La malattia di Fabry è una condizione ereditaria rara che richiede una gestione per tutta la vita al fine di proteggere gli organi vitali e mantenere la qualità della vita. Gli approcci terapeutici si concentrano sulla sostituzione dell’enzima mancante, sulla gestione dei sintomi e sulla prevenzione di complicazioni gravi come l’insufficienza renale, le malattie cardiache e l’ictus. Sia le terapie consolidate che i trattamenti sperimentali studiati negli studi clinici offrono speranza alle persone che convivono con questo disturbo genetico impegnativo.

Come il Trattamento Aiuta le Persone con la Malattia di Fabry

Quando qualcuno riceve una diagnosi di malattia di Fabry, l’obiettivo principale del trattamento diventa prevenire o rallentare i danni agli organi in tutto il corpo. Questa rara condizione genetica causa l’accumulo di un tipo specifico di grasso chiamato globotriaosilceramide all’interno delle cellule perché l’organismo non riesce a produrre abbastanza enzima necessario per scomporlo. Nel tempo, questo accumulo danneggia i reni, il cuore, il cervello e il sistema nervoso, portando a complicazioni potenzialmente letali.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui se la persona ha la malattia di Fabry classica (che inizia nell’infanzia) o la malattia di Fabry a esordio tardivo (che compare in età adulta), la gravità dei sintomi, quali organi sono coinvolti e l’età e lo stato di salute generale della persona. Gli uomini tipicamente manifestano sintomi più gravi rispetto alle donne, anche se le donne possono ugualmente sviluppare complicazioni serie e non dovrebbero presumere che la loro malattia sia automaticamente lieve.^[2]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida che raccomandano quando iniziare il trattamento e quali approcci utilizzare. Il principio fondamentale è che un trattamento precoce offre la migliore possibilità di prevenire danni irreversibili agli organi. Per i maschi con la forma classica, i medici spesso raccomandano di iniziare la terapia il prima possibile dopo la diagnosi, anche prima che compaiano i sintomi, poiché il danno agli organi potrebbe già verificarsi in modo silenzioso. Per le donne e le persone con malattia a esordio tardivo, il trattamento inizia tipicamente quando compaiono i sintomi o quando gli esami mostrano evidenze di coinvolgimento degli organi.^[11]

Oltre ai trattamenti specifici che prendono di mira il deficit enzimatico sottostante, le persone con la malattia di Fabry necessitano anche di cure complete che affrontino il dolore, proteggano la funzionalità renale, supportino la salute cardiaca e monitorino le complicazioni. Questo approccio multiforme aiuta le persone a vivere più a lungo e in modo più sano nonostante la diagnosi.

Approcci Terapeutici Standard per la Malattia di Fabry

Terapia di Sostituzione Enzimatica

La pietra angolare del trattamento della malattia di Fabry è la terapia di sostituzione enzimatica, che funziona fornendo all’organismo una versione prodotta in laboratorio dell’enzima alfa-galattosidasi A mancante. Questo enzima sintetico può scomporre i depositi di grasso accumulati, prevenendo ulteriori accumuli e potenzialmente riducendo i depositi esistenti nelle cellule di tutto il corpo.^[10]

La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l’agalsidasi beta (commercializzata come Fabrazyme) per la terapia di sostituzione enzimatica. Questo farmaco deve essere somministrato attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente ogni due settimane. Ogni sessione di infusione richiede circa due o tre ore, durante le quali il farmaco viene fatto gocciolare lentamente in una vena attraverso un piccolo catetere. Alcune persone aumentano la frequenza delle infusioni ogni dieci o undici giorni se la malattia renale sta progredendo nonostante il dosaggio standard.^[15]

