eseguire da qualcun altro compiti polverosi come passare l’aspirapolvere quando possibile, garantire una buona ventilazione durante le pulizie, e utilizzare prodotti naturali come l’aceto invece di detergenti chimici aggressivi aiutano tutti a ridurre al minimo l’irritazione respiratoria. Evitare spray aerosol e indossare maschere protettive durante compiti di pulizia inevitabili fornisce ulteriore protezione.^[16]

Prevenire le infezioni respiratorie è cruciale perché ogni infezione può causare ulteriori danni ai polmoni. Ricevere una vaccinazione antinfluenzale annuale, sottoporsi alle vaccinazioni pneumococciche come raccomandato dai medici, e rimanere aggiornati con le altre vaccinazioni raccomandate aiuta a ridurre il rischio di infezione. Alcune fonti raccomandano anche la vaccinazione contro l’epatite per proteggere il fegato.^[1][8]

Praticare una buona igiene delle mani, specialmente durante la stagione di raffreddori e influenza, riduce la diffusione delle infezioni. Evitare il contatto stretto con persone che hanno infezioni respiratorie e indossare mascherine mediche di alta qualità in ambienti affollati durante i periodi di epidemie può fornire protezione aggiuntiva. Se si sviluppa un’infezione respiratoria, cercare attenzione medica tempestivamente consente un trattamento precoce che può prevenire complicazioni.^[17]

Mantenere uno stile di vita sano supporta la salute generale di polmoni e fegato. L’esercizio regolare aiuta a preservare la capacità polmonare e la forma fisica cardiovascolare, sebbene le persone con Alpha-1 debbano consultare i loro medici prima di iniziare un programma di esercizi per assicurarsi di scegliere attività appropriate per il loro stato di salute attuale. Una buona nutrizione rafforza la capacità del corpo di combattere le infezioni e supporta la funzione degli organi. Una dieta ricca di frutta, verdura, proteine sane come legumi e frutta secca, e alimenti contenenti vitamina D e fosforo promuove risultati di salute migliori.^[16]

Per la protezione del fegato, limitare o evitare il consumo di alcol è importante, poiché l’alcol può causare ulteriori danni al fegato. Mantenere un peso sano attraverso un’alimentazione equilibrata aiuta a ridurre lo stress su polmoni e fegato. Rimanere adeguatamente idratati supporta la funzione generale degli organi, sebbene l’assunzione eccessiva di liquidi debba essere evitata.^[16]

Per le famiglie con Alpha-1 nota, i test genetici e la consulenza possono aiutare a identificare precocemente gli individui a rischio. I familiari di qualcuno diagnosticato con Alpha-1, in particolare fratelli e figli, possono beneficiare dei test. L’identificazione precoce consente alle persone di fare scelte di vita informate e di iniziare misure protettive prima che si sviluppino i sintomi. I consulenti genetici possono spiegare i risultati dei test, discutere i modelli di ereditarietà e aiutare le famiglie a pianificare il futuro.^[1]

Fisiopatologia: come funziona la malattia

Comprendere come la carenza di alfa 1-antitripsina causa danni al corpo richiede di esaminare le funzioni normali della proteina AAT e cosa succede quando è mancante o disfunzionale. Il processo patologico coinvolge una complessa interazione tra carenza proteica, attività enzimatica e danno cellulare.^[4]

Negli individui sani, l’alfa 1-antitripsina funge da inibitore delle proteasi, il che significa che blocca l’attività di certi enzimi che scompongono le proteine. Il fegato produce AAT e la rilascia nel flusso sanguigno, da dove viaggia in tutto il corpo ma si concentra più pesantemente nei polmoni. Nel tessuto polmonare, l’AAT agisce come difesa primaria contro l’elastasi neutrofila, un enzima rilasciato dai globuli bianchi chiamati neutrofili.^[4]

I neutrofili rilasciano l’elastasi come parte della risposta del sistema immunitario all’infezione e all’infiammazione. L’elastasi serve uno scopo importante scomponendo batteri e tessuti danneggiati durante il processo di guarigione. Tuttavia, questo potente enzima non discrimina tra invasori dannosi e tessuto sano. Senza AAT adeguata per disattivarlo, l’elastasi inizia a distruggere l’elastina, una proteina cruciale che conferisce al tessuto polmonare le sue proprietà elastiche.^[1]

