La malattia di Fabry è una condizione ereditaria rara che compromette la capacità dell’organismo di scomporre alcuni grassi, portando al loro pericoloso accumulo nei vasi sanguigni e negli organi di tutto il corpo. Questo disturbo progressivo può colpire il cuore, i reni, il sistema nervoso, la pelle e il cervello, causando sintomi che vanno da dolorose sensazioni di bruciore nell’infanzia a complicazioni potenzialmente letali in età adulta.

Cosa Significa Davvero la Malattia di Fabry

La malattia di Fabry appartiene a un gruppo di condizioni note come malattie da accumulo lisosomiale, che sono malattie ereditarie rare in cui l’organismo non può elaborare correttamente alcune sostanze. Nella malattia di Fabry in particolare, il problema riguarda un enzima chiamato alfa-galattosidasi A, spesso abbreviato in alfa-GAL. Questo enzima funziona come una piccola macchina all’interno delle cellule, scomponendo una sostanza grassa chiamata globotriaosilceramide o Gb3 in breve.^[1]

Quando qualcuno ha la malattia di Fabry, o non produce abbastanza di questo enzima, oppure l’enzima che produce non funziona correttamente. Senza enzimi alfa-GAL funzionanti, il Gb3 e sostanze grasse correlate iniziano ad accumularsi all’interno delle cellule, in particolare nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni. Immaginate uno scarico che lentamente si ostruisce nel tempo—è simile a ciò che accade nei piccoli vasi sanguigni e negli organi delle persone con malattia di Fabry. Questo accumulo danneggia le cellule e interferisce con il funzionamento degli organi, creando problemi che peggiorano man mano che sempre più materiale grasso si accumula nel corso degli anni.^[2]

La malattia ha altri nomi che potreste incontrare, incluso malattia di Anderson-Fabry, dal nome dei due medici che la descrissero per primi nel 1898. È anche talvolta chiamata deficit di alfa-galattosidasi-A, che descrive direttamente il problema sottostante.^[3]

Quanto È Comune la Malattia di Fabry

La malattia di Fabry è considerata rara, ma gli esperti hanno scoperto che potrebbe essere più comune di quanto si pensasse originariamente. La forma classica della malattia di Fabry colpisce approssimativamente uno ogni 40.000-117.000 maschi in tutto il mondo, anche se alcuni studi suggeriscono che potrebbe verificarsi in uno ogni 22.000-40.000 maschi. La forma a esordio tardivo o atipica appare più frequentemente, colpendo circa uno ogni 1.500-4.000 uomini.^[1][2]

Determinare esattamente quante donne hanno la malattia di Fabry è difficile. Poiché le donne hanno due cromosomi X invece di uno, spesso sperimentano sintomi più lievi o talvolta nessun sintomo. Questo significa che molte donne con la mutazione genetica non vengono diagnosticate. Alcune stime suggeriscono che la forma a esordio tardivo colpisca tra una ogni 6.000-40.000 femmine. La malattia si verifica in tutti i gruppi razziali ed etnici, colpendo persone in tutto il mondo senza preferenza per alcuna popolazione particolare.^[1][2]

La malattia è probabilmente sottodiagnosticata, il che significa che più persone ne sono affette di quanto ci rendiamo conto. Questo accade perché i sintomi possono essere vaghi o simili ad altre condizioni più comuni, e perché non tutti i medici hanno familiarità con questo raro disturbo.^[6]

I Due Tipi di Malattia di Fabry

La malattia di Fabry si presenta in due forme principali, e la differenza tra loro ha a che fare con quando iniziano i sintomi e quanto diventano gravi. Capire quale tipo colpisce qualcuno aiuta i medici a prevedere quali problemi potrebbero svilupparsi e quando dovrebbe iniziare il trattamento.^[1]

La malattia di Fabry classica si manifesta precocemente nella vita, spesso durante l’infanzia o l’adolescenza. In questa forma, l’organismo produce pochissimo o nessun enzima alfa-GAL funzionale. I bambini potrebbero notare una dolorosa sensazione di bruciore alle mani e ai piedi già all’età di due anni, anche se questi dolori vengono talvolta scambiati per normali dolori della crescita. Con il passare del tempo, i sintomi diventano più numerosi e più gravi. Le persone con Fabry classica sviluppano problemi in più sistemi corporei, e verso la mezza età affrontano spesso complicazioni gravi che coinvolgono il cuore, i reni e il cervello.^[1][6]

