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NADOFARAGENE FIRADENOVEC

Nadofaragene firadenovec (chiamato anche Adstiladrin) è oggetto di studi clinici per alcuni tipi di cancro uroteliale, in particolare il carcinoma della vescica non muscolare invasivo (NMIBC). Questi studi valutano l’efficacia quando viene somministrato nella vescica ogni pochi mesi, la durata delle risposte e il confronto con l’osservazione o altri trattamenti standard. Alcuni studi lo testano anche nel tratto urinario superiore (la pelvi renale) per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore.

Indice

Che cos’è nadofaragene firadenovec

Nadofaragene firadenovec (chiamato anche Adstiladrin o ADSTILADRIN nei registri di studio) è studiato come trattamento per i tumori uroteliali del sistema urinario[1][2][3][5].

In diversi studi, è descritta come una terapia genica basata su vettore progettata per aumentare (amplificare) l’attività dell’interferone alfa-2b (IFN-α2b), una proteina coinvolta nelle risposte immunitarie, per favorire un effetto antitumorale duraturo[2][5].

Una descrizione di uno studio spiega che si tratta di un vettore adenovirale ricombinante di sierotipo 5 non replicante (deficiente di replicazione) che trasporta un gene (trasgene) che codifica il gene umano IFN-α2b[5].

Quali malattie sono oggetto di studio

Nei dati di studio forniti, nadofaragene firadenovec è studiato principalmente per il carcinoma della vescica non muscolare invasivo (NMIBC), inclusi il carcinoma in situ (CIS) con o senza malattia ad alto grado Ta/T1[1][5].

È inoltre studiato per il carcinoma della vescica non muscolare invasivo a rischio intermedio in uno studio randomizzato controllato che confronta trattamento vs osservazione (sorveglianza)[2][6].

Uno studio di fase 1/2 separato valuta nadofaragene firadenovec per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore (LG-UTUC) quando somministrato nella pelvi renale[3][8].

Come viene somministrato il trattamento (vescica e pelvi renale)

Diversi studi utilizzano l’instillazione intravesicale, cioè il farmaco viene posto direttamente nella vescica[1][2][4][5].

In uno studio di fase 4 di reinduzione, il trattamento è instillato trimestralmente (ogni 3 mesi) e seguito da valutazioni della malattia trimestrali[1].

In uno studio randomizzato di fase 3b su NMIBC a rischio intermedio, i partecipanti nel braccio di trattamento ricevono instillazioni trimestrali per 24 mesi, con visite di valutazione della malattia entro 2 settimane prima delle visite di instillazione[2].

Nello studio COMPARE IT, i pazienti randomizzati a nadofaragene firadenovec lo ricevono in soluzione salina normale instillata intravesicalmente ogni 3 mesi per un massimo di 12 mesi[4].

Per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore, uno studio esamina dosaggi ripetuti di nadofaragene firadenovec instillato nella pelvi renale (parte del sistema di raccolta del rene)[3].

Tipi di studi clinici e cosa confrontano

I dati forniti includono diversi disegni di studio, che influenzano le domande a cui lo studio può rispondere[1][2][3][4][5].

  • Open-label studies: sia il team di cura sia il partecipante sanno quale trattamento viene somministrato, e l’obiettivo principale può essere la risposta e la sicurezza in un contesto reale[1][3][5].

  • Randomized controlled trials: i partecipanti sono assegnati a un gruppo di trattamento o a un gruppo di confronto (come l’osservazione), aiutando i ricercatori a confrontare i risultati in modo più equo tra i gruppi[2].

  • Studi di efficacia comparativa rispetto alla “cura abituale”: uno studio confronta nadofaragene firadenovec con altre opzioni di trattamento standard usate per NMIBC (ad esempio gemcitabina con o senza docetaxel, mitomicina, ritratto con BCG o pembrolizumab)[4].

Principali risultati misurati dai ricercatori

Gli studi misurano se il cancro scompare, per quanto tempo rimane assente e se progredisce verso una malattia più grave[1][2][3][4][5].

