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PEGVISOMANT

PEGVISOMANT è un farmaco usato principalmente nel trattamento dell’acromegalia, una rara condizione caratterizzata da una produzione eccessiva di ormone della crescita (GH). Diversamente da altri trattamenti che riducono la secrezione di GH, PEGVISOMANT agisce bloccando il recettore dell’ormone della crescita, impedendo al GH di esercitare i suoi effetti sui tessuti di tutto il corpo. Le sperimentazioni cliniche hanno investigato vari aspetti della terapia con PEGVISOMANT, inclusa la sua efficacia nella normalizzazione dei livelli di fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF‑1), il profilo di sicurezza, le considerazioni sul dosaggio e le potenziali applicazioni oltre l’acromegalia. Questo articolo riassume i risultati chiave delle sperimentazioni cliniche su PEGVISOMANT per aiutare i pazienti a comprendere meglio questa opzione terapeutica.

Indice dei contenuti

Che cos’è il Pegvisomant?

Pegvisomant (noto anche con i nomi commerciali Somavert o B2036‑PEG) è un farmaco usato per trattare l’acromegalia, un raro disturbo ormonale caratterizzato da una produzione eccessiva di ormone della crescita (GH) nel corpo[1]. L’acromegalia è solitamente causata da un tumore benigno della ghiandola pituitaria che porta a una sovrapproduzione di GH, che a sua volta provoca una sovrapproduzione di un altro ormone chiamato fattore di crescita insulino‑simile‑1 (IGF‑1). Sia il GH elevato sia l’IGF‑1 sono responsabili delle caratteristiche cliniche dell’acromegalia.

Pegvisomant è stato sviluppato come opzione terapeutica per i pazienti con acromegalia che non hanno risposto adeguatamente a chirurgia, radioterapia o altri farmaci come gli analoghi della somatostatina (SSA) quali octreotide o lanreotide[2]. Rappresenta un importante progresso nella gestione di questa condizione cronica.

Come funziona il Pegvisomant

Diversamente da altri trattamenti per l’acromegalia che mirano a ridurre la produzione di GH, il pegvisomant agisce con un meccanismo diverso. È un antagonista del recettore dell’ormone della crescita che blocca il legame del GH ai suoi recettori nei tessuti di tutto il corpo[3]. Impedendo al GH di attivare i recettori, il pegvisomant inibisce la produzione di IGF‑1, che è il principale mediatore degli effetti del GH su crescita e metabolismo.

Più specificamente, il pegvisomant è un analogo geneticamente ingegnerizzato dell’ormone della crescita umano, modificato per legarsi ai recettori del GH senza attivarli. Previene il cambiamento conformazionale necessario del dimerico recettore del GH che normalmente innescherebbe la cascata di segnalazione[11]. Questo blocca efficacemente le azioni del GH endogeno a livello tissutale, indipendentemente dalla quantità di GH prodotta dalla ghiandola pituitaria.

È importante capire che il pegvisomant non riduce la secrezione di GH dal tumore pituitario; invece, blocca gli effetti dell’ormone sui tessuti bersaglio. Per questo motivo sono i livelli di IGF‑1, piuttosto che quelli di GH, a essere utilizzati per monitorare l’efficacia del trattamento con pegvisomant[3].

Uso principale del Pegvisomant

L’uso principale del pegvisomant è il trattamento dell’acromegalia in pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata a chirurgia e/o radioterapia e ad altri trattamenti medici, o per i quali queste terapie non sono appropriate[4]. Le sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che il pegvisomant è altamente efficace nella normalizzazione dei livelli di IGF‑1 nei pazienti con acromegalia.

L’acromegalia è associata a diverse complicazioni se non trattata, tra cui:

  • Problemi cardiovascolari: Inclusa l’ipertrofia (ingrandimento) del ventricolo sinistro del cuore, che può portare a insufficienza cardiaca[12]
  • Disturbi metabolici: Come resistenza all’insulina e intolleranza al glucosio, che possono progredire verso il diabete[5]
  • Alterazioni scheletriche: Crescita di mani, piedi e tratti facciali; dolori articolari; e potenzialmente un aumento del rischio di osteoporosi[2]
  • Gonfiore dei tessuti molli: Che causa sintomi come sudorazione eccessiva, affaticamento e mal di testa[4]

Normalizzando i livelli di IGF‑1, il pegvisomant mira ad alleviare questi sintomi e a ridurre il rischio di complicazioni a lungo termine associate all’acromegalia.