La malattia di Fabry a esordio tardivo o atipica si comporta diversamente. Le persone con questa forma producono un po’ di enzima alfa-GAL, solo non abbastanza perché il loro corpo funzioni correttamente. I sintomi non compaiono fino all’età adulta, spesso solo quando qualcuno raggiunge i trent’anni o più. Invece dei problemi diffusi visti nel Fabry classico, la forma a esordio tardivo colpisce tipicamente organi specifici, più comunemente il cuore o i reni. Il primo segno di problema potrebbe essere un’insufficienza renale o una malattia cardiaca scoperta durante test medici di routine, senza alcuno dei sintomi precoci dell’infanzia come dolore o eruzioni cutanee.^[1][6]

Perché Si Manifesta la Malattia di Fabry

La malattia di Fabry è una condizione genetica, il che significa che è scritta nel DNA di una persona dalla nascita. Il problema deriva da cambiamenti, chiamati mutazioni, in un gene chiamato GLA. Questo gene contiene le istruzioni di cui il corpo ha bisogno per produrre l’enzima alfa-galattosidasi A. Quando il gene GLA presenta errori nel suo codice, l’enzima o non viene prodotto affatto, oppure viene prodotto in modo errato così che non può svolgere il suo compito.^[3]

Gli scienziati hanno identificato centinaia di diverse mutazioni nel gene GLA che possono causare la malattia di Fabry. Alcune mutazioni bloccano completamente la produzione dell’enzima, portando alla malattia di Fabry classica. Altre mutazioni permettono che venga prodotto un po’ di enzima, ma non abbastanza, risultando nella forma più lieve a esordio tardivo. Ogni persona con malattia di Fabry potrebbe avere una specifica mutazione diversa, il che aiuta a spiegare perché i sintomi e la gravità possono variare così tanto tra gli individui.^[2]

Come la Malattia di Fabry Passa Attraverso le Famiglie

Comprendere come viene ereditata la malattia di Fabry richiede di sapere un po’ sui cromosomi. Ogni persona ha due cromosomi sessuali. Gli uomini hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. Il gene GLA difettoso responsabile della malattia di Fabry si trova sul cromosoma X, rendendo questo un disturbo ereditario legato all’X.^[3]

Quando un uomo con malattia di Fabry ha figli, trasmetterà il suo cromosoma X con il gene difettoso a tutte le sue figlie, poiché le figlie ricevono sempre il cromosoma X del padre. Questo significa che tutte le sue figlie avranno la mutazione genetica che causa la malattia di Fabry. Tuttavia, i suoi figli maschi sono al sicuro dall’ereditare la condizione da lui perché i figli maschi ricevono il cromosoma Y del padre, non il suo X.^[1]

Quando una donna con malattia di Fabry ha figli, la situazione è diversa. Ha due cromosomi X, uno normale e uno con la mutazione. Ogni figlio ha una probabilità del cinquanta per cento di ereditare il cromosoma X normale o quello con la mutazione. Questo significa che sia le sue figlie che i suoi figli maschi hanno il 50 percento di probabilità di ereditare la malattia di Fabry.^[1]

Poiché gli uomini hanno solo un cromosoma X, se ereditano il gene difettoso, svilupperanno sintomi. Le donne, avendo due cromosomi X, spesso hanno sintomi più lievi perché il loro cromosoma X normale può parzialmente compensare quello difettoso. Tuttavia, le donne non dovrebbero essere considerate solo “portatrici”—molte donne con una copia mutata del gene GLA sviluppano problemi medici significativi e necessitano di monitoraggio e trattamento.^[3]

Riconoscere i Sintomi

La malattia di Fabry crea un’ampia gamma di sintomi che possono colpire quasi qualsiasi parte del corpo. I sintomi specifici che qualcuno sperimenta, quando iniziano e quanto diventano gravi variano considerevolmente da persona a persona. Gli uomini tipicamente sviluppano sintomi più gravi rispetto alle donne, anche se le donne possono avere complicazioni serie.^[1]