L’elastina consente ai minuscoli sacchi d’aria nei polmoni, chiamati alveoli, di espandersi quando si inspira e di ritrarsi quando si espira, proprio come un elastico che si allunga e si contrae. Questi milioni di alveoli forniscono la superficie dove l’ossigeno entra nel sangue e l’anidride carbonica viene rimossa. Quando l’elastasi scompone l’elastina senza essere inibita dall’AAT, gli alveoli perdono la loro struttura e diventano flaccidi e ingranditi. Molteplici piccoli sacchi d’aria possono fondersi in spazi più grandi e meno funzionali.^[1]

Questa distruzione delle pareti alveolari porta all’enfisema, una forma di broncopneumopatia cronica ostruttiva. I polmoni danneggiati non possono trasferire efficientemente ossigeno nel sangue o rimuovere anidride carbonica. L’area superficiale totale disponibile per lo scambio gassoso diminuisce, e i polmoni perdono la loro capacità di espellere efficacemente l’aria. Questo spiega perché le persone con Alpha-1 sperimentano mancanza di respiro, particolarmente durante lo sforzo quando il corpo necessita di più ossigeno.^[4]

Il processo di distruzione polmonare in Alpha-1 differisce leggermente dall’enfisema tipico correlato al fumo. In Alpha-1, il danno tende a concentrarsi nelle porzioni inferiori dei polmoni per prime, mentre il fumo tipicamente colpisce più severamente le regioni polmonari superiori. Questa differenza può talvolta aiutare i medici a distinguere Alpha-1 da altre cause di malattia polmonare negli studi di imaging.^[8]

La patologia epatica in Alpha-1 segue un meccanismo diverso. Alcune mutazioni nel gene SERPINA1 non solo riducono la produzione di AAT; causano il ripiegamento scorretto della proteina. Queste proteine mal ripiegate non possono uscire dalle cellule epatiche che le producono. Invece, si accumulano all’interno delle cellule epatiche in grumi o aggregati anomali.^[4]

Nel tempo, l’accumulo di queste proteine anomale danneggia le cellule epatiche e innesca la cicatrizzazione, nota come fibrosi. Man mano che la cicatrizzazione progredisce, può svilupparsi in cirrosi, dove un tessuto cicatriziale esteso interferisce con il flusso sanguigno attraverso il fegato e compromette la sua capacità di svolgere funzioni essenziali come filtrare le tossine, produrre proteine necessarie per la coagulazione del sangue e metabolizzare i nutrienti. L’accumulo di AAT anomala nelle cellule epatiche aumenta anche il rischio di sviluppo del cancro al fegato.^[2]

Interessante notare che non tutti coloro che hanno le stesse varianti genetiche sviluppano lo stesso grado di malattia polmonare o epatica. Questa variabilità suggerisce che altri fattori, incluse ulteriori variazioni genetiche, esposizioni ambientali e risposte immunitarie individuali, influenzano l’espressione della malattia. Alcune persone possono avere un coinvolgimento polmonare predominante con problemi epatici minimi, mentre altre potrebbero sviluppare una significativa malattia epatica con funzione polmonare relativamente preservata.^[2]

Nei rari casi di panniculite associata ad Alpha-1, il meccanismo è meno ben compreso ma probabilmente coinvolge l’infiammazione nel tessuto adiposo che si verifica quando i livelli protettivi di AAT sono insufficienti a controllare l’attività della proteasi in quelle aree. Le manifestazioni cutanee possono talvolta migliorare con trattamenti che aumentano i livelli di AAT.^[1]

Diagnosi: identificare la condizione

La diagnosi della carenza di alfa 1-antitripsina è essenziale per proteggere i polmoni e il fegato da danni progressivi. Una diagnosi precoce aiuta le persone a prendere provvedimenti per rallentare la progressione della malattia e mantenere la qualità della vita. Semplici esami del sangue e screening genetici possono identificare questo disturbo ereditario.^[3]