Come viene somministrato il Pegvisomant

Il pegvisomant viene somministrato mediante iniezione sottocutanea (sotto la pelle), simile alle iniezioni di insulina[1]. È disponibile in diverse concentrazioni, tipicamente 10 mg, 15 mg o 20 mg per fiala, fornito come polvere liofilizzata da ricostituire con acqua sterile per iniezione prima dell’uso[1].

Il regime di dosaggio consigliato inizia solitamente con una dose di carico, seguita da dosi di mantenimento giornaliere. Il dosaggio esatto è individualizzato in base alla risposta del paziente, misurata dai livelli di IGF‑1. Tipicamente, il trattamento inizia con una dose di carico di 40‑80 mg, seguita da iniezioni giornaliere di 10‑30 mg, con aggiustamenti di dose in incrementi di 5‑10 mg per normalizzare i livelli di IGF‑1[6].

Pazienti o caregiver possono essere addestrati a somministrare le iniezioni a casa, offrendo comodità per un trattamento a lungo termine. Recentemente, le sperimentazioni cliniche hanno anche studiato l’uso di una fiala da 30 mg per potenzialmente ridurre il numero di iniezioni necessarie per dosi più alte[1].

Efficacia del Pegvisomant

Il pegvisomant ha dimostrato alta efficacia nella normalizzazione dei livelli di IGF‑1 nei pazienti con acromegalia. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato che il pegvisomant in monoterapia può normalizzare i livelli di IGF‑1 in oltre il 90 % dei pazienti, rendendolo uno dei trattamenti medici più efficaci disponibili per l’acromegalia[4].

L’efficacia del pegvisomant è valutata principalmente mediante il monitoraggio dei livelli sierici di IGF‑1, che dovrebbero tornare nella gamma normale per età e sesso. Il miglioramento clinico dei sintomi dell’acromegalia tipicamente segue la normalizzazione dei livelli di IGF‑1 e può includere riduzione della sudorazione eccessiva, del gonfiore dei tessuti molli, dell’affaticamento, del dolore articolare e dei mal di testa[7].

Studi a lungo termine, inclusa la sorveglianza post‑marketing condotta in Giappone per un periodo di 5 anni, hanno confermato la sostenuta efficacia del pegvisomant nel controllo dell’acromegalia[4]. Questo lo rende un’opzione preziosa per i pazienti che richiedono una gestione permanente di questa condizione cronica.

Effetti collaterali e considerazioni di sicurezza

Come tutti i farmaci, il pegvisomant può causare effetti indesiderati. Gli effetti avversi più comunemente segnalati includono:

  • Reazioni nel sito di iniezione: Rossore, dolore o gonfiore nel punto di iniezione[4]
  • Anomalie della funzionalità epatica: Elevazione degli enzimi epatici è stata riportata in alcuni pazienti, richiedendo un monitoraggio regolare della funzionalità epatica[4]
  • Crescita potenziale del tumore: Poiché il pegvisomant blocca i recettori del GH ma non riduce la secrezione di GH, esiste una preoccupazione teorica sulla crescita del tumore pituitario. È raccomandato un monitoraggio regolare con risonanza magnetica[7]
  • Alterazioni del metabolismo glucidico: Il pegvisomant può migliorare la sensibilità all’insulina e ridurre i livelli di glucosio nel sangue, il che può richiedere aggiustamenti dei farmaci antidiabetici nei pazienti con diabete[5]

Il monitoraggio di sicurezza durante il trattamento con pegvisomant tipicamente include valutazioni regolari dei test di funzionalità epatica, dei livelli di IGF‑1 e risonanze magnetiche periodiche della ghiandola pituitaria per monitorare una possibile crescita tumorale[4].

Esiste anche un piccolo rischio di sviluppo di anticorpi contro il pegvisomant, sebbene questo appaia raro e non riduca necessariamente l’efficacia del trattamento[7].