Il trattamento dura tutta la vita e richiede un impegno di tempo significativo. Le persone che ricevono la terapia di sostituzione enzimatica devono recarsi regolarmente in un centro per infusioni, stare sedute per diverse ore durante ogni trattamento e organizzare i propri orari intorno a questi appuntamenti. Nonostante l’inconveniente, molte persone riferiscono che la terapia di sostituzione enzimatica ha rallentato la progressione della loro malattia e ha permesso loro di vivere più a lungo rispetto alle generazioni precedenti di membri della famiglia che avevano la malattia di Fabry.^[15]

Gli effetti collaterali della terapia di sostituzione enzimatica possono verificarsi, specialmente durante o poco dopo le infusioni. Alcune persone manifestano febbre, brividi o tremori durante il trattamento. I medici possono somministrare farmaci antistaminici prima delle infusioni per aiutare a prevenire o ridurre queste reazioni. La maggior parte delle persone tollera bene la terapia una volta che il team sanitario trova l’approccio giusto per gestire gli effetti collaterali.^[11]

Terapia Chaperone Orale

Un’opzione terapeutica più recente approvata nel 2018 è il migalastat (commercializzato come Galafold), che funziona in modo diverso dalla terapia di sostituzione enzimatica. Invece di fornire enzimi sostitutivi dall’esterno del corpo, il migalastat agisce come uno chaperone farmacologico che aiuta l’enzima difettoso della persona a funzionare meglio. Il farmaco si lega all’enzima difettoso e lo stabilizza, permettendogli di piegarsi correttamente e funzionare in modo più efficace.^[11]

Il migalastat si presenta sotto forma di capsula da assumere per via orale, rendendolo più comodo della terapia di sostituzione enzimatica endovenosa. Tuttavia, questo trattamento funziona solo per le persone con determinate mutazioni genetiche specifiche nel gene GLA. Non tutti coloro che hanno la malattia di Fabry possono beneficiare del migalastat. I medici devono eseguire test genetici per determinare se la particolare mutazione genetica di una persona risponderà a questa terapia. Gli studi suggeriscono che meno della metà di tutti i pazienti con malattia di Fabry hanno mutazioni che rispondono al migalastat.^[11]

Per coloro che possono utilizzarlo, il migalastat offre diversi vantaggi tra cui una somministrazione più facile a casa, nessuna necessità di accesso endovenoso e un costo leggermente inferiore rispetto alla terapia di sostituzione enzimatica. Il farmaco deve essere assunto regolarmente secondo il programma prescritto per mantenere l’efficacia.

Gestione dei Sintomi e Protezione degli Organi

Oltre ai trattamenti che prendono di mira il deficit enzimatico stesso, le persone con la malattia di Fabry spesso necessitano di farmaci aggiuntivi per gestire sintomi specifici e proteggere gli organi colpiti. Il dolore è uno degli aspetti più impegnativi del vivere con la malattia di Fabry, e molte persone manifestano gravi sensazioni di bruciore alle mani e ai piedi, specialmente durante l’infanzia e l’adolescenza.^[1]

I medici prescrivono comunemente farmaci originariamente sviluppati per trattare le crisi epilettiche, tra cui carbamazepina, gabapentin o fenitoina, per gestire il caratteristico dolore nervoso della malattia di Fabry. Questi farmaci funzionano calmando i segnali nervosi iperattivi che causano sensazioni di bruciore e formicolio. Trovare il farmaco e il dosaggio giusti può richiedere alcuni tentativi ed errori, poiché le persone rispondono in modo diverso a questi trattamenti.^[11]

Proteggere la funzionalità renale è di importanza critica nella gestione della malattia di Fabry. Molte persone beneficiano di farmaci chiamati ACE-inibitori o farmaci simili chiamati ARB, che aiutano ad abbassare la pressione sanguigna proteggendo contemporaneamente i reni da ulteriori danni. Questi farmaci funzionano rilassando i vasi sanguigni e riducendo la quantità di proteine che fuoriescono nelle urine, che è un segno precoce di danno renale. Iniziare questi farmaci protettivi precocemente può ritardare o prevenire la progressione verso l’insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto.^[11]