  • Complete response (CR): nei contesti di NMIBC ad alto grado, la CR è definita come assenza di recidiva ad alto grado, e gli studi possono valutare la CR al mese 3 e oltre[1][5].

  • Durability of CR: per quanto tempo dura la CR, ad esempio valutazioni ai mesi 6, 9 e 12 dopo il ritratto in uno studio di reinduzione[1].

  • Recurrence-free survival (RFS): tempo dalla randomizzazione alla recidiva, progressione o morte (a seconda della definizione dello studio), usato come risultato primario in uno studio NMIBC a rischio intermedio[2][6].

  • High-grade recurrence-free survival: tempo dall’inizio del trattamento alla rilevazione di recidiva di carcinoma della vescica ad alto grado (inclusa recidiva intravesicale confermata da biopsia o metastasi distante), usato come risultato primario nello studio COMPARE IT[4].

  • Progression-free survival: tempo senza progressione verso una malattia muscolare invasiva (≥T2), metastasi linfonodale o distante, o morte senza progressione documentata, usato come risultato secondario nello studio COMPARE IT[4].

  • Muscle-invasive progression e risultati della cistectomia: alcuni studi monitorano se la malattia diventa muscolare invasiva e se avviene l’intervento di rimozione della vescica, includendo il tempo alla cistectomia e lo stadio patologico alla cistectomia[1][5].

Reinduzione (ritrattamento) dopo nessuna risposta completa

Uno studio di fase 4, multicentrico, open-label valuta la reinduzione con nadofaragene firadenovec in persone con NMIBC CIS (con o senza Ta/T1 ad alto grado) che non hanno risposto alla prima dose di nadofaragene firadenovec (Adstiladrin commerciale) ricevuta prima di entrare nello studio[1].

In questo studio, i soggetti idonei ricevono instillazioni trimestrali nella vescica, seguite da valutazioni trimestrali della malattia[1].

Il risultato primario è la risposta completa ottenuta al mese 3 dopo il ritratto[1].

I risultati secondari includono se la CR è mantenuta ai mesi 6, 9 e 12, e la durata definita come assenza di evidenza di CIS e/o Ta/T1 ad alto grado in quei momenti[1].

Lo studio misura anche la progressione muscolare invasiva fino al mese 12 e monitora i risultati della cistectomia come incidenza, tempo alla cistectomia e stadiazione patologica alla cistectomia[1].

NMIBC a rischio intermedio: trattamento vs osservazione

Uno studio randomizzato controllato di fase 3b confronta nadofaragene firadenovec vs osservazione in partecipanti con NMIBC a rischio intermedio[2][6].

Nel braccio di trattamento, i partecipanti ricevono instillazioni trimestrali per 24 mesi, con valutazioni programmate vicino alle visite di dosaggio[2].

Nel braccio di osservazione, i soggetti sono seguiti con un programma di sorveglianza trimestrale basato sulle linee guida AUA/SUO durante il periodo di 24 mesi[2].

Il risultato primario è la recurrence-free survival, definita come tempo dalla randomizzazione alla recidiva, progressione o morte (qualsiasi causa), qualunque avvenga per primo durante il periodo di trattamento[2][6].

Una versione del set di dati spiega ulteriormente che l’efficacia è riassunta come un hazard ratio che confronta il tempo alla recidiva, progressione o morte tra trattamento e osservazione, indipendentemente da fattori come l’interruzione del trattamento o le interruzioni del dosaggio[6].

CIS ad alto grado non responsivo al BCG: da solo o in combinazione

Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, open-label valuta nadofaragene firadenovec intravesicale da solo o combinato con chemioterapia o immunoterapia in partecipanti con NMIBC ad alto grado non responsivo al BCG con CIS (con o senza Ta/T1 ad alto grado)[5][7].

Questa descrizione dello studio riporta i risultati di uno studio pivotale di fase 3 (rAd-IFN-CS 003) in cui 55 (53,4%) dei 103 soggetti con CIS ± Ta/T1 ad alto grado hanno ottenuto una risposta completa a 3 mesi[5].