Uso in popolazioni speciali

Il pegvisomant è stato studiato in varie popolazioni speciali, tra cui:

Bambini con eccesso di ormone della crescita

Le sperimentazioni cliniche stanno investigando l’uso del pegvisomant in bambini con gigantismo (acromegalia di esordio infantile). Quando l’eccesso di ormone della crescita si verifica prima della completa chiusura delle placche di crescita, porta a una statura patologicamente alta, una condizione chiamata gigantismo[9]. Ricerche preliminari suggeriscono che il pegvisomant possa essere efficace e sicuro in questa popolazione, sebbene il dosaggio debba essere attentamente aggiustato in base al peso e alla risposta[9].

Pazienti con sindrome di McCune‑Albright

Studi hanno esaminato l’effetto del pegvisomant sull’eccesso di ormone della crescita in pazienti con sindrome di McCune‑Albright, un disturbo genetico che può includere displasia fibrosa poliostotica (crescita ossea anomala), pigmentazione cutanea e problemi endocrini, incluso l’eccesso di GH[13]. Il pegvisomant può aiutare a ridurre gli effetti dell’eccesso di GH in questi pazienti.

Pazienti con resistenza all’insulina

Curiosamente, il pegvisomant è anche studiato per i potenziali benefici in condizioni di grave resistenza all’insulina, come la lipodistrofia e le mutazioni del recettore dell’insulina. Bloccando l’azione del GH, il pegvisomant può ridurre la lipolisi (rottura dei grassi) e migliorare la sensibilità all’insulina[5]. Questo rappresenta un’applicazione innovativa del farmaco oltre il suo uso approvato per l’acromegalia.

Terapia combinata

Sebbene il pegvisomant sia efficace in monoterapia, a volte viene usato in combinazione con altri farmaci per l’acromegalia, in particolare gli analoghi della somatostatina (SSA) come octreotide o lanreotide. La terapia combinata può offrire diversi vantaggi:

  • Migliorata efficacia nei pazienti che hanno una risposta incompleta ai soli SSA[7]
  • Potenziale riduzione della dose di ciascun farmaco, il che può diminuire gli effetti collaterali e i costi[6]
  • Meccanismi d’azione complementari: gli SSA riducono la secrezione di GH, mentre il pegvisomant blocca l’azione del GH a livello del recettore[7]

Studi hanno mostrato che la terapia combinata con un analogo della somatostatina e pegvisomant settimanale può normalizzare i livelli di IGF‑1 fino al 95 % dei pazienti che non erano adeguatamente controllati con i soli SSA[6]. Questo approccio può essere particolarmente utile per i pazienti con resistenza parziale alla terapia con SSA.

Più recentemente, studi hanno investigato la combinazione di pasireotide (un nuovo analogo della somatostatina) con pegvisomant, che può offrire benefici aggiuntivi per alcuni pazienti[14].

Applicazioni nella ricerca

Oltre al suo uso clinico nell’acromegalia, il pegvisomant si è rivelato uno strumento prezioso per comprendere meglio la fisiologia e il metabolismo del GH. Alcune interessanti applicazioni di ricerca includono:

Studi sul metabolismo e sulla sensibilità all’insulina

I ricercatori hanno utilizzato il pegvisomant per investigare il ruolo del GH nella regolazione del metabolismo, in particolare durante stati di digiuno. Bloccando l’azione del GH con il pegvisomant, gli scienziati possono comprendere meglio come il GH contribuisca a mantenere i livelli di glucosio nel sangue e a mobilizzare le riserve di grasso durante periodi di restrizione alimentare[8].

Ricerca sulla microarchitettura ossea

Il pegvisomant è stato usato per studiare gli effetti della normalizzazione di GH/IGF‑1 sulla densità ossea e sulla microarchitettura in pazienti con acromegalia. Questa ricerca aiuta a chiarire come l’eccesso di GH influisca sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture[2].

Ricerca sul cancro

Alcuni studi hanno esplorato il potenziale di combinare il pegvisomant con altre terapie nel trattamento del cancro, in particolare per tumori che possono essere influenzati dall’asse GH/IGF‑1[10]. Questo rappresenta un’applicazione innovativa del blocco del recettore del GH oltre i disturbi endocrini.

