I tumori neuroendocrini gastrointestinali sono tumori rari che si sviluppano in cellule specializzate dell’apparato digerente, crescendo spesso lentamente e talvolta senza sintomi per anni. Gli approcci terapeutici vanno dall’attenta osservazione alla chirurgia e alle terapie specializzate, a seconda della localizzazione, delle dimensioni e dello stadio del tumore—offrendo a molti pazienti la possibilità di un controllo a lungo termine o persino la guarigione.

Cosa aspettarsi dal trattamento dei tumori neuroendocrini gastrointestinali

Quando una persona riceve la diagnosi di tumore neuroendocrino gastrointestinale, la prima domanda che spesso viene in mente è: cosa succede ora? La risposta dipende da molti fattori unici per ogni persona. Il trattamento di questi tumori si concentra su diversi obiettivi: controllare i sintomi che possono influenzare significativamente la vita quotidiana, rallentare o fermare la crescita del tumore, prevenire la diffusione del cancro ad altre parti del corpo e migliorare la qualità di vita complessiva.^[1]

L’approccio al trattamento dei tumori neuroendocrini gastrointestinali è altamente personalizzato. I medici considerano dove si trova il tumore nell’apparato digerente—se è nello stomaco, nell’intestino tenue, nell’appendice, nel colon o nel retto. Valutano anche le dimensioni del tumore, la velocità con cui cresce, se si è diffuso ai linfonodi o ad altri organi come il fegato, e se produce ormoni in eccesso che causano sintomi.^[4] Alcuni tumori vengono scoperti accidentalmente durante esami per altre condizioni e possono essere così piccoli e a crescita così lenta che non è necessario un trattamento immediato. Altri richiedono un intervento tempestivo.

Le società mediche e le organizzazioni hanno stabilito trattamenti standard basati su anni di ricerca ed esperienza clinica. Questi approcci comprovati costituiscono la base della cura per i tumori neuroendocrini gastrointestinali.^[1] Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuove terapie negli studi clinici, testando farmaci innovativi e metodi di trattamento che possono offrire opzioni aggiuntive per i pazienti, in particolare quelli i cui tumori non rispondono bene ai trattamenti standard o che hanno una malattia avanzata.^[1]

Il percorso di trattamento coinvolge spesso un team di specialisti che lavorano insieme. Questo team può includere chirurghi che possono rimuovere i tumori, oncologi medici che gestiscono le terapie farmacologiche, gastroenterologi che eseguono procedure diagnostiche, radiologi che interpretano gli esami di imaging e infermieri specializzati che coordinano le cure e forniscono educazione e supporto.^[4] Ogni membro porta competenze che contribuiscono a sviluppare il miglior piano di trattamento per ogni singolo paziente.

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento primario

Per molte persone con tumori neuroendocrini gastrointestinali, la chirurgia rappresenta il trattamento più efficace e la migliore possibilità di guarigione. Quando un tumore è localizzato—cioè non si è diffuso oltre il suo sito originale—la rimozione chirurgica può eliminare completamente il cancro.^[1] Il tipo di chirurgia dipende da dove si trova il tumore e da quanto è cresciuto.

Nello stomaco, i tumori piccoli possono essere rimossi attraverso un’endoscopia, una procedura in cui un tubo flessibile con una telecamera viene fatto passare attraverso la gola, permettendo al medico di vedere e rimuovere il tumore senza fare incisioni nell’addome. I tumori gastrici più grandi potrebbero richiedere la rimozione di parte dello stomaco attraverso la chirurgia tradizionale.^[1] Per i tumori nell’intestino tenue, i chirurghi in genere rimuovono la sezione interessata dell’intestino insieme ai linfonodi vicini per verificare la diffusione del cancro. I tumori dell’appendice spesso vengono asportati durante un’appendicectomia, e se il tumore è piccolo e confinato all’appendice, potrebbe non essere necessario alcun ulteriore trattamento.^[1]