I bracci dello studio includono nadofaragene firadenovec da solo, nadofaragene firadenovec più gemcitabina e docetaxel intravesicali, e nadofaragene firadenovec più pembrolizumab somministrato per infusione endovenosa[5].

Il risultato primario è la risposta completa in qualsiasi momento dal primo trattamento, definita come assenza di recidiva ad alto grado[5][7].

I risultati secondari includono risposta completa al mese 3 e al mese 6, durata della risposta completa (tempo dalla CR alla recidiva ad alto grado, progressione o morte), progressione muscolare invasiva, sopravvivenza senza cistectomia, stadiazione patologica alla cistectomia, sopravvivenza globale e evidenza di lesioni maligne nel tratto superiore e/o nell’uretra prostatica[5].

Lo studio raccoglie anche gli eventi avversi per nadofaragene firadenovec quando usato in combinazione con gemcitabina/docetaxel o pembrolizumab[5].

Studio COMPARE IT: confronto delle opzioni approvate FDA/raccomandate NCCN

Lo studio COMPARE IT è progettato per confrontare l’efficacia di diversi trattamenti farmacologici approvati FDA e raccomandati NCCN per NMIBC, includendo il confronto di nadofaragene firadenovec con le opzioni di “cura abituale” come gemcitabina con o senza docetaxel, mitomicina, ritratto con BCG o pembrolizumab[4].

Per i pazienti randomizzati a nadofaragene firadenovec in questo studio, il farmaco è instillato intravesicalmente in soluzione salina normale ogni 3 mesi per un massimo di 12 mesi[4].

Per i pazienti randomizzati alla migliore cura abituale, una descrizione indica che il regime intravesicale combinato “GemDoce” (gemcitabina seguita da docetaxel) è lo standard di cura attuale al MSK per la maggior parte dei pazienti con fallimento del BCG[4].

Il risultato primario è la high-grade recurrence-free survival (tempo dall’inizio del trattamento alla rilevazione di recidiva di carcinoma della vescica ad alto grado, inclusa recidiva intravesicale confermata da biopsia o metastasi distante)[4].

Un risultato secondario è la progression-free survival, dove la progressione include malattia muscolare invasiva (stadio ≥T2), metastasi linfonodale o distante, o morte senza progressione documentata[4].

Studio UTUC a basso grado (pelvi renale): sicurezza e verifica della risposta

Uno studio di fase 1/2, a braccio unico, open-label valuta la sicurezza, tollerabilità ed efficacia di nadofaragene firadenovec instillato nella pelvi renale per adulti con carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore (LG-UTUC)[3][8].

Questo studio include un periodo di introduzione di sicurezza per i primi 6 soggetti per valutare attentamente la sicurezza precoce[3].

Un risultato primario è il numero di eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati da ciascun soggetto durante lo studio[3][8].

Il risultato primario di efficacia è la risposta completa a 3 o 6 mesi, definita come assenza di qualsiasi UTUC nella pelvi renale, includendo citologia urinaria negativa per carcinoma uroteliale ad alto grado (valutata centralmente) più o nessuna lesione sospetta all’ureteroscopia o una biopsia negativa per causa (valutata centralmente)[3][8].

I risultati secondari includono la durata della risposta (dalla prima CR alla recidiva, progressione definita come qualsiasi malattia ad alto grado, o morte specifica della malattia) e il test dell’escrezione urinaria della proteina IFN-α2b[3].

Monitoraggio della sicurezza e test del sistema immunitario

La sicurezza è monitorata in modi diversi a seconda dello studio, includendo la registrazione degli eventi avversi e la misurazione della loro frequenza e intensità nel tempo[2][3][5].

Nel trial LG-UTUC della pelvi renale, i ricercatori misurano anche le risposte immunitarie come lo sviluppo di anticorpi anti-adenovirali e anticorpi anti-interferone-α2b[3].

Quello studio misura anche lo shedding del vettore adenovirale con IFN-α2b e le esposizioni sistemiche alla proteina IFN-α2b, al vettore adenovirale con IFN-α2b e a Syn3NODA, includendo controlli prima della somministrazione e fino a 15 giorni dopo la somministrazione[3].