Effetti sulla qualità della vita

L’acromegalia può compromettere significativamente la qualità della vita a causa di cambiamenti fisici, dolore, affaticamento e disagio psicologico. Il trattamento con pegvisomant ha dimostrato di migliorare la qualità della vita nei pazienti con acromegalia, come misurato da questionari specifici per l’acromegalia (AcroQoL)[7].

I miglioramenti sono spesso osservati sia nei sintomi fisici (come sudorazione eccessiva, affaticamento, dolore articolare) sia negli aspetti psicologici (incluse preoccupazioni estetiche e funzionamento sociale)[7]. Alcuni studi suggeriscono che anche i pazienti che hanno un “controllo biochimico” dell’acromegalia con gli analoghi della somatostatina possono sperimentare ulteriori miglioramenti nella qualità della vita passando a o aggiungendo pegvisomant[7].

La comodità dell’autosomministrazione e l’alto tasso di controllo biochimico contribuiscono alla soddisfazione dei pazienti con il trattamento a base di pegvisomant. Tuttavia, la necessità di iniezioni giornaliere e l’alto costo del farmaco rimangono considerazioni che possono influenzare l’aderenza a lungo termine e l’accesso alla terapia[7].

Aspetto Dettagli
Meccanismo d’azione PEGVISOMANT è un antagonista del recettore dell’ormone della crescita ingegnerizzato geneticamente che blocca il legame dell’ormone della crescita (GH) ai recettori nei tessuti di tutto il corpo, impedendo la produzione di fattore di crescita insulino‑simile‑1 (IGF‑1) stimolata dal GH.
Uso principale Trattamento dell’acromegalia, in particolare nei pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata a chirurgia, radioterapia e/o altri trattamenti medici.
Misure di efficacia Il principale endpoint di efficacia nella maggior parte degli studi è la normalizzazione dei livelli di IGF‑1. Misure secondarie includono miglioramenti dei sintomi clinici, della qualità della vita e di altri biomarcatori correlati all’eccesso di GH.
Dosaggio Somministrato tramite iniezione sottocutanea. I regimi di dosaggio variano da iniezioni giornaliere (10‑30 mg) a somministrazione settimanale (40‑120 mg), con aggiustamenti basati sui livelli di IGF‑1.
Terapia combinata Spesso studiata in combinazione con analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide, pasireotide) o agonisti della dopamina per ottenere un migliore controllo dell’IGF‑1 con potenzialmente dosi più basse di ciascun farmaco.
Profilo di sicurezza Eventi avversi comuni includono reazioni nel sito di iniezione, elevazioni degli enzimi epatici, mal di testa e artralgia. È consigliato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica, delle dimensioni tumorali e del metabolismo glucidico.
Popolazioni speciali Studiato in pazienti pediatrici con gigantismo e eccesso di ormone della crescita. Anche investigato in condizioni con resistenza all’insulina, inclusa la lipodistrofia parziale e sindromi di grave resistenza all’insulina.
Effetti metabolici Può migliorare la sensibilità all’insulina e il metabolismo glucidico in alcuni pazienti, potenzialmente benefico per i pazienti con acromegalia e diabete o intolleranza al glucosio.
Effetti scheletrici Studi hanno esaminato gli effetti sulla densità minerale ossea, sulla microarchitettura ossea e sul rischio di fratture nei pazienti con acromegalia, poiché GH e IGF‑1 svolgono ruoli importanti nel metabolismo osseo.
Effetti cardiovascolari Alcune ricerche hanno valutato l’impatto sulla struttura e funzione cardiaca, inclusa la massa ventricolare sinistra e la frazione di eiezione, che possono essere negativamente influenzate dall’acromegalia non trattata.