Chi dovrebbe essere testato e quando

Il test per l’Alfa-1 è particolarmente importante per alcuni gruppi di persone. Il medico può raccomandare test diagnostici se sviluppate sintomi che suggeriscono problemi ai polmoni o al fegato, come mancanza di respiro, respiro sibilante, tosse cronica con muco o infezioni ripetute al petto. Questi sintomi spesso iniziano a manifestarsi tra i 20 e i 50 anni, anche se possono comparire prima o dopo a seconda della persona e delle sue scelte di vita.^[3]

Le persone che soffrono di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o enfisema dovrebbero anche considerare di sottoporsi ai test, soprattutto se queste condizioni sono comparse prima dei 55 anni. Molti individui con Alfa-1 ricevono inizialmente una diagnosi errata di asma o BPCO comune, e la causa genetica sottostante non viene mai scoperta.^[2]

La storia familiare è molto importante con l’Alfa-1. Se avete un genitore, un fratello o una sorella, o un figlio con diagnosi di questa condizione, dovreste sottoporvi al test anche se vi sentite perfettamente in salute. Se uno dei vostri parenti stretti ha questa condizione, potreste essere portatori o potreste aver ereditato due copie anomale del gene, mettendovi a maggior rischio di malattie polmonari ed epatiche.^[3]

Esame del sangue per i livelli di proteina AAT

Il primo e più comune test per l’Alfa-1 è un esame del sangue che misura il livello di proteina alfa 1-antitripsina che circola nel flusso sanguigno. Questo test è semplice e richiede solo un piccolo campione di sangue prelevato dal braccio. Se il livello di AAT nel sangue è inferiore al normale, suggerisce che potreste avere una carenza di Alfa-1.^[3]

Tuttavia, un basso livello di AAT da solo non è sufficiente per confermare la diagnosi. Altre condizioni o situazioni, come un’infiammazione acuta o un’infezione, possono influenzare temporaneamente i livelli di AAT. Pertanto, se il primo esame del sangue mostra un AAT basso, il medico raccomanderà tipicamente ulteriori test per confermare la diagnosi.^[15]

Test genetici: genotipo e fenotipo

Il test genetico è il modo più affidabile per diagnosticare la carenza di alfa 1-antitripsina. Una volta che un esame del sangue mostra bassi livelli di AAT, il medico probabilmente prescriverà test genetici per identificare le varianti specifiche nel gene SERPINA1 che stanno causando il problema.^[3]

Un test del genotipo cerca le alterazioni genetiche più comuni note per causare l’Alfa-1. Queste alterazioni sono spesso indicate con lettere, come M, S e Z. La versione M del gene è normale e produce quantità sane di AAT. Le versioni Z e S sono anomale e portano a una proteina AAT ridotta o disfunzionale. Le persone che ereditano due geni Z (ZZ) hanno la forma più grave di Alfa-1 e sono a maggior rischio di malattie polmonari ed epatiche.^[6]

Un test del fenotipo esamina il tipo effettivo di proteina AAT nel sangue, piuttosto che guardare solo il gene stesso. Questo test può rilevare forme più rare di Alfa-1 che potrebbero essere perse dal test del genotipo. La consulenza genetica è spesso suggerita insieme ai test genetici, poiché un consulente può aiutarvi a comprendere cosa significano i risultati dei test per voi e per i membri della vostra famiglia.^[12]

Test della funzionalità polmonare

Una volta diagnosticato l’Alfa-1, o se è fortemente sospettato, il medico vorrà valutare quanto bene funzionano i vostri polmoni. I test della funzionalità polmonare, chiamati anche test di funzionalità respiratoria, misurano quanta aria potete inspirare ed espirare, e quanto velocemente potete muovere l’aria attraverso i polmoni. Il test più comune è chiamato spirometria.^[12]

Durante la spirometria, respirate in un tubo collegato a una macchina che registra il volume e la velocità dei vostri respiri. Questo test aiuta i medici a capire se i vostri polmoni sono stati danneggiati da enfisema o altre malattie polmonari associate all’Alfa-1.^[12]