Le complicazioni cardiache sono comuni nella malattia di Fabry, e il trattamento può includere vari farmaci cardiaci a seconda dei problemi specifici. Alcune persone sviluppano battiti cardiaci irregolari che richiedono farmaci per controllare il ritmo cardiaco. Altri sviluppano ispessimento del muscolo cardiaco o problemi alle valvole che necessitano di trattamenti specifici. Il controllo della pressione sanguigna è essenziale per proteggere sia il cuore che i reni.^[8]

I sintomi gastrointestinali tra cui dolore allo stomaco, diarrea, stitichezza e nausea possono influire significativamente sulla qualità della vita. I medici possono prescrivere vari farmaci per affrontare questi problemi digestivi e aiutare le persone a mantenere un’alimentazione e un comfort adeguati. Alcune persone trovano che mangiare pasti più piccoli e frequenti aiuti a ridurre il disagio allo stomaco.^[1]

Le lesioni cutanee chiamate angioheratomi, che appaiono come piccole macchie rialzate di colore rosso scuro o viola, possono essere rimosse se causano preoccupazione o disagio. I dermatologi possono trattare queste lesioni nel loro studio utilizzando varie tecniche. I problemi di udito possono essere affrontati con apparecchi acustici, mentre i cambiamenti della vista richiedono il monitoraggio da parte di specialisti oculistici.^[11]

Approcci allo Stile di Vita e Monitoraggio

Oltre ai farmaci, la gestione della malattia di Fabry richiede attenzione alla salute generale e un monitoraggio regolare delle complicazioni. Le persone beneficiano dal rimanere ben idratate, seguire una dieta equilibrata, gestire lo stress e fare esercizio appropriato come tollerato. Alcune persone trovano che evitare temperature estreme di caldo e freddo aiuti a ridurre gli episodi di dolore, poiché gli estremi di temperatura possono scatenare le caratteristiche sensazioni di bruciore alle mani e ai piedi.^[15]

I test di monitoraggio regolari sono essenziali per individuare precocemente le complicazioni. Gli esami del sangue controllano la funzionalità renale, la funzionalità epatica e i marcatori generali di salute. Gli esami delle urine cercano proteine o sangue, che possono segnalare danni renali. Il monitoraggio cardiaco può includere elettrocardiogrammi per controllare il ritmo cardiaco, ecocardiogrammi che utilizzano onde sonore per visualizzare la struttura e la funzione del cuore e talvolta scansioni di risonanza magnetica cardiaca per esaminare in dettaglio il muscolo cardiaco. L’imaging cerebrale con risonanza magnetica aiuta a rilevare ictus silenti o cambiamenti dei vasi sanguigni che potrebbero portare a un ictus. Le persone con la malattia di Fabry hanno tipicamente bisogno di questi test di monitoraggio almeno una volta all’anno, e talvolta più frequentemente se vengono rilevati problemi.^[11]

Trattamenti Sperimentali Studiati negli Studi Clinici

Mentre la terapia di sostituzione enzimatica e la terapia chaperone orale hanno migliorato i risultati per molte persone con la malattia di Fabry, i ricercatori continuano a lavorare per sviluppare opzioni terapeutiche migliori. Diversi approcci promettenti sono attualmente in fase di valutazione negli studi clinici in tutto il mondo.

Terapie di Sostituzione Enzimatica di Nuova Generazione

Gli scienziati stanno sviluppando versioni migliorate della terapia di sostituzione enzimatica che potrebbero funzionare meglio o essere più convenienti rispetto alle opzioni attuali. Alcuni approcci sperimentali prevedono la modifica della molecola dell’enzima in modo che possa entrare nelle cellule in modo più efficiente o durare più a lungo nel corpo, consentendo potenzialmente infusioni meno frequenti. Altre ricerche si concentrano sulla creazione di enzimi che prendono di mira specificamente gli organi più colpiti dalla malattia di Fabry, come il cuore e i reni, per massimizzare i benefici riducendo potenzialmente gli effetti collaterali.^[10]

