La sindrome da immunodeficienza primaria rappresenta un gruppo eterogeneo di disturbi in cui il sistema di difesa dell’organismo fatica a funzionare correttamente, rendendo le persone più vulnerabili alle infezioni che altri potrebbero facilmente superare.
La sindrome da immunodeficienza primaria, conosciuta anche come malattia da immunodeficienza primaria o PIDD, si riferisce a una collezione di oltre 300-550 condizioni diverse che influenzano il funzionamento del sistema immunitario. Questi disturbi sono talvolta chiamati anche errori congeniti dell’immunità. Il sistema immunitario è progettato per proteggere il corpo dalle infezioni causate da batteri, virus, funghi e altri organismi nocivi. Quando parti di questo sistema sono assenti o non funzionano correttamente, il corpo diventa meno capace di combattere questi invasori, rendendo le infezioni più comuni e spesso più gravi.[1][3]
Queste condizioni sono diverse dalle immunodeficienze secondarie, che si sviluppano più avanti nella vita a causa di altri problemi di salute, farmaci o fattori ambientali. L’immunodeficienza primaria è causata da alterazioni genetiche che si verificano prima della nascita. Poiché il problema è incorporato nel codice genetico del corpo, influenza il modo in cui il sistema immunitario si sviluppa e funziona fin dall’inizio. Mentre alcune forme di immunodeficienza primaria sono lievi e potrebbero non essere notate fino all’età adulta, altre sono abbastanza gravi da causare seri problemi subito dopo la nascita.[2][4]
Vivere con un’immunodeficienza primaria può essere impegnativo, ma con una diagnosi precoce e un trattamento adeguato, molte persone con queste condizioni possono condurre una vita piena e attiva. Comprendere la condizione, riconoscere i segnali d’allarme e lavorare a stretto contatto con i professionisti sanitari sono passi essenziali per gestire efficacemente questi disturbi.[5]
Epidemiologia
L’immunodeficienza primaria colpisce persone in tutto il mondo, anche se i numeri esatti possono essere difficili da determinare perché molti casi non vengono diagnosticati o vengono diagnosticati in ritardo. Secondo i dati disponibili, circa 1 persona su 500 negli Stati Uniti nasce con qualche forma di immunodeficienza primaria. In altre stime, circa 1 persona su 2.000 o forse più in America è stata identificata con questi disturbi, anche se il numero reale è probabilmente più alto poiché le forme più lievi spesso rimangono non rilevate.[5][8]
La gravità di queste condizioni varia ampiamente, il che influisce sul momento in cui vengono scoperte. Alcune immunodeficienze primarie sono così lievi che le persone vivono per anni senza rendersi conto di avere un problema con il loro sistema immunitario. Queste forme più lievi potrebbero non essere riconosciute fino a quando qualcuno ha vent’anni, trent’anni o anche più. D’altra parte, le forme gravi di immunodeficienza primaria diventano tipicamente evidenti durante l’infanzia, quando i bambini iniziano a sperimentare infezioni ripetute o insolite che non rispondono ai trattamenti standard.[4]
L’immunodeficienza primaria può colpire chiunque, indipendentemente dall’origine etnica, dalla posizione geografica o dall’età. Tuttavia, sono stati osservati alcuni modelli. Questi disturbi sono più comuni nei maschi che nelle femmine, probabilmente perché alcune alterazioni genetiche che causano l’immunodeficienza primaria si trovano sul cromosoma X. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X, un singolo gene alterato può causare la malattia, mentre le femmine, che hanno due cromosomi X, potrebbero avere una copia di riserva che funziona normalmente.[2][11]
La maggior parte delle persone con immunodeficienza primaria manifesta sintomi prima dei 20 anni. In effetti, le forme gravi si presentano spesso nell’infanzia o nella prima fanciullezza. Questa insorgenza precoce ha portato a programmi di screening migliorati in molti paesi. Ad esempio, tutti gli stati degli Stati Uniti ora includono il test per l’immunodeficienza combinata grave, uno dei tipi più gravi di immunodeficienza primaria, come parte dello screening neonatale di routine. Questo screening consente il rilevamento precoce prima che i bambini siano esposti a infezioni o vaccini vivi che potrebbero danneggiarli.[2][4]