FAQ

  • Che cos'è PEGVISOMANT e come funziona? PEGVISOMANT (noto anche con il nome commerciale Somavert) è un antagonista del recettore dell'ormone della crescita ingegnerizzato geneticamente. Diversamente da altri trattamenti per l'acromegalia che riducono la secrezione di ormone della crescita dalla ghiandola pituitaria, PEGVISOMANT agisce bloccando il legame dell'ormone della crescita ai suoi recettori in tutto il corpo. Questo impedisce all'ormone della crescita di stimolare la produzione di fattore di crescita insulino‑simile‑1 (IGF‑1), responsabile di molti sintomi e complicanze dell'acromegalia.
  • Quanto è efficace PEGVISOMANT nel trattamento dell'acromegalia? Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato che PEGVISOMANT è altamente efficace nella normalizzazione dei livelli di IGF‑1 nei pazienti con acromegalia. Quando usato come monoterapia, PEGVISOMANT può normalizzare i livelli di IGF‑1 in circa il 95 % dei pazienti. È particolarmente utile per i pazienti che non rispondono adeguatamente ad altri trattamenti come chirurgia, radioterapia o analoghi della somatostatina. Gli studi hanno anche mostrato miglioramenti nei sintomi clinici come sudorazione eccessiva, affaticamento e gonfiore dei tessuti molli quando i livelli di IGF‑1 sono controllati.
  • Quali sono i regimi di dosaggio più comuni per PEGVISOMANT? PEGVISOMANT è tipicamente somministrato mediante iniezione sottocutanea. Le sperimentazioni cliniche hanno studiato vari schemi di dosaggio, incluse iniezioni giornaliere (10‑30 mg al giorno) e regimi settimanali (40‑120 mg a settimana). Alcuni studi hanno esplorato la terapia combinata con analoghi della somatostatina, che può consentire una riduzione del dosaggio di entrambi i farmaci. La dose è solitamente aggiustata in base ai livelli di IGF‑1, con l'obiettivo di mantenere IGF‑1 entro la gamma normale per l'età e il sesso del paziente.
  • Quali sono gli effetti collaterali potenziali di PEGVISOMANT? Nelle sperimentazioni cliniche, PEGVISOMANT è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comunemente segnalati includono reazioni nel sito di iniezione (rossore, dolore o gonfiore), elevazioni degli enzimi epatici e mal di testa. Alcuni pazienti possono sperimentare variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, importante da monitorare nei pazienti diabetici. Effetti collaterali meno comuni ma più gravi possono includere danni epatici e potenziale crescita del tumore pituitario, perciò è consigliato un monitoraggio regolare durante il trattamento.
  • PEGVISOMANT può essere usato per condizioni diverse dall'acromegalia? Sebbene PEGVISOMANT sia approvato principalmente per l'acromegalia, le sperimentazioni cliniche hanno investigato il suo potenziale uso in altre condizioni. Alcuni studi hanno esplorato i suoi effetti in pazienti con grave resistenza all'insulina, lipodistrofia parziale e alcuni disturbi della crescita nei bambini. La ricerca ha anche esaminato il suo potenziale nel migliorare la sensibilità all'insulina e il metabolismo glucidico in varie popolazioni di pazienti. Tuttavia, questi usi sono ancora investigativi e PEGVISOMANT è attualmente approvato solo per il trattamento dell'acromegalia.

Sperimentazioni cliniche in corso su PEGVISOMANT

  • Studio sull’uso di Pegvisomant e Somatropina per il metabolismo lipidico epatico in pazienti con acromegalia e persone sane

