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TAGRAXOFUSP

TAGRAXOFUSP (noto anche come Elzonris o SL-401) è un farmaco specializzato in fase di studio nelle sperimentazioni cliniche per vari tumori del sangue, tra cui leucemia mieloide acuta (AML), neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e mielofibrosi (MF). Questo farmaco unico agisce mirando a CD123, un marcatore proteico presente su alcune cellule tumorali. TAGRAXOFUSP combina una componente di targeting (interleuchina‑3) con una tossina (tossina difterica troncata) per uccidere specificamente le cellule tumorali, potenzialmente risparmiando le cellule sane. Le sperimentazioni cliniche stanno valutando questo farmaco da solo e in combinazione con altre terapie per determinarne la sicurezza, il dosaggio ottimale e l’efficacia in diversi contesti di tumori del sangue.

Indice

Che cos’è Tagraxofusp?

Tagraxofusp (noto anche con il nome commerciale Elzonris, o precedentemente SL‑401) è una terapia mirata utilizzata nel trattamento di alcuni tumori del sangue[1]. Appartiene a una classe di farmaci chiamati citotossine dirette a CD123, il che significa che mira specificamente a una proteina chiamata CD123 presente sulla superficie di alcune cellule tumorali[2].

Tagraxofusp è un coniugato proteina‑farmaco costituito da due parti: una porzione di targeting (interleuchina‑3) che si lega a CD123, e una porzione tossica (tossina difterica troncata) che uccide le cellule una volta che il farmaco è stato assorbito[3]. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato Tagraxofusp per il trattamento della neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN) sia in pazienti adulti che pediatrici[4].

Come funziona Tagraxofusp?

Tagraxofusp agisce mediante un approccio mirato per uccidere le cellule tumorali. Ecco come funziona:

  1. Il farmaco mira a una proteina specifica chiamata CD123 (nota anche come catena alfa del recettore dell’interleuchina‑3) che è presente in grandi quantità su alcune cellule tumorali[5].
  2. Una volta che Tagraxofusp si lega a CD123, la cellula tumorale assorbe il farmaco[5].
  3. Una volta all’interno della cellula, la porzione di tossina difterica di Tagraxofusp viene rilasciata, impedendo alla cellula di produrre nuove proteine[3].
  4. Senza la capacità di produrre nuove proteine, la cellula tumorale muore[3].

Ciò che rende Tagraxofusp diverso dalla chemioterapia convenzionale è che mira direttamente a CD123, presente sulle cellule tumorali ma espresso a livelli più bassi o assente sulle cellule staminali ematopoietiche normali (le cellule nel midollo osseo che danno origine a tutti i globuli)[12]. Inoltre, il meccanismo di uccisione di Tagraxofusp non dipende dalla divisione cellulare, rendendolo efficace sia contro le cellule tumorali altamente proliferanti sia contro quelle tumorali quiescenti (inattive)[12].

Quali condizioni tratta Tagraxofusp?

Tagraxofusp è approvato dalla FDA per il trattamento della neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN), un tipo raro e aggressivo di tumore del sangue che colpisce il midollo osseo e più organi[4].

Inoltre, le sperimentazioni cliniche stanno investigando il suo utilizzo in diverse altre condizioni:

  • Leucemia mieloide acuta (AML) – Un tipo di cancro che colpisce il sangue e il midollo osseo, caratterizzato da una rapida crescita di globuli bianchi anormali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la normale produzione di cellule del sangue[1][2].
  • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) – Un tipo di cancro che ha origine nelle cellule ematopoietiche del midollo osseo e invade il sangue[1].
  • Mielofibrosi (MF) – Un tipo raro di cancro del midollo osseo che interrompe la normale produzione di cellule del sangue da parte dell’organismo[1][4].
  • Altre varie malignità ematologiche CD123‑positive – includono alcuni tipi di linfomi e leucemie acute a fenotipo misto[12].

I ricercatori sono particolarmente interessati a Tagraxofusp per queste condizioni perché tipicamente esprimono alti livelli di CD123, la proteina che Tagraxofusp prende di mira[2].

Come viene somministrato Tagraxofusp?