I tumori rettali vengono spesso rimossi utilizzando tecniche che preservano la funzione intestinale. I piccoli tumori neuroendocrini rettali possono talvolta essere asportati attraverso l’ano senza incisioni esterne. Quelli più grandi possono richiedere un intervento chirurgico più esteso.^[1] Anche quando il cancro si è diffuso al fegato, la chirurgia può ancora essere un’opzione. I medici possono talvolta rimuovere porzioni del fegato contenenti tumori metastatici, il che può prolungare significativamente la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita.^[1]

Terapie ormonali

Molti tumori neuroendocrini gastrointestinali producono ormoni, e alcuni approcci terapeutici funzionano prendendo di mira questa produzione ormonale. Gli analoghi della somatostatina sono farmaci che imitano un ormone naturale chiamato somatostatina, che normalmente aiuta a regolare altri ormoni nel corpo. I due principali analoghi della somatostatina utilizzati sono l’octreotide e il lanreotide.^[4]

Questi farmaci servono a due scopi. Primo, aiutano a controllare i sintomi causati dalla produzione eccessiva di ormoni, in particolare quelli della sindrome carcinoide—una condizione che può causare arrossamento della pelle, diarrea, respiro sibilante e battito cardiaco accelerato. Secondo, gli analoghi della somatostatina possono rallentare la crescita del tumore in alcuni pazienti, aiutando a mantenere il cancro stabile per mesi o anni.^[4] I pazienti ricevono tipicamente questi farmaci come iniezioni, mensili o ogni poche settimane, a seconda del farmaco specifico e della formulazione utilizzata.

Gli effetti collaterali comuni degli analoghi della somatostatina includono problemi digestivi come nausea, diarrea o stitichezza e dolore addominale. Alcune persone sviluppano calcoli biliari perché questi farmaci influenzano la funzione della cistifellea. Anche il dolore o l’irritazione nel sito di iniezione sono comuni. La maggior parte degli effetti collaterali è gestibile e tende a diminuire nel tempo man mano che il corpo si adatta al farmaco.^[4]

Terapie dirette al fegato

Poiché i tumori neuroendocrini gastrointestinali si diffondono frequentemente al fegato, i trattamenti specializzati che prendono di mira le metastasi epatiche sono diventati strumenti importanti. Queste procedure di radiologia interventistica funzionano bloccando il flusso sanguigno ai tumori o somministrando il trattamento direttamente alle cellule tumorali nel fegato.^[4]

Un approccio è l’embolizzazione dell’arteria epatica, che comporta il blocco delle arterie che forniscono sangue ai tumori del fegato. Poiché i tumori dipendono fortemente dall’apporto di sangue per nutrienti e ossigeno, interrompere questo apporto può farli restringere. Una variante chiamata chemioembolizzazione combina il blocco dei vasi sanguigni con l’iniezione di farmaci chemioterapici direttamente nel fegato, somministrando dosi elevate di farmaco al tumore riducendo al minimo l’esposizione al resto del corpo.^[4]

L’ablazione a radiofrequenza utilizza il calore generato dalle onde radio per distruggere il tessuto tumorale. Un ago sottile viene inserito nel tumore, di solito guidato da ecografia o imaging TC, e viene applicato calore per uccidere le cellule tumorali. Questo funziona meglio per i tumori più piccoli. Un’altra tecnica chiamata crioablazione utilizza freddo estremo invece del calore per distruggere i tumori.^[4]

Questi trattamenti diretti al fegato possono causare effetti collaterali temporanei tra cui febbre, nausea, dolore addominale e affaticamento che durano diversi giorni o alcune settimane dopo la procedura. Complicanze più gravi sono rare ma possono includere sanguinamento, infezione o danni agli organi vicini.^[4]

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci che uccidono le cellule tumorali in rapida divisione in tutto il corpo. Per i tumori neuroendocrini gastrointestinali, la chemioterapia è tipicamente riservata ai tumori più aggressivi e a crescita più rapida o quando il cancro si è diffuso ampiamente e altri trattamenti non hanno funzionato.^[4]

I tumori neuroendocrini ben differenziati, che sono il tipo a crescita più lenta, spesso non rispondono bene alla chemioterapia tradizionale. Tuttavia, i tumori scarsamente differenziati e i carcinomi neuroendocrini—che crescono in modo più aggressivo—possono essere trattati con combinazioni di chemioterapia simili a quelle utilizzate per il cancro del polmone a piccole cellule. I regimi comuni includono farmaci come l’etoposide combinato con cisplatino o carboplatino.^[3]