Farmaco principale studiato Nadofaragene firadenovec (Adstiladrin)
Principali tumori studiati Carcinoma della vescica non muscolare invasivo (incluso CIS ± Ta/T1 ad alto grado), NMIBC a rischio intermedio e carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore (pelvi renale)
Come viene somministrato negli studi Somministrato nella vescica (instillazione intravesicale), spesso ogni 3 mesi; studiato anche come instillazione nella pelvi renale
Principali risultati misurati Risposta completa, durata della risposta, recurrence-free survival, progressione verso malattia muscolare invasiva, risultati della cistectomia, eventi avversi
Tipi di disegni di studio nei dati Studi open-label a braccio unico e multicentrici, studi randomizzati controllati, e studi di efficacia comparativa rispetto all’osservazione o alla cura abituale
Combinazioni studiate Nadofaragene firadenovec da solo, o combinato con gemcitabina intravesicale + docetaxel, o con pembrolizumab (IV)

FAQ

  • Che cos'è nadofaragene firadenovec (Adstiladrin) in questi studi? In questi studi, nadofaragene firadenovec (Adstiladrin) è descritta come una terapia genica basata su vettore. Utilizza un adenovirus modificato (un tipo di virus usato come veicolo di consegna) per fornire il gene per l'interferone alfa-2b, con l'obiettivo di potenziare gli effetti antitumorali nel tratto urinario.
  • Quali tumori sono studiati con nadofaragene firadenovec? Gli studi nei dati forniti lo valutano principalmente per il carcinoma della vescica non muscolare invasivo (incluso carcinoma in situ, con o senza malattia ad alto grado Ta/T1) e anche per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore nella pelvi renale.
  • Come viene somministrato il trattamento in questi studi? Diversi studi utilizzano l'instillazione intravesicale, cioè il farmaco viene messo direttamente nella vescica. Alcuni studi lo somministrano ogni 3 mesi (trimestralmente). Un altro studio valuta la somministrazione nella pelvi renale (parte del sistema di drenaggio del rene) per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore.
  • Cosa significa “risposta completa” in questi studi? Una risposta completa generalmente indica l'assenza di evidenza del cancro target dopo il trattamento. Per il carcinoma in situ e altri NMIBC ad alto grado, è definita come assenza di recidiva ad alto grado. nello studio del tratto superiore della pelvi renale, la risposta completa include l'assenza di tumore visibile e test come la citologia urinaria negativa per cancro ad alto grado.
  • Cosa misurano i ricercatori oltre alla risposta completa? A seconda dello studio, i ricercatori misurano anche per quanto tempo i pazienti rimangono liberi da recidiva (recurrence-free survival), se il cancro progredisce verso una malattia muscolare invasiva, i risultati della cistectomia (chirurgia di rimozione della vescica), la sopravvivenza globale in uno studio, e gli esiti di sicurezza come gli eventi avversi e lo sviluppo di anticorpi contro il virus o l'interferone.

Sperimentazioni cliniche in corso su NADOFARAGENE FIRADENOVEC

  • Studio sul nadofaragene firadenovec da solo o in combinazione con gemcitabina e docetaxel o pembrolizumab in pazienti con carcinoma vescicale non muscolo-invasivo resistente alla terapia BCG

    In arruolamento

    1 1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Cechia Danimarca Francia Polonia Spagna

  • Studio su nadofaragene firadenovec per adulti con rischio intermedio di cancro alla vescica non muscolo-invasivo

    In arruolamento

    1 1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Cechia Danimarca Francia Italia Polonia Spagna

  • Studio sulla sicurezza ed efficacia del nadofaragene firadenovec somministrato nella pelvi renale in pazienti adulti con carcinoma uroteliale delle vie urinarie superiori di basso grado

    Arruolamento non iniziato

    1 1
    Malattie in studio:
    Farmaci in studio:
    Francia Paesi Bassi Spagna