Tagraxofusp è somministrato come infusione endovenosa (IV), il che significa che viene iniettato direttamente nella vena. Ecco i punti chiave sulla sua somministrazione:

  • Viene tipicamente somministrato come infusione di 15 minuti[1].
  • Il dosaggio standard è di 12 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo (μg/kg), sebbene le sperimentazioni cliniche possano testare dosi diverse (7‑16 μg/kg)[3].
  • Viene solitamente somministrato per 3‑5 giorni consecutivi in ogni ciclo di trattamento[1][2].
  • I cicli durano tipicamente 21 o 28 giorni, a seconda del protocollo di trattamento specifico[2][3].
  • Il primo ciclo spesso richiede l’ospedalizzazione per monitoraggio, mentre i cicli successivi possono essere eseguiti in regime ambulatoriale[1].

Il tuo medico determinerà il programma di dosaggio appropriato in base alla tua condizione specifica, alla risposta al trattamento e a eventuali effetti collaterali che potresti sperimentare[1].

Uso clinico attuale e ricerca

Tagraxofusp è studiato in diversi contesti clinici, tra cui:

  • Trattamento di prima linea per pazienti appena diagnosticati con alcuni tumori del sangue[3].
  • Trattamento per malattia recidivante o refrattaria (cancro che è tornato dopo il trattamento o che non risponde al trattamento)[2].
  • Terapia di mantenimento dopo trapianto di cellule staminali per aiutare a prevenire la recidiva[1].
  • Ponte verso il trapianto di cellule staminali – aiuta i pazienti a raggiungere la remissione così da poter sottoporsi a un trapianto di cellule staminali potenzialmente curativo[3].
  • Trattamento per la malattia residua misurabile (MRD) – mira a piccoli numeri di cellule tumorali che rimangono dopo il trattamento e possono causare recidiva[11].

Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato risultati promettenti in alcune popolazioni di pazienti. Per esempio, nella BPDCN di prima linea, Tagraxofusp ha mostrato alti tassi di risposta completa, il che significa che tutti i segni di cancro sono scomparsi con il trattamento[3].

Tagraxofusp in terapie combinate

Sebbene Tagraxofusp possa essere usato da solo (come monoterapia), molte sperimentazioni cliniche stanno investigando il suo utilizzo in combinazione con altri trattamenti oncologici per potenzialmente migliorare i risultati. Alcuni approcci combinati in studio includono:

  • Tagraxofusp con venetoclax e azacitidina – Questa combinazione a tre farmaci è studiata per l’AML. Venetoclax è una terapia mirata che blocca una proteina chiamata BCL‑2, mentre l’azacitidina è un agente ipometilante che può aiutare a ripristinare la funzione normale di alcuni geni[9][11].
  • Tagraxofusp con pacritinib – Questa combinazione è studiata per la mielofibrosi. Pacritinib è un inibitore di JAK2 e IRAK1 che può aiutare con i sintomi e la splenomegalia (splenomegalia, ingrossamento della milza)[4].
  • Tagraxofusp con gemtuzumab ozogamicina – Questa combinazione è investigata per AML recidivante/refrattaria. Gemtuzumab ozogamicina è un’altra terapia mirata che consegna una sostanza tossica alle cellule tumorali[10].
  • Tagraxofusp con cladribina e citarabina – Questa combinazione è studiata per AML recidivante o refrattaria CD123‑positive[13].

Questi approcci combinati mirano a colpire le cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi simultaneamente, potenzialmente aumentando l’efficacia e riducendo la probabilità di resistenza al trattamento[9].

Possibili effetti collaterali

Come tutti i farmaci, Tagraxofusp può causare effetti collaterali. L’effetto collaterale più significativo è la sindrome da perdita capillare, una condizione in cui fluidi e proteine fuoriescono da piccoli vasi sanguigni nei tessuti circostanti[3].

Altri potenziali effetti collaterali possono includere:

  • Nausea e vomito[1]
  • Febbre[1]
  • Affaticamento[3]
  • Diminuzione dell’appetito[3]
  • Mal di testa[3]
  • Aumento degli enzimi epatici[1]
  • Basse cellule del sangue (che possono aumentare il rischio di infezioni, sanguinamenti o anemia)[3]

Durante le sperimentazioni cliniche, i ricercatori monitorano attentamente questi effetti collaterali e possono adeguare il programma di trattamento o fornire cure di supporto secondo necessità[1]. Il profilo di sicurezza di Tagraxofusp, sia da solo che in combinazione con altre terapie, continua ad essere studiato[4].

