La resistenza all’eparina è una sfida medica complessa che si verifica quando i pazienti necessitano di dosi insolitamente elevate di un farmaco anticoagulante chiamato eparina per prevenire pericolosi coaguli di sangue. Questa condizione può complicare il trattamento nelle unità di terapia intensiva e durante interventi chirurgici importanti, lasciando i medici alla ricerca di approcci alternativi per proteggere i pazienti da complicazioni potenzialmente letali.

Comprendere la resistenza all’eparina

Quando i medici devono prevenire rapidamente la formazione di coaguli di sangue nei pazienti critici, ricorrono spesso all’eparina non frazionata, un farmaco utilizzato da decenni. Questo medicinale agisce rapidamente e può essere altrettanto velocemente neutralizzato quando necessario, rendendolo particolarmente prezioso durante interventi chirurgici al cuore o quando i pazienti sono collegati a macchine di supporto vitale. Tuttavia, in alcuni pazienti, le dosi normali di eparina semplicemente non funzionano come previsto, un fenomeno noto come resistenza all’eparina.^[1]

Il termine resistenza all’eparina si riferisce al fallimento di dosi appropriate di eparina non frazionata nel raggiungere il livello desiderato di anticoagulazione, il che significa che il sangue non si fluidifica quanto dovrebbe. Sfortunatamente, nonostante numerosi rapporti medici nel corso degli anni, non esiste un accordo universale su cosa costituisca esattamente una “dose appropriata” o quale debba essere il livello target di anticoagulazione. Questa mancanza di consenso rende la condizione in qualche modo difficile da definire e studiare.^[2]

Diverse istituzioni mediche utilizzano standard differenti. Alcune definiscono la resistenza all’eparina come la necessità di più di 35.000 unità di eparina al giorno per mantenere l’effetto anticoagulante desiderato, mentre altre usano una definizione basata sul peso corporeo che richiede più di 20 unità per chilogrammo di peso corporeo all’ora. Nei pazienti sottoposti a procedure che richiedono il bypass cardiopolmonare (una macchina cuore-polmone utilizzata durante la chirurgia cardiaca), la definizione diventa più specifica: necessitare di più di 500 unità per chilogrammo di eparina per ottenere un particolare risultato dell’esame del sangue.^[1][4]

Quanto è comune questa condizione?

La frequenza della resistenza all’eparina varia considerevolmente a seconda della popolazione di pazienti e del contesto medico specifico. Nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare, i tassi riportati variano dal 4% al 26%. Questa ampia variazione dipende da diversi fattori, tra cui la quantità di eparina somministrata inizialmente e quale valore target dell’esame del sangue i medici mirano a raggiungere prima di iniziare la procedura di bypass.^[4]

Durante la pandemia della malattia da coronavirus 2019, i medici hanno notato che la resistenza all’eparina si verificava più frequentemente nei pazienti critici. Questa osservazione non avrebbe dovuto sorprendere completamente, poiché la resistenza all’eparina è generalmente più comune nei pazienti delle unità di terapia intensiva, specialmente quelli più gravemente malati con livelli più elevati di infiammazione in tutto il corpo.^[1][12]

Quali sono le cause della resistenza all’eparina?

Per comprendere perché si verifica la resistenza all’eparina, è utile sapere come funziona normalmente l’eparina. L’eparina non fluidifica il sangue direttamente. Invece, si lega e attiva una proteina naturale nel sangue chiamata antitrombina, precedentemente conosciuta come antitrombina III. Una volta attivata dall’eparina, l’antitrombina può quindi bloccare diversi fattori della coagulazione nel sangue, in particolare il fattore Xa e il fattore IIa (chiamato anche trombina), prevenendo così la formazione di pericolosi coaguli di sangue.^[4][1]

L’eparina è in realtà una miscela di molecole chiamate glicosaminoglicani purificate dall’intestino suino o dal polmone bovino. Solo circa un terzo delle molecole di eparina contiene una struttura speciale chiamata sequenza pentasaccaridica che permette loro di legarsi all’antitrombina. Questa variabilità intrinseca è una delle ragioni per cui l’effetto anticoagulante dell’eparina differisce così tanto da persona a persona.^[1]

La causa più comune di vera resistenza all’eparina è la carenza di antitrombina. Poiché l’eparina si basa sull’antitrombina per funzionare, avere quantità insufficienti di questa proteina significa che l’eparina non può svolgere il suo lavoro in modo efficace, indipendentemente dalla quantità somministrata. I livelli di antitrombina possono diminuire per molte ragioni, tra cui malattie epatiche, formazione attiva di coaguli di sangue, coagulazione intravascolare disseminata (una condizione grave in cui i coaguli di sangue si formano in tutti i piccoli vasi del corpo), o dopo interventi chirurgici importanti.^[4][2]