Queste terapie enzimatiche di nuova generazione vengono testate in studi di Fase I per valutare la sicurezza e determinare le dosi appropriate, studi di Fase II per valutare se riducono efficacemente i depositi di grasso e migliorano i marcatori clinici, e studi di Fase III per confrontarle direttamente con i trattamenti esistenti. I primi risultati di alcuni studi hanno mostrato riduzioni promettenti della sostanza grassa che si accumula nella malattia di Fabry, insieme a profili di sicurezza positivi.^[10]

Approcci di Terapia Genica

La terapia genica rappresenta un approccio potenzialmente trasformativo per la malattia di Fabry. Poiché la condizione è causata da mutazioni in un singolo gene, i ricercatori stanno esplorando modi per consegnare una copia corretta del gene GLA nelle cellule dei pazienti. Se avesse successo, la terapia genica potrebbe permettere al corpo di produrre il proprio enzima funzionale in modo continuo, eliminando la necessità di infusioni regolari o farmaci quotidiani.^[13]

Diverse strategie di terapia genica sono in fase di studio. Alcuni approcci utilizzano virus innocui come veicoli per trasportare il gene corretto nelle cellule. Altri metodi prevedono la rimozione di alcune cellule del paziente stesso, l’inserimento del gene corretto in laboratorio e poi la restituzione delle cellule modificate al corpo del paziente dove possono produrre l’enzima necessario. Questi trattamenti sperimentali sono in studi clinici di fase precoce, principalmente studi di Fase I e Fase II che valutano la sicurezza e l’efficacia iniziale.^[13]

La ricerca sulla terapia genica per la malattia di Fabry viene condotta presso importanti centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I pazienti interessati a partecipare devono tipicamente soddisfare criteri specifici, come avere la malattia di Fabry confermata con determinate mutazioni genetiche, rientrare in determinati intervalli di età e avere particolari livelli di coinvolgimento degli organi. Gli studi monitorano attentamente i partecipanti sia per gli effetti benefici che per le potenziali complicazioni.

Terapia di Riduzione del Substrato

Un altro approccio sperimentale in fase di studio è la terapia di riduzione del substrato, che funziona diminuendo la produzione della sostanza grassa che si accumula nella malattia di Fabry piuttosto che cercare di scomporre ciò che si è già accumulato. Se il corpo produce meno di questo grasso, anche un enzima deficitario potrebbe essere in grado di tenere il passo con la scomposizione di ciò che viene prodotto, prevenendo l’accumulo dannoso.^[13]

I ricercatori stanno testando piccole molecole che possono bloccare parzialmente i percorsi che le cellule utilizzano per produrre la globotriaosilceramide. L’obiettivo è ridurre la produzione abbastanza da prevenire l’accumulo senza bloccarla così completamente da causare altri problemi, poiché il corpo ha bisogno di alcune di queste sostanze grasse per la normale funzione cellulare. Questi trattamenti sarebbero probabilmente utilizzati in combinazione con la terapia di sostituzione enzimatica o la terapia chaperone piuttosto che sostituirle completamente.

Gli studi clinici di Fase II stanno valutando gli approcci di riduzione del substrato, misurando se possono ridurre i livelli dei grassi accumulati nel sangue e nelle urine, e se questo si traduce in miglioramenti nella funzione degli organi. Alcuni studi stanno reclutando pazienti in più paesi tra cui Stati Uniti, Canada e nazioni europee.