Ricerca in corso e applicazioni future

Ci sono numerose sperimentazioni cliniche in corso che investigano Tagraxofusp in vari contesti e combinazioni. Alcune aree chiave della ricerca includono:

  • Ottimizzazione del dosaggio – Trovare la dose più efficace e sicura per diverse popolazioni di pazienti[2].
  • Nuove combinazioni – Testare Tagraxofusp con altre terapie per potenzialmente aumentare l’efficacia[4][9].
  • Identificazione di biomarcatori – Determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di Tagraxofusp in base a caratteristiche specifiche del loro tumore[11].
  • Sequenziamento del trattamento – Comprendere il timing ottimale di Tagraxofusp in relazione ad altre terapie[1].
  • Esiti a lungo termine – Valutare la durata delle risposte e la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti trattati con Tagraxofusp[3].

I ricercatori sono particolarmente interessati al potenziale di Tagraxofusp di mirare alla malattia residua misurabile (MRD), che indica un piccolo numero di cellule tumorali che rimangono dopo il trattamento e possono causare recidiva. Mirando a queste cellule tumorali residue, Tagraxofusp potrebbe aiutare a prevenire la ricomparsa della malattia[11].

Tagraxofusp nei pazienti pediatrici

Tagraxofusp è approvato per i pazienti pediatrici con BPDCN, e la ricerca è in corso per ampliare il suo utilizzo nei bambini con altri tumori del sangue[12].

Uno studio di fase I sta investigando Tagraxofusp, sia da solo che in combinazione con chemioterapia, in pazienti pediatrici con malignità ematologiche CD123‑positive recidivanti o refrattarie[12]. Questo studio include bambini e giovani adulti con vari tipi di tumori del sangue, tra cui AML, leucemia linfoblastica acuta (ALL), BPDCN, sindromi mielodisplastiche (MDS) e alcuni linfomi[12].

Lo studio è progettato per determinare la dose raccomandata di fase 2 di Tagraxofusp nei pazienti pediatrici, nonché per descrivere le sue tossicità e le proprietà farmacocinetiche (come il farmaco si muove nel corpo)[12]. È notevole che lo studio includa pazienti con sindrome di Down, una popolazione spesso esclusa dalle sperimentazioni cliniche nonostante abbia un rischio più elevato di sviluppare alcuni tipi di leucemia[12].

Obiettivo della sperimentazione clinica Approcci terapeutici Popolazioni di pazienti Informazioni sul dosaggio Misure di risultato chiave
Terapia di mantenimento post-trapianto TAGRAXOFUSP dopo trapianto di cellule staminali allogenico Pazienti con AML, MF e CMML CD123+ che hanno subito un trapianto Infusione IV per 15 minuti nei giorni 1‑3 dei cicli 1‑4, poi nei giorni 1‑2 dei cicli successivi Sicurezza, prevenzione della recidiva, sopravvivenza, malattia del trapianto contro l’ospite
Trattamento di tumori del sangue CD123+ TAGRAXOFUSP come monoterapia Pazienti con AML CD123+ o simile a BPDCN 12 μg/kg/giorno per 5 giorni, per almeno 4 cicli (cicli di 21 giorni) Tasso di risposta obiettiva, sopravvivenza, sopravvivenza libera da malattia
Trattamento di prima linea e recidivante/refrattario TAGRAXOFUSP a vari livelli di dose Pazienti con BPDCN e AML Livelli di dose di 7, 9, 12, 16 μg/kg/giorno Dose massima tollerata, tasso di CR, durata della risposta
Terapie combinate TAGRAXOFUSP con altri farmaci (venetoclax, azacitidina, pacritinib, ecc.) Vari pazienti con tumori del sangue, inclusi quelli con AML, MF e altri Tipicamente 12 μg/kg/giorno per 3‑5 giorni per ciclo con i farmaci partner secondo programmi specifici Sicurezza delle combinazioni, tassi di risposta, metriche di sopravvivenza
Applicazioni pediatriche TAGRAXOFUSP da solo o con chemioterapia Bambini con tumori del sangue CD123+ recidivanti o refrattari Vari livelli di dose in fase di test Tossicità limitanti la dose, profilo di sicurezza, risposte
Malattia residua misurabile TAGRAXOFUSP per eliminare le cellule tumorali residue Pazienti con malattia residua minima dopo il trattamento iniziale Di solito combinato con altre terapie in programmi specifici Tasso di conversione MRD, sopravvivenza libera da recidiva