Cause
L’immunodeficienza primaria è causata da cambiamenti o mutazioni nei geni che controllano il modo in cui il sistema immunitario si sviluppa e opera. Queste alterazioni genetiche sono presenti dalla nascita, anche se non sempre causano sintomi evidenti immediatamente. Il sistema immunitario è complesso e coinvolge molti tipi diversi di cellule, proteine e organi che lavorano insieme. Quando le istruzioni genetiche per costruire o far funzionare qualsiasi parte di questo sistema sono difettose, il risultato può essere un deficit immunitario.[2][11]
Sono stati identificati più di 430 geni diversi che, quando alterati, possono portare a varie forme di immunodeficienza primaria. Ogni cambiamento genetico influisce sul sistema immunitario in un modo specifico. Alcune mutazioni genetiche causano l’assenza completa di alcuni tipi di globuli bianchi. Altre risultano in cellule immunitarie che sono presenti ma non funzionano correttamente. In alcuni casi, il problema coinvolge proteine chiamate anticorpi, che sono molecole che riconoscono e aiutano a distruggere gli invasori stranieri. In altri casi, il problema riguarda cellule che attaccano direttamente le cellule infette o coordinano le risposte immunitarie.[6][8]
Queste alterazioni genetiche possono essere ereditate in modi diversi. Alcune immunodeficienze primarie seguono un modello recessivo, il che significa che un bambino deve ereditare un gene alterato da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. Altre forme seguono un modello dominante, dove l’ereditare un solo gene alterato da un genitore è sufficiente per causare la malattia. Altre ancora sono legate al cromosoma X e colpiscono principalmente i maschi. Poiché queste condizioni sono genetiche, spesso si presentano nelle famiglie, anche se a volte un cambiamento genetico si verifica per la prima volta in un individuo affetto senza storia familiare.[8]
Alcune immunodeficienze primarie diventano evidenti solo quando innescate da determinati fattori ambientali o quando il corpo invecchia e i normali processi di mantenimento diminuiscono. Tuttavia, la suscettibilità genetica sottostante è sempre presente dalla nascita, ed è questo che distingue l’immunodeficienza primaria dalle forme secondarie che si sviluppano più tardi a causa di altre cause.[8]
Fattori di rischio
Il fattore di rischio più significativo per sviluppare un’immunodeficienza primaria è avere una storia familiare di questi disturbi. Poiché l’immunodeficienza primaria è causata da alterazioni genetiche, queste condizioni spesso si presentano nelle famiglie biologiche. Se i genitori biologici, i fratelli o altri parenti stretti sono stati diagnosticati con un’immunodeficienza primaria, il rischio di avere la condizione aumenta. Questa connessione familiare è il motivo per cui i professionisti sanitari fanno domande dettagliate sulla storia di salute familiare quando valutano qualcuno per possibili problemi immunitari.[2][4]
Il sesso è un altro importante fattore di rischio. I disturbi da immunodeficienza primaria sono più comuni nei maschi che nelle femmine. Questo aumento del rischio nei maschi è particolarmente vero per le immunodeficienze causate da alterazioni genetiche sul cromosoma X. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X mentre le femmine ne hanno due, i maschi sono più vulnerabili quando quel singolo cromosoma X porta una mutazione genetica che influisce sul sistema immunitario.[2][11]
È importante capire che questi fattori di rischio non garantiscono che qualcuno svilupperà un’immunodeficienza primaria. Allo stesso modo, le persone senza questi fattori di rischio possono comunque essere colpite, specialmente quando le alterazioni genetiche si verificano spontaneamente piuttosto che essere ereditate. Alcuni gruppi etnici possono avere tassi più elevati di tipi specifici di immunodeficienza primaria a causa di variazioni genetiche più comuni in quelle popolazioni, anche se queste condizioni possono colpire persone di qualsiasi etnia.[3]