Test di imaging

I test di imaging permettono ai medici di vedere all’interno del corpo e cercare segni di danni ai polmoni o al fegato. Una radiografia del torace è spesso uno dei primi test di imaging eseguiti se avete sintomi respiratori. Una tomografia computerizzata (TC) fornisce immagini molto più dettagliate. Una scansione TC del torace può rivelare danni agli alveoli nei polmoni che si verificano con l’enfisema.^[12]

Per il fegato, test di imaging come l’ecografia o le scansioni TC possono aiutare a valutare se la proteina AAT anomala si è accumulata e ha causato cicatrici o altri danni. Questi test sono indolori e usano onde sonore o raggi X per creare immagini del fegato e degli organi circostanti.^[12]

Test della funzionalità epatica

Poiché l’Alfa-1 può colpire il fegato oltre ai polmoni, il medico può prescrivere esami del sangue per controllare quanto bene funziona il fegato. Questi test misurano i livelli di certi enzimi e proteine nel sangue che indicano la salute del fegato. Livelli elevati di enzimi epatici possono suggerire infiammazione o danno.^[12]

Trattamento: gestire la malattia

La carenza di alfa 1-antitripsina richiede una gestione per tutta la vita per proteggere i polmoni e il fegato da danni progressivi. Le strategie terapeutiche combinano cambiamenti nello stile di vita, gestione dei sintomi e terapie specializzate progettate per rallentare la progressione della malattia e mantenere la qualità della vita.^[1]

Obiettivi del trattamento

L’obiettivo principale del trattamento è proteggere i polmoni da ulteriori danni e gestire i sintomi che influenzano la vita quotidiana. Poiché questa condizione causa bassi livelli di proteina protettiva AAT, i polmoni diventano vulnerabili ai danni causati dall’infiammazione e dagli irritanti ambientali. Il trattamento si concentra sull’aumentare i livelli di AAT nei polmoni, ridurre l’infiammazione e prevenire complicazioni come l’enfisema.^[1]

Farmaci per gestire i sintomi polmonari

Il trattamento iniziale per i problemi polmonari è simile al trattamento per l’enfisema e la BPCO. I broncodilatatori sono spesso i primi medicinali prescritti. Questi funzionano rilassando i muscoli intorno alle vie aeree, rendendo più facile il movimento dell’aria dentro e fuori dai polmoni. I broncodilatatori sono disponibili in versioni a breve durata d’azione e a lunga durata d’azione.^[13]

Possono essere prescritti anche corticosteroidi inalatori per ridurre l’infiammazione delle vie aeree. Questi sono diversi dai broncodilatatori perché affrontano il gonfiore e l’irritazione che restringono i passaggi respiratori. Quando si sviluppa un’infezione respiratoria, gli antibiotici sono importanti. Poiché le persone con carenza di alfa-1 sono più vulnerabili alle infezioni polmonari, che possono causare ulteriori danni, il medico può raccomandare di iniziare gli antibiotici precocemente.^[1][13]

Terapia di aumentazione

L’unico trattamento specificamente progettato per la carenza di alfa 1-antitripsina è chiamato terapia di aumentazione, nota anche come terapia sostitutiva. Questo trattamento è approvato per gli adulti che hanno enfisema e livelli gravemente bassi di proteina AAT. Funziona fornendo proteina AAT che è stata raccolta dal plasma sanguigno di donatori sani.^[9]

Cinque terapie di aumentazione sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense: Prolastin-C, Prolastin-C Liquid, Aralast NP, Zemaira e Glassia. Si riceve un’infusione settimanale di AAT direttamente nel flusso sanguigno attraverso un catetere endovenoso. L’infusione aumenta i livelli di AAT nel sangue e nei polmoni a un intervallo che può proteggere il tessuto polmonare dall’essere degradato dagli enzimi rilasciati durante l’infiammazione.^[9]

La terapia di aumentazione non può invertire i danni polmonari già verificatisi o ripristinare la funzione polmonare che è stata persa. Tuttavia, studi hanno dimostrato che questo trattamento aiuta a preservare la funzione polmonare nel tempo e diminuisce il numero e la gravità delle infezioni polmonari. Funziona rallentando la perdita di densità del tessuto polmonare, il che significa che la malattia progredisce più lentamente.^[14]