Per alcuni tipi di tumori neuroendocrini pancreatici e gastrointestinali, i medici possono utilizzare una combinazione chiamata CAPTEM, che include capecitabina e temozolomide. Un’altra opzione è la streptozocina combinata con fluorouracile.^[4] Il regime chemioterapico specifico, il programma di trattamento e la durata dipendono dalle caratteristiche del tumore e da quanto bene il paziente tollera il farmaco.

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda dei farmaci utilizzati ma includono comunemente affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassa conta dei globuli bianchi e ulcere alla bocca. Molti di questi effetti collaterali possono essere gestiti con farmaci di supporto, e la maggior parte si risolve dopo la fine del trattamento.^[4]

Radioterapia

La radioterapia a fasci esterni, che dirige raggi ad alta energia verso le cellule tumorali per distruggerle, è utilizzata meno comunemente per i tumori neuroendocrini gastrointestinali rispetto a molti altri tumori. Tuttavia, può essere utile in situazioni specifiche, come il trattamento di tumori che si sono diffusi alle ossa e causano dolore, o per colpire il cancro in aree dove la chirurgia non è possibile.^[4]

Una forma specializzata chiamata terapia con radionuclidi legati a recettori peptidici (PRRT) è diventata un’importante opzione di trattamento negli ultimi anni. Questo approccio sfrutta il fatto che molte cellule tumorali neuroendocrine hanno recettori per la somatostatina sulla loro superficie. Una sostanza radioattiva viene attaccata a una molecola simile alla somatostatina e, quando iniettata nel flusso sanguigno, cerca e si lega alle cellule tumorali in tutto il corpo, somministrando radiazioni direttamente al cancro. Il lutezio Lu 177 dotatato è uno di questi trattamenti approvato per l’uso in alcuni tumori neuroendocrini gastrointestinali.^[4]

La PRRT viene tipicamente somministrata come infusione attraverso una vena, con trattamenti ripetuti più volte nel corso di mesi. Gli effetti collaterali possono includere nausea, vomito ed effetti sulla funzione renale e sul midollo osseo, che richiedono monitoraggio attraverso regolari esami del sangue. Questa terapia può aiutare a ridurre i tumori, rallentare la loro crescita e migliorare i sintomi in molti pazienti.^[4]

Trattamenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard funzionano bene per molti pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali, i ricercatori lavorano continuamente per sviluppare terapie nuove e più efficaci. Gli studi clinici testano questi approcci innovativi per determinare se sono sicuri e funzionano meglio dei trattamenti esistenti.

Terapie mirate

Le terapie mirate sono farmaci progettati per attaccare caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali causando meno danni alle cellule normali. A differenza della chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione, i farmaci mirati si concentrano su proteine o vie particolari che le cellule tumorali utilizzano per crescere e sopravvivere.^[4]

Una classe di farmaci mirati in studio per i tumori neuroendocrini include gli inibitori di mTOR. La proteina mTOR fa parte di una via di segnalazione che aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando questa via diventa iperattiva nelle cellule tumorali, guida la crescita del tumore. Farmaci come l’everolimus funzionano bloccando mTOR, essenzialmente frenando la crescita delle cellule tumorali. L’everolimus è stato approvato per i tumori neuroendocrini pancreatici ed è in fase di studio nei tumori neuroendocrini gastrointestinali in vari studi clinici.^[4]

Un altro gruppo di terapie mirate si concentra sulla formazione dei vasi sanguigni. I tumori hanno bisogno di vasi sanguigni per fornire nutrienti e ossigeno mentre crescono, un processo chiamato angiogenesi. I farmaci chiamati inibitori dell’angiogenesi bloccano i segnali che i tumori inviano per creare nuovi vasi sanguigni. Interrompendo l’apporto di sangue al tumore, questi farmaci possono rallentare o fermare la crescita. Farmaci come il sunitinib e il bevacizumab funzionano attraverso questo meccanismo e sono in fase di valutazione negli studi clinici per i tumori neuroendocrini gastrointestinali.^[4]