Nuove Molecole Chaperone

Oltre al migalastat, i ricercatori stanno sviluppando altre molecole chaperone farmacologiche che potrebbero funzionare per una gamma più ampia di mutazioni genetiche rispetto alle opzioni attuali. L’obiettivo è trovare chaperone che possano stabilizzare e migliorare la funzione di molti tipi diversi di enzimi difettosi causati da varie mutazioni nel gene GLA.^[13]

Gli scienziati stanno utilizzando tecniche di screening sofisticate per testare migliaia di composti chimici per identificare quelli che possono legarsi all’enzima difettoso e aiutarlo a funzionare meglio. Alcuni candidati promettenti sono stati identificati attraverso lo screening ad alta capacità, che consente ai ricercatori di testare rapidamente un gran numero di potenziali molecole farmacologiche. Questi composti stanno ora avanzando verso studi di fase precoce per valutare la loro sicurezza e determinare se possono effettivamente aumentare l’attività enzimatica negli esseri umani.^[13]

Questi chaperone sperimentali potrebbero potenzialmente essere assunti per via orale come il migalastat, offrendo vantaggi di comodità rispetto ai trattamenti endovenosi. Gli studi di Fase I e Fase II sono in corso per valutare la sicurezza, determinare le dosi ottimali e misurare gli effetti sull’attività enzimatica e sull’accumulo di grassi.

Strategie di Potenziamento Enzimatico

Alcune ricerche si concentrano sulla ricerca di molecole che possano aumentare o attivare qualsiasi attività enzimatica che una persona con la malattia di Fabry ha ancora, anche se è molto bassa. Questi attivatori o potenziatori enzimatici lavorerebbero insieme all’enzima carente della persona per migliorare le sue prestazioni. Questo approccio differisce dalla terapia chaperone in quanto lavora aumentando il livello di attività dell’enzima piuttosto che semplicemente stabilizzandone la struttura.^[13]

I ricercatori stanno studiando composti che potrebbero far funzionare l’enzima più velocemente o in modo più efficiente nella scomposizione dei grassi accumulati. Questi sono ancora in fasi di ricerca molto precoci, con la maggior parte del lavoro attualmente in studi di laboratorio e sviluppo clinico iniziale.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia di Sostituzione Enzimatica
  • Infusioni endovenose di agalsidasi beta (Fabrazyme) somministrate ogni due settimane
  • Ogni infusione richiede circa due o tre ore
  • Funziona fornendo enzimi prodotti in laboratorio per scomporre i grassi accumulati
  • Trattamento per tutta la vita necessario per mantenere i benefici
  • Può causare febbre, brividi o reazioni da infusione in alcune persone
• Terapia Chaperone Orale
  • Migalastat (Galafold) assunto come capsule per via orale
  • Aiuta l’enzima difettoso della persona a funzionare in modo più efficace
  • Funziona solo per persone con specifiche mutazioni genetiche
  • Più conveniente della terapia endovenosa ma non adatto a tutti i pazienti
  • Test genetici necessari per determinare se la mutazione risponderà
• Gestione del Dolore
  • Farmaci antiepilettici tra cui carbamazepina, gabapentin o fenitoina
  • Aiutano a controllare le sensazioni di bruciore alle mani e ai piedi
  • Dosaggio regolato in base alla risposta individuale e agli effetti collaterali
  • Essenziale per gestire uno dei sintomi più impegnativi
• Protezione Renale
  • ACE-inibitori o farmaci ARB per proteggere la funzionalità renale
  • Riducono la perdita di proteine nelle urine e rallentano la progressione della malattia renale
  • Aiutano a controllare la pressione sanguigna che beneficia sia i reni che il cuore
  • Spesso iniziati precocemente per prevenire danni renali irreversibili
• Gestione delle Malattie Cardiache
  • Vari farmaci cardiaci a seconda dei problemi specifici
  • Beta-bloccanti, farmaci per il battito cardiaco irregolare, trattamenti per l’insufficienza cardiaca
  • Controllo della pressione sanguigna essenziale per la protezione cardiaca
  • Monitoraggio regolare con ECG ed ecocardiogramma
• Trattamenti Sintomo-Specifici
  • Farmaci gastrointestinali per dolore allo stomaco, diarrea e stitichezza
  • Trattamenti dermatologici per lesioni cutanee (angioheratomi)
  • Apparecchi acustici per la perdita dell’udito
  • Monitoraggio regolare da parte di più specialisti