Glossario

  • Nadofaragene firadenovec: Un farmaco studiato come terapia genica per i tumori uroteliali. Negli studi, viene somministrato nella vescica (intravesicale) o nella pelvi renale. Utilizza un adenovirus modificato per fornire il gene dell'interferone alfa-2b per favorire un effetto anticancro.
  • Adstiladrin / ADSTILADRIN: Un altro nome usato per nadofaragene firadenovec nelle informazioni di studio.
  • Gene therapy: Un approccio terapeutico che fornisce istruzioni genetiche alle cellule. In questi studi, l'obiettivo è aumentare la produzione di una proteina di segnalazione immunitaria utile (interferone alfa-2b) nel tratto urinario per combattere il cancro.
  • Vector-based gene therapy: Terapia genica che utilizza un “vettore”, cioè un veicolo di consegna. Qui, un adenovirus modificato è usato come vettore per trasportare il gene dell'interferone alfa-2b.
  • Adenovirus vector (non-replicating / replication-deficient): Un virus modificato usato per consegnare un gene. “Non replicante” o “deficiente di replicazione” significa che è progettato per non moltiplicarsi nell'organismo come farebbe un virus normale.
  • Interferon alfa-2b (IFN-α2b): Una proteina che può aiutare il sistema immunitario a rispondere alle cellule tumorali. In questi studi, il trattamento mira ad amplificare (aumentare) gli effetti dell'interferone alfa-2b fornendo il gene che la produce.
  • Intravesical instillation: Somministrazione di un farmaco direttamente nella vescica, solitamente tramite catetere. Questo mira al rivestimento della vescica dove si verificano i carcinomi non muscolari invasivi.
  • Renal pelvis: La parte del rene che raccoglie l'urina prima che passi nell'uretere. Uno studio valuta la somministrazione di nadofaragene firadenovec nella pelvi renale per la malattia del tratto superiore.
  • Urothelial carcinoma: Cancro che inizia nell'urotelio, il rivestimento del sistema urinario (vescica, ureteri e parti dei reni come la pelvi renale).
  • Non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC): Cancro della vescica che non ha invaso il muscolo vescicale. Colpisce spesso gli strati interni della vescica ed è comunemente trattato con farmaci somministrati direttamente nella vescica.
  • Carcinoma in situ (CIS): Un cancro piatto ad alto grado sulla superficie del rivestimento della vescica (o del tratto urinario) che non ha invaso gli strati più profondi. Può essere aggressivo anche se è “a livello superficiale”.
  • Ta / T1 stage (papillary tumors): Termini di stadiazione per NMIBC. I tumori Ta sono sulla superficie del rivestimento. I tumori T1 sono cresciuti nello strato subito sotto il rivestimento (lamina propria) ma non nel muscolo vescicale.
  • High-grade vs low-grade: Descrive quanto anormali appaiano le cellule tumorali al microscopio. I tumori ad alto grado solitamente crescono e si diffondono più aggressivamente rispetto a quelli a basso grado.
  • Intermediate-risk NMIBC: Un gruppo di rischio per NMIBC (tra basso e alto rischio). Uno studio confronta nadofaragene firadenovec con l'osservazione in questo gruppo per un periodo di 24 mesi.
  • BCG (Bacillus Calmette-Guérin): Un trattamento intravesicale comune per NMIBC che utilizza un batterio attenuato per stimolare il sistema immunitario nella vescica.
  • BCG-unresponsive: Termine usato quando NMIBC ad alto grado non ha risposto sufficientemente al BCG o è ricomparso poco dopo il BCG. In uno studio, i partecipanti hanno CIS con o senza malattia ad alto grado Ta/T1 e si ritiene che non trarranno beneficio da ulteriore BCG.
  • Reinduction / retreatment: Somministrare nuovamente il trattamento dopo che un ciclo precedente non ha portato a una risposta completa o quando il piano di studio prevede dosi ripetute. Uno studio di fase 4 offre la reinduzione a persone che non hanno avuto una risposta completa alla prima dose.