La maggior parte delle persone tollera bene la terapia di aumentazione, con solo lievi effetti collaterali. Alcuni individui possono sperimentare mal di testa, vertigini o affaticamento dopo le infusioni. Poiché il trattamento è continuo—somministrato ogni settimana per il resto della vita—molti pazienti ricevono le loro infusioni a casa con l’aiuto di un familiare o di un infermiere.^[9]

Vaccinazioni e prevenzione delle infezioni

Poiché i polmoni sono più vulnerabili alle infezioni quando si ha la carenza di alfa-1, prevenire le infezioni è una parte fondamentale del trattamento. I medici raccomandano vivamente di vaccinarsi contro l’influenza ogni anno e di ricevere il vaccino pneumococcico, che protegge dai batteri che causano la polmonite. Sono raccomandati anche i vaccini per l’epatite perché il virus può causare ulteriori danni al fegato.^[8]

Ossigenoterapia e riabilitazione polmonare

Man mano che la malattia polmonare progredisce, alcune persone potrebbero aver bisogno di ossigeno supplementare per mantenere livelli di ossigeno sani nel sangue. L’ossigenoterapia comporta l’uso di una bombola di ossigeno portatile o di un concentratore per inalare ossigeno extra attraverso un tubo posizionato nel naso. Questo aiuta a ridurre la mancanza di respiro e consente di rimanere più attivi.^[10]

La riabilitazione polmonare è un programma completo che combina allenamento fisico, educazione sulla gestione della propria condizione, consulenza nutrizionale e supporto psicologico. È progettato per migliorare la resistenza fisica, insegnare tecniche di respirazione e aiutare ad affrontare le sfide emotive della vita con una malattia polmonare cronica.^[13]

Opzioni chirurgiche

Nei casi gravi in cui il danno polmonare è esteso, può essere considerata la chirurgia. Il trapianto di polmone comporta la rimozione di uno o entrambi i polmoni danneggiati e la loro sostituzione con polmoni sani di un donatore deceduto. Anche se un trapianto può migliorare drasticamente la funzione polmonare, comporta rischi significativi e richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita.^[8]

Per le persone con grave malattia epatica, può essere necessario il trapianto di fegato. Questo è più comune nei bambini che sviluppano cirrosi epatica, ma alcuni adulti potrebbero averne bisogno. Come il trapianto di polmone, il trapianto di fegato è un intervento chirurgico importante con rischi seri.^[2]

Terapie innovative in fase di sperimentazione

I ricercatori stanno lavorando attivamente su nuovi approcci che potrebbero cambiare il modo in cui viene trattata la carenza di alfa-1 in futuro. Gli studi clinici stanno testando diverse terapie promettenti, tra cui terapia genica che mira a fornire una copia corretta del gene nelle cellule epatiche, nuove forme di terapia di aumentazione che potrebbero essere più convenienti, e farmaci a piccole molecole che aiutano la proteina AAT a funzionare meglio.^[14]

Prognosi e progressione

Le prospettive per le persone con carenza di alfa 1-antitripsina variano notevolmente da persona a persona e dipendono in gran parte dalle scelte di vita e da quanto precocemente viene identificata la condizione. Molte persone con questa carenza, specialmente quelle che non fumano mai, possono vivere una vita di durata normale.^[1]

Circa il 75% delle persone con due copie anomale del gene svilupperà eventualmente un certo grado di problemi alla funzione polmonare. La gravità di questi problemi e la rapidità con cui si sviluppano dipendono fortemente dal fatto che la persona fumi. Per le persone che fumano, l’aspettativa di vita può essere di circa 50 anni, mentre coloro che non fumano possono vivere quasi quanto le persone senza questa condizione.^[1][8]

I sintomi polmonari iniziano tipicamente a comparire tra i 20 e i 50 anni. La progressione della malattia polmonare varia ampiamente. Alcune persone sperimentano un declino graduale della capacità respiratoria nel corso di molti anni, mentre altre possono avere un deterioramento più rapido, in particolare se continuano a fumare.^[6]