Queste terapie mirate sono tipicamente testate negli studi clinici di fase II e fase III. Gli studi di fase II si concentrano sul determinare se il farmaco funziona contro il cancro specifico—in questo caso, se può ridurre i tumori o rallentare la loro crescita nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali. Gli studi di fase III confrontano il nuovo farmaco con il trattamento standard per vedere se offre risultati migliori.^[4] I pazienti in questi studi sono attentamente monitorati sia per l’efficacia che per gli effetti collaterali.

Gli effetti collaterali comuni delle terapie mirate differiscono dalla chemioterapia tradizionale. Gli inibitori di mTOR possono causare ulcere alla bocca, eruzioni cutanee, aumento della glicemia, aumento del colesterolo e affaticamento. Gli inibitori dell’angiogenesi possono causare pressione alta, affaticamento, diminuzione dell’appetito e alterazioni della conta ematica. Sebbene questi effetti collaterali possano essere significativi, sono spesso gestibili con aggiustamenti della dose o farmaci di supporto.^[4]

Immunoterapia

L’immunoterapia rappresenta una delle aree più entusiasmanti della ricerca sul cancro. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario della persona a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre il sistema immunitario normalmente identifica e distrugge le cellule anormali, le cellule tumorali hanno sviluppato modi per nascondersi o sopprimere le risposte immunitarie. L’immunoterapia mira a superare queste tattiche di evasione.^[4]

Un approccio coinvolge farmaci chiamati inibitori dei checkpoint. Le cellule tumorali spesso sfruttano “checkpoint” molecolari che normalmente impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule del proprio corpo. Bloccando questi checkpoint, farmaci come il pembrolizumab e il nivolumab possono scatenare il sistema immunitario per combattere il cancro. Questi farmaci sono in fase di test negli studi clinici per pazienti con tumori neuroendocrini avanzati o ad alto grado che non hanno risposto ad altri trattamenti.^[4]

L’immunoterapia tende a funzionare meglio nei tumori con determinate caratteristiche, come alti livelli di mutazioni genetiche o biomarcatori specifici. I ricercatori stanno lavorando per identificare quali pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da questi trattamenti. Gli studi clinici stanno esplorando l’immunoterapia sia da sola che in combinazione con altri trattamenti come la terapia mirata o la chemioterapia.

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono diversi da quelli della chemioterapia perché derivano da una risposta immunitaria iperattiva piuttosto che dalla tossicità diretta alle cellule. Questi possono includere affaticamento, eruzione cutanea, diarrea e infiammazione di vari organi tra cui polmoni, fegato, intestino o ghiandole che producono ormoni. Mentre la maggior parte degli effetti collaterali è da lieve a moderata, alcuni possono essere gravi e richiedere trattamento con steroidi o altri farmaci immunosoppressori.^[4]

Nuove terapie con radionuclidi

Costruendo sul successo del lutezio Lu 177 dotatato, i ricercatori stanno sviluppando nuovi composti radioattivi che possono colpire le cellule tumorali neuroendocrine in modo ancora più efficace. Questi trattamenti sperimentali attaccano diversi isotopi radioattivi a molecole che si legano ai recettori sulle cellule tumorali, permettendo alle radiazioni di essere somministrate direttamente al cancro in tutto il corpo.^[4]

Alcuni studi clinici stanno testando dosi più elevate di terapie con radionuclidi esistenti o cicli multipli di trattamento per vedere se questo migliora i risultati. Altri stanno combinando la terapia con radionuclidi con altri trattamenti come la chemioterapia o i farmaci mirati per ottenere un migliore controllo del tumore. Gli studi di fase I e fase II valutano la sicurezza, il dosaggio ottimale e l’efficacia di questi nuovi approcci.