Un’altra causa importante riguarda l’aumentata eliminazione dell’eparina dal flusso sanguigno. Quando i pazienti sono gravemente malati, i loro corpi possono eliminare l’eparina più rapidamente del solito, riducendone la concentrazione e l’efficacia. Inoltre, durante malattie gravi e infiammazione, il corpo produce quantità aumentate di alcune proteine che possono legarsi all’eparina e impedirle di svolgere il suo lavoro. Queste proteine leganti l’eparina, tra cui il fattore piastrinico 4 e altri reattanti della fase acuta, intrappolano essenzialmente le molecole di eparina, rendendole non disponibili per attivare l’antitrombina.^[4][12]

Fattori di rischio per lo sviluppo della resistenza all’eparina

Diverse condizioni mediche e situazioni aumentano la probabilità di sviluppare resistenza all’eparina. I pazienti nelle unità di terapia intensiva affrontano un rischio più elevato, in particolare quelli con grave insufficienza multiorgano o quelli che necessitano di circuiti extracorporei come l’ossigenazione extracorporea a membrana, una macchina di supporto vitale che svolge il lavoro del cuore e dei polmoni.^[1]

Le persone sottoposte a interventi chirurgici cardiaci importanti, specialmente procedure che richiedono il bypass cardiopolmonare, sono a maggior rischio. Queste operazioni creano uno stress significativo sul corpo e spesso scatenano risposte infiammatorie che possono portare alla resistenza all’eparina. Il rischio aumenta con la complessità e la durata della procedura chirurgica.^[4]

Le condizioni associate all’ipercoagulabilità, che significa una maggiore tendenza del sangue a coagulare, aumentano anche il rischio. Queste includono la trombocitosi (conta piastrinica anormalmente elevata), le sindromi da anticorpi antifosfolipidi (disturbi del sistema immunitario che aumentano il rischio di coagulazione), e il tromboembolismo venoso attivo (coaguli di sangue nelle vene). I pazienti che hanno recentemente ricevuto andexanet alfa, un farmaco utilizzato per invertire gli anticoagulanti orali diretti, possono anche sperimentare resistenza all’eparina.^[2]

Le infezioni acute e le condizioni infiammatorie gravi, compreso il COVID-19, aumentano sostanzialmente il rischio. L’intensa risposta infiammatoria che queste condizioni scatenano porta a una maggiore produzione di proteine leganti l’eparina e può anche causare carenza di antitrombina, creando una tempesta perfetta per la resistenza all’eparina.^[1][12]

Sintomi e manifestazioni cliniche

La resistenza all’eparina in sé non causa sintomi che i pazienti possono sentire o notare. Invece, si manifesta come un problema di gestione medica che gli operatori sanitari identificano attraverso esami di laboratorio. La preoccupazione principale è che quando l’eparina non funziona correttamente, i pazienti rimangono a rischio di sviluppare pericolosi coaguli di sangue nonostante ricevano quello che normalmente sarebbe un trattamento adeguato.^[2]

Gli operatori sanitari dovrebbero sospettare la resistenza all’eparina quando le dosi usuali di eparina non riescono a prolungare determinati test di coagulazione del sangue fino al range terapeutico desiderato. Questi test includono il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) utilizzato per i pazienti nei reparti ospedalieri regolari o nelle unità di terapia intensiva, e il tempo di coagulazione attivato (ACT) utilizzato durante interventi vascolari e chirurgia cardiaca.^[4][2]

Le conseguenze cliniche della resistenza all’eparina non riconosciuta o non trattata possono essere gravi. I pazienti possono sviluppare coaguli di sangue nonostante siano in terapia con eparina, portando potenzialmente a complicazioni come trombosi venosa profonda, embolia polmonare o coagulazione all’interno di dispositivi medici come cateteri per dialisi o circuiti extracorporei. In alcuni casi, la resistenza all’eparina è stata associata a complicazioni trombotiche in piccole serie di pazienti durante la pandemia di COVID-19.^[1]

Strategie di prevenzione

Prevenire completamente la resistenza all’eparina è difficile perché molte delle sue cause sottostanti—come malattie critiche, interventi chirurgici importanti o infezioni gravi—non possono essere evitate nei pazienti che necessitano di questi trattamenti. Tuttavia, alcune strategie possono aiutare a minimizzare il rischio o consentire un rilevamento precoce e un intervento.^[1]

L’uso del dosaggio dell’eparina basato sul peso piuttosto che dosi fisse rappresenta un approccio preventivo importante. Questo garantisce che i pazienti ricevano quantità di eparina appropriate per le loro dimensioni corporee, riducendo la probabilità che un dosaggio inadeguato venga scambiato per vera resistenza. I primi rapporti di resistenza all’eparina utilizzavano dosi giornaliere che non tenevano conto del peso corporeo, il che potrebbe aver contribuito all’apparente resistenza nei pazienti più grandi.^[2]