Il coinvolgimento del fegato presenta una tempistica diversa e colpisce un numero minore di persone. Circa il 10% dei neonati e approssimativamente il 15% degli adulti con carenza di alfa-1 sviluppano malattie epatiche, che possono progredire verso la cirrosi. Le persone con danni al fegato da Alpha-1 affrontano anche un rischio aumentato di sviluppare cancro al fegato.^[1][6]

Progressione naturale senza trattamento

Quando la carenza di alfa 1-antitripsina non viene trattata, i meccanismi protettivi naturali del corpo falliscono in modo specifico. Senza abbastanza AAT funzionale nei polmoni, l’elastasi neutrofila continua a scomporre l’elastina, che conferisce forza e flessibilità ai sacchi d’aria dei polmoni. Man mano che l’elastina viene distrutta nel corso di mesi e anni, gli alveoli perdono la loro forma e diventano flaccidi. Questo danno è permanente e crea enfisema.^[1]

Il fumo accelera drammaticamente questa progressione naturale. Mentre un non fumatore con carenza di alfa-1 potrebbe non sviluppare sintomi gravi fino ai 40 o 50 anni, un fumatore con la stessa condizione genetica potrebbe sperimentare problemi respiratori significativi nei suoi 30 anni o addirittura 20 anni.^[6]

Complicazioni possibili

La complicazione più comune è lo sviluppo di BPCO, in particolare l’enfisema. Le persone con BPCO derivante dalla carenza di alfa-1 possono sperimentare frequenti riacutizzazioni in cui i sintomi peggiorano improvvisamente. Le infezioni respiratorie diventano più frequenti e gravi man mano che il danno polmonare progredisce.^[1]

Un’altra complicazione correlata ai polmoni è la bronchiectasia, una condizione in cui le vie aeree diventano permanentemente allargate e danneggiate. Questo rende ancora più difficile eliminare il muco dai polmoni e aumenta il rischio di infezioni croniche.^[2]

Le complicazioni epatiche, sebbene meno comuni dei problemi polmonari, possono essere gravi quando si verificano. Negli adulti, l’accumulo di proteina AAT anomala nel fegato può portare alla cirrosi. Le persone con carenza di alfa-1 e cirrosi epatica affrontano un rischio aumentato di sviluppare il carcinoma epatocellulare, un tipo di tumore al fegato.^[6]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con la carenza di alfa 1-antitripsina influenza praticamente ogni aspetto della vita quotidiana, dalle attività fisiche al benessere emotivo e alle relazioni sociali. Il grado di impatto varia a seconda della gravità della malattia.^[1]

Le attività fisiche che un tempo erano senza sforzo possono diventare difficili man mano che la funzione polmonare diminuisce. Semplici compiti domestici come passare l’aspirapolvere, rifare i letti o portare il bucato su per le scale possono lasciare qualcuno senza fiato ed esausto. Queste limitazioni possono influenzare profondamente il senso di indipendenza e autostima di una persona.^[1]

La vita lavorativa spesso richiede adattamenti significativi. I lavori che comportano lavoro fisico, esposizione a polvere o sostanze chimiche o lavorare all’aperto in aree inquinate possono diventare impossibili da continuare in sicurezza. Alcune persone devono ridurre le loro ore di lavoro, cambiare carriera o smettere completamente di lavorare man mano che la loro condizione progredisce.^[16]

Le considerazioni ambientali diventano una preoccupazione costante. I prodotti per la pulizia domestica contenenti sostanze chimiche aggressive possono irritare i polmoni danneggiati. Molte persone imparano a usare prodotti naturali, assicurano una buona ventilazione durante la pulizia o chiedono ai membri della famiglia di assumere questi compiti.^[16]

Le attività sociali e gli hobby potrebbero dover essere modificati o abbandonati. Partecipare a eventi affollati aumenta l’esposizione alle infezioni respiratorie. Le attività all’aperto possono essere limitate dalla qualità dell’aria. Queste limitazioni possono portare all’isolamento sociale e a un senso di perdita.^[17]