FAQ

  • Che cos'è TAGRAXOFUSP e come funziona? TAGRAXOFUSP (noto anche come Elzonris o SL-401) è una citotossina diretta a CD123. Agisce mirando alla proteina CD123 che appare sulla superficie di alcune cellule tumorali. Il farmaco combina due parti: una componente di targeting (interleuchina‑3) che ricerca le cellule tumorali CD123‑positive, e una componente tossica (tossina difterica troncata) che entra in queste cellule e le uccide impedendo loro di produrre proteine. Questo approccio mirato mira a distruggere le cellule tumorali riducendo al minimo i danni alle cellule sane che non esprimono CD123.
  • Per quali tipi di cancro è in fase di test TAGRAXOFUSP? TAGRAXOFUSP è in fase di sperimentazione clinica per diversi tipi di tumori del sangue, tra cui: leucemia mieloide acuta (AML), neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e mielofibrosi (MF). È già stato approvato dalla FDA per il trattamento della BPDCN, ma i ricercatori stanno esplorando i suoi potenziali benefici in altri tumori del sangue che esprimono il marcatore proteico CD123.
  • Come viene somministrato TAGRAXOFUSP nelle sperimentazioni cliniche? Nella maggior parte delle sperimentazioni cliniche, TAGRAXOFUSP è somministrato come infusione endovenosa (IV) per circa 15 minuti. A seconda del protocollo specifico dello studio, può essere somministrato per 3‑5 giorni consecutivi in ogni ciclo di trattamento. Il dosaggio varia da 7 a 12 microgrammi per chilogrammo (μg/kg) di peso corporeo al giorno. I cicli di trattamento durano tipicamente 21‑28 giorni, e i pazienti possono ricevere più cicli in base alla loro risposta e tolleranza al trattamento.
  • Quali sono gli effetti collaterali più comuni di TAGRAXOFUSP nelle sperimentazioni cliniche? Mentre gli effetti collaterali variano tra i pazienti, quelli più comuni osservati nelle sperimentazioni cliniche di TAGRAXOFUSP includono la sindrome da perdita capillare (una condizione grave in cui i fluidi fuoriescono dai vasi sanguigni), febbre, nausea e alterazioni dei conteggi ematici. I ricercatori monitorano attentamente le tossicità limitanti la dose (DLT), ovvero effetti collaterali abbastanza gravi da impedire un ulteriore aumento della dose. Gli studi includono misure di sicurezza come l’inizio con dosi più basse e il monitoraggio stretto dei pazienti, soprattutto durante il primo ciclo di trattamento.
  • TAGRAXOFUSP è testato da solo o in combinazione con altri farmaci? TAGRAXOFUSP è testato sia come agente singolo (monoterapia) sia in combinazione con altri farmaci oncologici. Molti studi attuali stanno esplorando combinazioni con farmaci come venetoclax, azacitidina, gemtuzumab ozogamicina, pacritinib, cladribina e citarabina. Questi approcci combinati mirano a migliorare l’efficacia colpendo le cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi simultaneamente. I ricercatori valutano attentamente quali combinazioni offrono i migliori risultati mantenendo profili di sicurezza accettabili.

Sperimentazioni cliniche in corso su TAGRAXOFUSP

  • Studio sull’efficacia e sicurezza di tagraxofusp e venetoclax nei pazienti adulti con neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche non trattati

    In arruolamento

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Francia

  • Studio sull’uso di Azacitidina, Venetoclax e Tagraxofusp per la leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio.