Sintomi
I sintomi dell’immunodeficienza primaria variano ampiamente a seconda di quale parte del sistema immunitario è colpita e con quale gravità. Tuttavia, il sintomo più comune e riconoscibile in tutti i tipi è ammalarsi più spesso di altre persone. Gli individui con immunodeficienza primaria tendono a sviluppare infezioni più frequentemente, e queste infezioni sono spesso più gravi, durano più a lungo e sono più difficili da trattare rispetto alle infezioni in persone con sistemi immunitari normalmente funzionanti.[1][2]
Le infezioni comuni che suggeriscono una possibile immunodeficienza primaria includono ripetute infezioni dell’orecchio, infezioni dei seni paranasali, polmonite, bronchite e infezioni della pelle. Le persone con queste condizioni potrebbero ritrovarsi ad aver bisogno di antibiotici molto più frequentemente di altri intorno a loro. Alcune infezioni potrebbero non rispondere ai trattamenti antibiotici standard, o potrebbero richiedere antibiotici per via endovenosa o ricovero ospedaliero. Le infezioni potrebbero sembrare risolversi temporaneamente ma poi ritornare poco dopo la fine del trattamento.[4]
Un altro segno preoccupante è lo sviluppo di infezioni che le persone sane raramente contraggono. Queste sono chiamate infezioni opportunistiche perché approfittano di un sistema immunitario indebolito. Gli esempi includono la candidosi, che è un’infezione fungina della bocca o della pelle, e alcuni tipi di polmonite causati da organismi che di solito non causano problemi nelle persone con funzione immunitaria normale. Alcuni individui possono sviluppare ascessi, che sono infezioni purulente, in organi interni come il fegato o la milza.[1][4]
Oltre alle infezioni, l’immunodeficienza primaria può causare una serie di altri sintomi. Molte persone sperimentano problemi digestivi tra cui diarrea cronica, crampi, perdita di appetito e nausea. Questi problemi digestivi possono portare a scarso aumento di peso o crescita nei neonati e nei bambini, una condizione nota come mancata crescita. In alcuni casi, il sistema immunitario diventa mal orientato e inizia ad attaccare i tessuti del corpo stesso, portando a disturbi autoimmuni. Possono verificarsi anche disturbi del sangue come bassa conta piastrinica o anemia.[1][4]
I segni fisici che possono essere notati includono linfonodi gonfi, milza ingrossata o fegato ingrossato. Alcune persone con immunodeficienza primaria sperimentano una crescita e uno sviluppo ritardati durante l’infanzia. In alcuni tipi di immunodeficienza primaria, possono verificarsi reazioni insolite ai vaccini vivi, causando più effetti collaterali del previsto. Possono verificarsi problemi specifici di organi a seconda del particolare disturbo, inclusi difetti cardiaci, caratteristiche facciali distintive e problemi con lo sviluppo delle ossa e dei muscoli.[1][16]
Il recupero dalla malattia richiede tipicamente molto più tempo per qualcuno con immunodeficienza primaria rispetto ad altri. Un semplice raffreddore che si risolve in una settimana per la maggior parte delle persone potrebbe persistere per settimane o svilupparsi in un’infezione respiratoria più grave. Questo modello di malattia prolungata e lento recupero è un indizio importante che il sistema immunitario non sta funzionando come dovrebbe.[2]
Prevenzione
Poiché l’immunodeficienza primaria è causata da alterazioni genetiche presenti dalla nascita, le condizioni stesse non possono essere prevenute. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono aiutare a prevenire infezioni e complicazioni nelle persone che sono state diagnosticate con questi disturbi. Per coloro che hanno una storia familiare di immunodeficienza primaria, la consulenza genetica e i test possono aiutare con le decisioni sulla pianificazione familiare e garantire il rilevamento precoce e il trattamento se un bambino è affetto.[4]