Nei pazienti con condizioni note che li predispongono alla resistenza all’eparina, come carenza nota di antitrombina o recente intervento chirurgico importante, gli operatori sanitari possono pianificare in anticipo. Questo potrebbe includere avere anticoagulanti alternativi disponibili o pianificare un monitoraggio più intensivo dei livelli di anticoagulazione. La consapevolezza del problema consente un riconoscimento e una risposta più rapidi.^[4]

La scelta di test di monitoraggio appropriati è anche importante. Mentre i test di coagulazione tradizionali come l’aPTT sono ampiamente disponibili e familiari, possono essere influenzati da molti fattori oltre ai livelli di eparina, specialmente nei pazienti critici con infiammazione. L’uso del test anti-Xa quando disponibile fornisce una valutazione più diretta e accurata dell’effetto anticoagulante dell’eparina, consentendo migliori aggiustamenti della dose e potenzialmente prevenendo lo sviluppo di apparente resistenza dovuta a risultati di test fuorvianti.^[2]

Come cambia il corpo nella resistenza all’eparina

La fisiopatologia della resistenza all’eparina—i cambiamenti nella normale funzione corporea che portano a questa condizione—coinvolge diversi meccanismi interconnessi. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché alcuni pazienti rispondono male all’eparina e guida le decisioni terapeutiche.^[4]

In circostanze normali, le molecole di eparina circolano nel sangue e incontrano le molecole di antitrombina. Quando una molecola di eparina con la corretta sequenza pentasaccaridica si lega all’antitrombina, provoca un cambiamento nella forma dell’antitrombina che la rende molto più efficace nell’afferrare e inattivare i fattori della coagulazione, in particolare il fattore Xa e la trombina. Questo accelera il processo anticoagulante naturale di circa 1.000 volte. Una volta che il fattore di coagulazione è neutralizzato, l’eparina si rilascia dal complesso e può attivare un’altra molecola di antitrombina.^[1]

Nei pazienti con carenza di antitrombina, l’intero processo si interrompe. Senza sufficiente antitrombina presente, l’eparina non ha nulla da attivare, indipendentemente da quanta ne viene somministrata. La carenza di antitrombina può essere congenita (ereditaria) o acquisita. La carenza acquisita è più comune nei pazienti ospedalizzati e si verifica attraverso diversi meccanismi: consumo durante la formazione attiva di coaguli, produzione diminuita da un fegato malato, perdita attraverso reni danneggiati nella sindrome nefrosica, o diluizione dopo aver ricevuto grandi volumi di liquidi endovenosi o trasfusioni di sangue durante chirurgia o malattia critica.^[4]

Quando è presente l’infiammazione, il corpo aumenta la produzione di varie proteine come parte della sua risposta difensiva. Alcune di queste cosiddette proteine della fase acuta hanno una forte affinità per il legame con l’eparina. Quando le molecole di eparina si legano a queste proteine, non sono più disponibili per legarsi e attivare l’antitrombina. Essenzialmente, queste proteine agiscono come esche, assorbendo le molecole di eparina e impedendo loro di svolgere il loro lavoro previsto. Questo meccanismo spiega perché la resistenza all’eparina è più comune nei pazienti con infezioni gravi, traumi importanti o condizioni infiammatorie.^[4][12]

Inoltre, l’eparina può legarsi in modo non specifico a molti altri componenti nel sangue, inclusi i macrofagi (cellule immunitarie), le piastrine e varie proteine plasmatiche. Nei pazienti critici con alti livelli di questi componenti, più eparina rimane intrappolata in queste interazioni non produttive. Parte dell’eparina può anche rimanere non legata nel plasma ma comunque non raggiungere livelli terapeutici nei siti in cui è necessaria. Questi fattori contribuiscono all’aumento dell’eliminazione dell’eparina dalla circolazione, abbassando effettivamente la sua concentrazione e riducendo il suo effetto anticoagulante.^[4]

Esiste anche un fenomeno chiamato pseudo resistenza all’eparina, che non è affatto una vera resistenza fisiologica. Questo si verifica specificamente quando l’efficacia dell’eparina viene monitorata utilizzando il test dell’aPTT. Livelli elevati di alcuni fattori della coagulazione, in particolare il fattore VIII e il fibrinogeno, possono accorciare artificialmente l’aPTT, facendo sembrare che l’eparina non funzioni quando in realtà funziona. Questo è particolarmente rilevante perché il fattore VIII e il fibrinogeno sono entrambi reattanti della fase acuta che aumentano durante l’infiammazione. In questi casi, l’eparina sta funzionando bene, ma i risultati dei test sono fuorvianti.^[12]