L’impatto emotivo e psicologico non dovrebbe essere sottovalutato. Vivere con una malattia cronica progressiva crea ansia continua sul futuro. Molte persone sperimentano depressione, in particolare quando perdono capacità che un tempo davano per scontate.^[16]

La qualità del sonno spesso soffre man mano che le difficoltà respiratorie peggiorano. Molte persone trovano difficile dormire distese e hanno bisogno di dormire appoggiate su cuscini. La tosse notturna interrompe il sonno sia per i pazienti che per i loro partner.^[16]

Le considerazioni dietetiche diventano importanti. Una buona nutrizione sostiene il sistema immunitario, ma mangiare bene può essere difficile quando le difficoltà respiratorie rendono i pasti scomodi. Alcune persone hanno bisogno di mangiare pasti più piccoli e più frequenti.^[16]

Nonostante queste sfide, molte persone con carenza di alfa-1 trovano modi per adattarsi e mantenere vite significative. I gruppi di supporto forniscono connessione con altri che comprendono le sfide uniche. I programmi di riabilitazione polmonare insegnano strategie specifiche per gestire la mancanza di respiro e conservare energia.^[16]

Studi clinici in corso

Attualmente sono in corso diversi studi clinici che testano nuovi trattamenti per la carenza di alfa 1-antitripsina, tra cui terapie geniche, proteine ricombinanti e farmaci inalatori. Questi studi mirano a rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

Terapie geniche innovative

Alcuni studi stanno esplorando la terapia genica BEAM-302, somministrata tramite infusione endovenosa. Lo studio è diviso in due fasi: la prima esplora diverse dosi per determinare la quantità più sicura ed efficace, mentre la seconda conferma la dose ottimale. I partecipanti devono avere il genotipo PiZ e presentare evidenza di fibrosi epatica. La partecipazione totale, incluso il follow-up a lungo termine, è di 15 anni.

Oligonucleotidi e terapie a RNA

Lo studio su WVE-006 valuta la sicurezza di un oligonucleotide somministrato tramite iniezione sottocutanea in pazienti con genotipo Pi*ZZ. I partecipanti ricevono dosi singole o multiple e vengono monitorati per verificare come il corpo elabora il farmaco. Lo studio osserva i cambiamenti nei livelli della proteina M-AAT nel sangue.

Altri studi stanno testando Fazirsiran (TAK-999), un farmaco progettato per colpire geni specifici nel fegato per ridurre i danni causati dalla malattia epatica associata all’AATD. I partecipanti ricevono il farmaco tramite iniezioni sottocutanee e vengono monitorati per valutare la sicurezza a lungo termine e i cambiamenti nella salute epatica.

Proteine ricombinanti

Il trial INBRX-101 confronta un nuovo trattamento con la terapia esistente derivata dal plasma. Lo studio è progettato come doppio cieco e include un gruppo placebo. Il periodo di trattamento dura fino a 32 settimane. I partecipanti devono avere una diagnosi di AATD, evidenza di enfisema e un FEV1 compreso tra il 30% e l’80% del valore previsto.

Terapie inalatorie

Lo studio su Kamada-AAT testa se l’inalazione giornaliera di 80 mg di questa proteina può aiutare le persone con difficoltà respiratorie moderate o gravi. Il trattamento viene somministrato tramite un nebulizzatore per due anni. I criteri di inclusione richiedono genotipi Pi(ZZ), Pi(Z/Null) o Pi(Null/Null) e problemi respiratori moderati o gravi con FEV1 compreso tra il 40% e l’80% del normale.

Partecipazione agli studi clinici

Gli studi clinici offrono accesso a trattamenti all’avanguardia che potrebbero non essere altrimenti disponibili, ma comportano anche incertezza. Le terapie sperimentali non sono state dimostrate sicure ed efficaci attraverso il normale processo di approvazione. I pazienti interessati dovrebbero consultare il proprio medico per valutare l’idoneità e discutere i potenziali benefici e rischi.

I membri della famiglia possono assistere ricercando gli studi disponibili online attraverso risorse come ClinicalTrials.gov. Molti centri medici specializzati conducono le proprie ricerche e possono informare i pazienti idonei sulle opportunità di partecipazione.