    In arruolamento

    1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Austria

Glossario

  • Acromegalia: Un raro disturbo ormonale che si verifica quando la ghiandola pituitaria produce troppo ormone della crescita (GH) durante l'età adulta. È solitamente dovuto a un tumore benigno della ghiandola pituitaria e porta a un ingrandimento graduale dei tessuti corporei, in particolare mani, piedi e volto.
  • Biodisponibilità: La proporzione di un farmaco o sostanza che entra nella circolazione quando introdotta nel corpo e può esercitare un effetto attivo. Studi che confrontano diverse formulazioni di PEGVISOMANT hanno valutato la biodisponibilità relativa.
  • Microarchitettura ossea: La disposizione strutturale dettagliata del tessuto osseo a livello microscopico, che contribuisce alla resistenza e alla qualità dell'osso. Può essere misurata con tecniche di imaging ad alta risoluzione come HR‑pQCT.
  • Terapia combinata: Approccio terapeutico che utilizza più farmaci simultaneamente, come PEGVISOMANT insieme a analoghi della somatostatina, per ottenere un migliore controllo dell'acromegalia rispetto a ciascun farmaco da solo.
  • Agonista della dopamina: Una classe di farmaci (ad es. cabergolina) che attiva i recettori della dopamina e può essere usata per trattare alcuni tumori pituitari, talvolta in combinazione con altri trattamenti per l'acromegalia.
  • Gigantismo: Una rara condizione caratterizzata da crescita eccessiva, in particolare dell'altezza, dovuta a una produzione eccessiva di ormone della crescita durante l'infanzia o l'adolescenza prima della chiusura delle placche di crescita.
  • Ormone della crescita (GH): Un peptide ormonale prodotto dalla ghiandola pituitaria che stimola la crescita, la riproduzione cellulare e la rigenerazione. Una produzione eccessiva di GH porta a acromegalia o gigantismo.
  • Recettore dell'ormone della crescita (GHR): Una proteina sulla superficie delle cellule che si lega all'ormone della crescita, avviando risposte cellulari. PEGVISOMANT agisce bloccando questo recettore, impedendo al GH di legarsi.
  • Clamp iperinsulinemico euglicemico: Una tecnica usata per misurare la sensibilità all'insulina, in cui l'insulina è infusa per mantenere un livello costante elevato mentre il glucosio è simultaneamente infuso per mantenere livelli normali di glucosio nel sangue.
  • IGF‑1 (Fattore di crescita insulino‑simile‑1): Un ormone prodotto principalmente dal fegato in risposta alla stimolazione da parte del GH. I livelli ematici di IGF‑1 sono usati per monitorare l'attività della malattia acromegalica e l'efficacia del trattamento.
  • Resistenza all'insulina: Una condizione in cui le cellule non rispondono normalmente all'insulina, portando a livelli più alti di glucosio nel sangue. L'eccesso di GH può contribuire alla resistenza all'insulina.
  • Lanreotide: Un analogo della somatostatina usato per trattare l'acromegalia riducendo la secrezione di GH dalla ghiandola pituitaria, talvolta in combinazione con PEGVISOMANT.
  • Lipodistrofia: Un disturbo caratterizzato da distribuzione anomala o perdita di tessuto adiposo, che può portare a gravi complicazioni metaboliche, inclusa la resistenza all'insulina.
  • Sindrome di McCune‑Albright: Un disturbo genetico caratterizzato da sviluppo osseo anormale, pigmentazione cutanea e problemi endocrini, inclusi eccessi di ormone della crescita in alcuni pazienti.
  • Octreotide: Un farmaco analogo della somatostatina (nome commerciale Sandostatin) usato per trattare l'acromegalia riducendo la secrezione di GH dalla ghiandola pituitaria.
  • Pasireotide: Un analogo più recente della somatostatina (nome commerciale Signifor) che si lega a più sottotipi del recettore della somatostatina e può essere efficace in pazienti che non rispondono agli analoghi tradizionali della somatostatina.
  • Risonanza magnetica pituitaria: Imaging a risonanza magnetica della ghiandola pituitaria, usato per visualizzare i tumori pituitari e monitorare potenziali cambiamenti nella dimensione del tumore durante il trattamento.
  • Qualità della vita (QoL): Una misura del benessere generale di un individuo, includendo salute fisica, salute mentale e funzionamento sociale. Diverse sperimentazioni cliniche hanno valutato come PEGVISOMANT influisca sulla qualità della vita nei pazienti con acromegalia.
  • Analogo della somatostatina (SSA): Una classe di farmaci che imitano l'azione della somatostatina, un ormone naturale che inibisce il rilascio di GH. Esempi includono octreotide e lanreotide, comunemente usati nel trattamento dell'acromegalia.
  • Iniezione sottocutanea: Un'iniezione somministrata nello strato di tessuto adiposo tra la pelle e il muscolo. PEGVISOMANT è tipicamente somministrato tramite iniezione sottocutanea.
  • Punteggio osseo trabecolare: Una misurazione derivata dalla densitometria a raggi X a doppia energia (DXA) che fornisce una valutazione indiretta della microarchitettura ossea e della qualità dell'osso.
  • Z‑score: Una misura statistica che esprime quante deviazioni standard un valore è rispetto alla media di una popolazione di riferimento, spesso usata per riportare i livelli di IGF‑1 rispetto a valori normali per età e sesso.

Riferimenti

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01181973
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03225040
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01261000
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00658879
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05470504
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01538966
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02952885
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02500095
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03882034
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00976508
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00512473
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00552851
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00017927
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02668172