    In arruolamento

    1 1 1
    Farmaci in studio:
    Germania Italia Spagna

Glossario

  • Leucemia mieloide acuta (AML): Un tipo di cancro che colpisce il sangue e il midollo osseo, caratterizzato dalla rapida crescita di globuli bianchi anormali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la normale produzione di cellule del sangue.
  • Trapianto di cellule staminali allogenico: Una procedura in cui un paziente riceve cellule staminali ematopoietiche sane da un donatore per sostituire il midollo osseo malato. Le cellule staminali del donatore possono crescere in nuove cellule del sangue sane.
  • Neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN): Un tipo raro e aggressivo di tumore del sangue che colpisce le cellule chiamate cellule dendritiche plasmacitoidi. Si presenta spesso con lesioni cutanee e può diffondersi al midollo osseo e ad altri organi.
  • CD123: Un marcatore proteico (noto anche come recettore alfa dell’interleuchina‑3) presente sulla superficie di alcune cellule tumorali, in particolare nei tumori del sangue. TAGRAXOFUSP prende di mira le cellule che esprimono questo marcatore.
  • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML): Un tipo di cancro che colpisce le cellule ematopoietiche nel midollo osseo, risultando in un eccesso di monociti (un tipo di globulo bianco) nel sangue e nel midollo osseo.
  • Remissione completa (CR): Una risposta al trattamento in cui non vi è evidenza di malattia, tipicamente definita come meno del 5% di blast (cellule del sangue immature) nel midollo osseo, conteggi ematici normali e nessun segno di leucemia altrove nel corpo.
  • CR con recupero ematologico incompleto (CRi): Uno stato in cui il cancro sembra essere in remissione ma i conteggi delle cellule del sangue non sono tornati completamente a livelli normali.
  • Citotossina: Una sostanza tossica per le cellule, spesso usata nei trattamenti oncologici per uccidere le cellule tumorali. TAGRAXOFUSP contiene una citotossina (tossina difterica) per uccidere le cellule tumorali mirate.
  • Tossicità limitante la dose (DLT): Effetti collaterali sufficientemente gravi da impedire l’aumento della dose di un farmaco in una sperimentazione clinica. Questi sono monitorati attentamente per determinare la dose massima tollerata.
  • Escalation di dose: Un approccio di sperimentazione clinica in cui la dose di un farmaco viene aumentata gradualmente per determinare la dose ottimale che bilancia efficacia e sicurezza.
  • Sopravvivenza libera da eventi (EFS): Il periodo di tempo dopo il trattamento durante il quale un paziente rimane libero da certe complicazioni o eventi che il trattamento era destinato a prevenire o ritardare.
  • Trapianto di cellule ematopoietiche (HCT): Una procedura che sostituisce le cellule ematopoietiche danneggiate o malate con cellule sane. Conosciuta anche come trapianto di midollo osseo o trapianto di cellule staminali.
  • Malattia residua minima (MRD): Piccoli numeri di cellule tumorali che rimangono dopo il trattamento, che potrebbero non essere rilevati dai test standard ma potrebbero eventualmente causare la ricomparsa del cancro.
  • Dose massima tollerata (MTD): La dose più alta di un farmaco che può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Viene determinata durante la fase di escalation di dose delle sperimentazioni cliniche.
  • Mielofibrosi (MF): Un tipo raro di tumore del sangue in cui cellule del sangue anormali e fibre si accumulano nel midollo osseo, interrompendo la normale produzione di cellule del sangue da parte dell’organismo.
  • Tasso di risposta obiettiva (ORR): La percentuale di pazienti il cui cancro si riduce o scompare dopo il trattamento. Include tipicamente quelli con risposte complete e parziali.
  • Sopravvivenza globale (OS): Il periodo di tempo dalla data di diagnosi o dall’inizio del trattamento in cui i pazienti sono ancora in vita.
  • Risposta parziale (PR): Una diminuzione delle dimensioni o dell’estensione del cancro che soddisfa determinati criteri ma non raggiunge una risposta completa. Nei tumori del sangue, ciò spesso significa una riduzione significativa delle cellule tumorali.
  • Dose raccomandata di fase 2 (RP2D): La dose di un farmaco determinata dalle sperimentazioni di fase 1 come appropriata per ulteriori test nelle sperimentazioni di fase 2, basata su dati di sicurezza ed efficacia preliminare.
  • Recidivante/Refrattario (R/R): Cancro che è tornato dopo un periodo di miglioramento (recidivante) o che non ha risposto al trattamento (refrattario).

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05233618
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04342962
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02113982
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06414681
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07007052
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02268253
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02270463
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05442216
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06456463
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05716009
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07148180
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05476770
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06561152