Prevenire le infezioni è fondamentale per le persone che vivono con immunodeficienza primaria. Una buona igiene delle mani è uno dei modi più efficaci per ridurre l’esposizione ai germi. Lavarsi le mani accuratamente con sapone e acqua calda per almeno 20 secondi, specialmente prima di mangiare e dopo essere stati in luoghi pubblici, può ridurre significativamente il rischio di infezione. I disinfettanti per le mani contenenti alcol possono essere utilizzati anche quando sapone e acqua non sono disponibili.[4][19]
Mantenere la salute generale attraverso scelte di stile di vita sostiene la capacità del corpo di combattere le infezioni. Seguire una dieta sana ed equilibrata fornisce i nutrienti necessari per la funzione immunitaria. Dormire adeguatamente permette al corpo di riposare e ripararsi. L’attività fisica regolare, appropriata alle capacità individuali, aiuta a mantenere la salute generale. Evitare di fumare e limitare il consumo di alcol sono anche importanti, poiché queste abitudini possono indebolire ulteriormente le difese immunitarie.[19]
L’igiene dentale merita un’attenzione speciale perché le infezioni dentali possono diventare gravi nelle persone con sistemi immunitari compromessi. Spazzolare regolarmente, usare il filo interdentale e fare controlli dentali aiuta a prevenire la carie e le malattie gengivali che potrebbero portare a infezioni pericolose. Prendersi cura della pelle attraverso bagni regolari e trattando prontamente eventuali tagli o graffi aiuta a prevenire infezioni cutanee.[19]
Evitare l’esposizione alle malattie è un’altra strategia di prevenzione chiave. Durante la stagione del raffreddore e dell’influenza, o quando i virus respiratori si diffondono nella comunità, può essere saggio evitare gli spazi interni affollati dove è più probabile l’esposizione a persone malate. Stare lontani da persone che hanno infezioni attive protegge dal contrarre malattie che potrebbero diventare gravi.[19]
La vaccinazione è un argomento importante che richiede un’attenta discussione con i professionisti sanitari. Mentre i vaccini possono aiutare a prevenire infezioni gravi, le persone con certi tipi di immunodeficienza primaria non possono ricevere vaccini vivi come morbillo-parotite-rosolia, varicella, polio orale e rotavirus. Questi vaccini vivi contengono virus indeboliti che potrebbero causare malattie gravi in qualcuno con un sistema immunitario gravemente compromesso. Lo screening neonatale per l’immunodeficienza combinata grave aiuta a identificare i bambini prima che ricevano questi vaccini, proteggendoli da potenziali danni. I professionisti sanitari possono raccomandare quali vaccini sono sicuri e benefici per ogni individuo in base al loro tipo specifico di immunodeficienza.[4][13]
Per i genitori con un bambino diagnosticato con immunodeficienza primaria, o coppie con una storia familiare di queste condizioni, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose. Opzioni di test prenatali potrebbero essere disponibili per gravidanze future, permettendo alle famiglie di prepararsi per il trattamento immediatamente dopo la nascita se necessario. La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale o i test prenatali consente ai team medici di iniziare misure protettive e trattamenti prima che si sviluppino infezioni gravi.[4][10]
Fisiopatologia
Per comprendere come l’immunodeficienza primaria influisce sul corpo, è utile sapere come funziona un sistema immunitario sano. Il sistema immunitario è una rete complessa che coinvolge molti tipi diversi di cellule, proteine e organi. È ampiamente diviso in due parti principali: il sistema immunitario innato e il sistema immunitario adattativo. Il sistema innato fornisce una difesa immediata e generale contro gli invasori, mentre il sistema adattativo impara a riconoscere minacce specifiche e le ricorda per una risposta più rapida in futuro.[6]
I globuli bianchi, chiamati anche leucociti, sono gli attori chiave nella difesa immunitaria. Queste cellule sono prodotte nel midollo osseo e viaggiano attraverso il flusso sanguigno e il sistema linfatico. Diversi tipi di globuli bianchi hanno compiti diversi. Le cellule B producono anticorpi, che sono proteine che riconoscono e marcano invasori specifici per la distruzione. Le cellule T possono uccidere direttamente le cellule infette o aiutare a coordinare la risposta immunitaria segnalando ad altre cellule immunitarie. I fagociti sono cellule che inglobano e digeriscono particelle estranee e microrganismi. Le cellule natural killer attaccano le cellule infette da virus e le cellule tumorali.[6][16]