  • Complete response (CR): Nessuna evidenza del cancro target dopo il trattamento. Negli studi NMIBC CIS, la CR è definita come assenza di recidiva ad alto grado. Nello studio della pelvi renale, la CR include citologia urinaria negativa per cancro ad alto grado e nessuna lesione sospetta all'ureteroscopia o una biopsia negativa quando necessario.
  • Durability of response: Per quanto tempo una risposta completa dura prima che il cancro ritorni o progredisca. Gli studi misurano la durata a punti temporali specifici come 6, 9 e 12 mesi.
  • Recurrence-free survival (RFS): Il tempo da un punto di partenza (spesso la randomizzazione) fino a quando il cancro ritorna, progredisce o la persona muore per qualsiasi causa (a seconda della definizione dello studio).
  • Progression-free survival (PFS): Il tempo durante e dopo il trattamento in cui il cancro non peggiora. In uno studio, la progressione include lo sviluppo di una malattia muscolare invasiva (≥T2), metastasi linfonodali o distanti, o morte senza progressione documentata.
  • Muscle-invasive disease (≥T2): Cancro che è cresciuto nello strato muscolare della vescica. È uno stadio più grave e viene monitorato come risultato in diversi studi.
  • Cystectomy: Chirurgia per rimuovere la vescica. Gli studi possono misurare la frequenza della cistectomia, il tempo alla cistectomia e i risultati patologici alla cistectomia.
  • Pathological staging: Lo stadio del cancro basato sull'esame del tessuto al microscopio, spesso dopo un intervento chirurgico come la cistectomia. Può includere tumore (T), linfonodi (N) e metastasi (M).
  • Adverse event: Un problema medico indesiderato che si verifica durante uno studio. Gli studi monitorano la frequenza degli effetti collaterali e la loro gravità.
  • Treatment-emergent adverse event: Un effetto collaterale che inizia o peggiora dopo l'inizio del trattamento.
  • Antibodies (anti-adenoviral, anti-interferon): Proteine prodotte dal sistema immunitario che possono reagire al vettore adenovirale o all'interferone. Uno studio del tratto superiore misura se compaiono questi anticorpi.
  • Shedding of adenoviral vector: Test per verificare se il vettore virale è rilevabile nei fluidi corporei dopo il trattamento. Uno studio del tratto superiore controlla lo shedding fino a 15 giorni dopo la somministrazione.
  • Systemic exposure: Quanto di un trattamento (o proteine correlate) è presente nel flusso sanguigno o nel corpo al di fuori dell'area trattata. Uno studio del tratto superiore misura l'esposizione sistemica alla proteina interferone e al vettore adenovirale dopo la somministrazione.
  • Ureteroscopy: Una procedura che utilizza un sottile endoscopio per osservare l'interno dell'uretere e della pelvi renale. In uno studio, è usata per verificare la presenza di lesioni sospette nella valutazione della risposta.
  • Urine cytology: Un test di laboratorio che ricerca cellule tumorali nelle urine. Nello studio della pelvi renale, una citologia urinaria negativa per cancro ad alto grado fa parte della definizione di risposta completa.
  • TURBT (transurethral resection of bladder tumor): Una procedura per rimuovere i tumori della vescica attraverso l'uretra. In uno studio NMIBC a rischio intermedio, i partecipanti devono aver subito una TURBT completa entro un intervallo di tempo stabilito prima della randomizzazione.
  • Observation (surveillance): Un gruppo di studio in cui i partecipanti non ricevono il farmaco sperimentale e sono seguiti con controlli programmati per monitorare recidiva o progressione.
  • Pembrolizumab: Un inibitore del checkpoint immunitario (immunoterapia) che blocca PD-1, potendo aiutare a ripristinare le risposte immunitarie antitumorali. Uno studio lo valuta in combinazione con nadofaragene firadenovec intravesicale.
  • Gemcitabine and docetaxel (intravesical chemotherapy): Farmaci chemioterapici che possono essere somministrati direttamente nella vescica. Alcuni studi confrontano nadofaragene firadenovec con la cura abituale che può includere gemcitabina con o senza docetaxel, e un altro studio testa una combinazione di nadofaragene firadenovec con gemcitabina e docetaxel intravesicali.

Riferimenti