Approcci combinati

Riconoscendo che il cancro è complesso e utilizza molteplici vie per crescere e sopravvivere, molti studi clinici ora testano combinazioni di diversi tipi di trattamenti. I ricercatori stanno esplorando se combinare la terapia mirata con l’immunoterapia, o aggiungere la chemioterapia alla terapia con radionuclidi, possa produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo trattamento da solo.^[4]

Questi studi combinati iniziano tipicamente con studi di fase I, dove l’obiettivo principale è determinare le dosi sicure dei farmaci quando usati insieme e identificare eventuali interazioni o effetti collaterali inaspettati. Se la combinazione appare sicura e mostra segni promettenti di attività contro il cancro, passa agli studi di fase II per comprendere meglio la sua efficacia. Risultati positivi della fase II possono portare a studi di fase III, che confrontano direttamente la nuova combinazione con lo standard di cura attuale.

I risultati preliminari di alcuni studi combinati hanno mostrato segni incoraggianti, con alcuni pazienti che hanno sperimentato la riduzione del tumore o periodi più lunghi senza progressione del cancro. Tuttavia, è importante ricordare che questi sono risultati preliminari e sono necessarie ulteriori ricerche per confermare se gli approcci combinati migliorano veramente i risultati e valgono eventuali effetti collaterali aggiuntivi che potrebbero causare.

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Rimozione endoscopica per piccoli tumori dello stomaco e del retto senza incisioni esterne
  • Resezione chirurgica delle sezioni intestinali interessate per i tumori dell’intestino tenue
  • Appendicectomia per i tumori appendicolari
  • Resezione epatica per metastasi confinate a porzioni del fegato
  • La rimozione completa del tumore offre la migliore possibilità di guarigione quando il cancro è localizzato
• Terapia ormonale (analoghi della somatostatina)
  • Octreotide e lanreotide somministrati come iniezioni regolari
  • Controllano i sintomi della sindrome carcinoide tra cui arrossamento e diarrea
  • Rallentano la crescita del tumore e aiutano a mantenere la stabilità della malattia
  • Il trattamento spesso continua a lungo termine, con iniezioni ogni poche settimane
• Terapie dirette al fegato
  • Embolizzazione dell’arteria epatica per bloccare l’apporto di sangue ai tumori del fegato
  • Chemioembolizzazione che combina il blocco dei vasi con chemioterapia localizzata
  • Ablazione a radiofrequenza utilizzando calore per distruggere il tessuto tumorale
  • Crioablazione utilizzando freddo estremo per uccidere le cellule tumorali
  • Particolarmente utili quando i tumori si sono diffusi al fegato
• Chemioterapia
  • Etoposide combinato con cisplatino o carboplatino per tumori aggressivi
  • Regime CAPTEM (capecitabina e temozolomide) per alcuni tipi di tumore
  • Combinazioni a base di streptozocina per casi selezionati
  • Più efficace per tumori scarsamente differenziati a crescita rapida
• Terapia con radionuclidi legati a recettori peptidici (PRRT)
  • Il lutezio Lu 177 dotatato somministra radiazioni direttamente alle cellule tumorali
  • Prende di mira i recettori della somatostatina presenti su molti tumori neuroendocrini
  • Somministrato come infusioni endovenose ripetute nel corso di diversi mesi
  • Può ridurre i tumori e migliorare i sintomi
• Terapia mirata
  • Inibitori di mTOR come l’everolimus bloccano le vie di crescita cellulare
  • Inibitori dell’angiogenesi come sunitinib e bevacizumab prevengono la formazione di nuovi vasi sanguigni
  • Progettati per attaccare caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali
  • In fase di studio negli studi clinici per i tumori neuroendocrini gastrointestinali
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint come pembrolizumab e nivolumab attivano il sistema immunitario
  • Aiutano le cellule immunitarie a riconoscere e attaccare il cancro
  • Testati negli studi clinici per tumori avanzati o ad alto grado
  • Possono funzionare meglio nei tumori con caratteristiche specifiche
• Osservazione vigile
  • Monitoraggio attento con imaging regolare ed esami del sangue
  • Appropriato per tumori molto piccoli a crescita lenta senza sintomi
  • Il trattamento inizia solo se il tumore mostra crescita o causa problemi
  • Aiuta a evitare trattamenti e effetti collaterali non necessari