Gli anticorpi, chiamati anche immunoglobuline, sono proteine critiche prodotte dalle cellule B. Esistono diversi tipi di anticorpi, con i principali che sono IgG, IgA e IgM. Ogni tipo ha ruoli specifici nella difesa contro le infezioni. Gli anticorpi IgG sono i più abbondanti e forniscono immunità di lunga durata contro batteri e virus. Gli anticorpi IgA proteggono le superfici mucose come quelle nel tratto respiratorio e digestivo. Gli anticorpi IgM sono i primi a rispondere a nuove infezioni.[10]
Il sistema del complemento è un’altra parte importante dell’immunità, costituito da proteine nel sangue che lavorano insieme per distruggere batteri e altri patogeni. Queste proteine possono forare direttamente le pareti cellulari batteriche o marcare gli invasori in modo che altre cellule immunitarie possano trovarli e distruggerli più facilmente.[16]
Le immunodeficienze primarie interrompono una o più parti di questo sistema complesso. I disturbi sono classificati in modo ampio in base a quale componente è colpito. Le deficienze di anticorpi, chiamate anche disturbi delle cellule B, si verificano quando il corpo non può produrre abbastanza anticorpi o produce anticorpi che non funzionano correttamente. Questa è una delle categorie più comuni di immunodeficienza primaria. Le persone con questi disturbi sono particolarmente suscettibili alle infezioni batteriche del tratto respiratorio, dei seni paranasali e delle orecchie.[6]
I disturbi delle cellule T coinvolgono problemi con le cellule T, che sono cruciali per combattere le infezioni virali e coordinare le risposte immunitarie complessive. Quando le cellule T sono assenti o disfunzionali, il corpo fatica a eliminare le infezioni virali e può anche avere problemi nel controllare certi batteri, funghi e parassiti. Alcune delle immunodeficienze primarie più gravi coinvolgono sia le cellule B che T, chiamate immunodeficienze combinate. L’immunodeficienza combinata grave è un esempio, dove i neonati nascono con quasi nessun sistema immunitario funzionale e sono estremamente vulnerabili a tutti i tipi di infezioni.[6]
I disturbi dei fagociti influenzano le cellule che inglobano e distruggono batteri e funghi. Le persone con questi disturbi possono sviluppare frequenti infezioni batteriche e fungine, in particolare ascessi nella pelle e negli organi interni. Le deficienze del complemento influenzano le proteine del complemento nel sangue, portando a una maggiore suscettibilità a certe infezioni batteriche, in particolare quelle causate da batteri capsulati come pneumococco e meningococco.[6]
Oltre all’aumento del rischio di infezione, molte immunodeficienze primarie coinvolgono la disregolazione immunitaria, dove il sistema immunitario diventa mal orientato. Invece di attaccare solo invasori stranieri, può iniziare ad attaccare i tessuti del corpo stesso, causando malattie autoimmuni. Il sistema immunitario può anche diventare iperattivo, portando a infiammazione in vari organi senza un chiaro innesco infettivo. Questa disregolazione immunitaria spiega perché alcune persone con immunodeficienza primaria sviluppano condizioni come malattia infiammatoria intestinale, disturbi autoimmuni del sangue o infiammazione cronica che colpisce più sistemi corporei.[3][6]
A livello molecolare, la specifica mutazione genetica determina esattamente come il sistema immunitario fallisce. Alcune alterazioni genetiche impediscono alle cellule immunitarie di svilupparsi del tutto, mentre altre permettono alle cellule di formarsi ma non di funzionare correttamente. Altre mutazioni ancora influenzano le proteine di cui le cellule immunitarie hanno bisogno per comunicare tra loro o rispondere alle minacce. Comprendere questi meccanismi molecolari aiuta i ricercatori a sviluppare trattamenti mirati e aiuta i medici a prevedere quali infezioni e complicazioni una persona potrebbe essere più a rischio in base alla loro diagnosi specifica.[8]