Uno dei sintomi più precoci e comuni è il dolore, in particolare una sensazione di bruciore, formicolio o dolore acuto alle mani e ai piedi. I medici lo chiamano acroparestesia. Questo dolore può iniziare già all’età di due anni e può andare e venire o essere costante. Alcune persone sperimentano episodi improvvisi di dolore intenso e debilitante chiamati crisi di Fabry, che possono essere accompagnati da febbre e dolori corporei. Il dolore spesso peggiora con l’attività fisica, il caldo, la febbre o lo stress.^[1][6]

I cambiamenti della pelle sono un altro segno rivelatore. Piccole macchie rosso scuro o viola chiamate angioheratomi spesso compaiono sulla pelle, tipicamente tra l’ombelico e le ginocchia. Questi gruppi di piccoli rigonfiamenti rialzati possono aumentare di numero man mano che qualcuno invecchia. Nel frattempo, molte persone con malattia di Fabry hanno difficoltà a sudare normalmente—potrebbero sudare molto poco o per niente, una condizione chiamata ipoiodosi o anidrosi. Questo rende difficile tollerare il caldo o l’esercizio fisico, poiché la sudorazione è il modo in cui il corpo si raffredda.^[1][5]

I problemi agli occhi si verificano in molte persone con malattia di Fabry, anche se spesso non influenzano la vista. Un motivo a spirale di linee color crema può apparire nella parte anteriore dell’occhio, chiamata cornea. Questo modello, noto come cornea verticillata, può essere visto solo durante un esame oculistico con attrezzature speciali.^[1][6]

I problemi digestivi sono comuni e possono essere piuttosto fastidiosi. Le persone possono sperimentare dolore allo stomaco, nausea, crampi, diarrea o stitichezza. Alcune persone hanno dolore o gonfiore subito dopo aver mangiato, il che può interferire con la nutrizione e la vita quotidiana.^[1][5]

Possono svilupparsi problemi uditivi, tra cui perdita dell’udito e acufene, che è un suono di ronzio o fischio nelle orecchie. Possono verificarsi anche vertigini e capogiri. Questi problemi si verificano perché i depositi grassi si accumulano nei piccoli vasi sanguigni che riforniscono le orecchie e il sistema nervoso.^[1][6]

La stanchezza è un problema persistente per molte persone con malattia di Fabry. Questa non è solo normale stanchezza, ma un esaurimento profondo e continuo che può rendere anche le semplici attività quotidiane opprimente. Il dolore costante, l’infiammazione e la lotta del corpo per funzionare con cellule danneggiate contribuiscono tutti a questa profonda stanchezza.^[16]

Man mano che le persone con malattia di Fabry invecchiano, si sviluppano complicazioni più gravi. I reni iniziano a mostrare segni di danno, spesso notati per primi come proteine nelle urine, che fanno apparire l’urina schiumosa. Questo può progredire verso una malattia renale cronica e alla fine insufficienza renale, che tipicamente si verifica nella terza o quarta decade di vita per le persone con malattia di Fabry classica.^[1][4]

Il cuore è un altro organo gravemente colpito dalla malattia di Fabry. I depositi grassi causano un ispessimento anomalo del muscolo cardiaco, una condizione chiamata cardiomiopatia ipertrofica. Questo rende il cuore rigido e incapace di rilassarsi correttamente, portando a respiro corto. Anche il sistema elettrico del cuore può essere interrotto, causando battiti cardiaci irregolari che vanno da pericolosamente lenti a anormalmente veloci. Possono svilupparsi tutti problemi alle valvole cardiache, dolore al petto e insufficienza cardiaca.^[4][5]

Forse più spaventoso, la malattia di Fabry aumenta significativamente il rischio di ictus, anche nei giovani adulti. L’accumulo di sostanze grasse nei vasi sanguigni in tutto il cervello può bloccare il flusso sanguigno, causando danni al tessuto cerebrale. I giovani adulti con malattia di Fabry che hanno un ictus o un infarto dovrebbero sicuramente essere valutati per questa condizione.^[2][5]

L’Impatto Nascosto sulla Salute Mentale

Vivere con la malattia di Fabry colpisce più della sola salute fisica. Il carico emotivo e psicologico può essere sostanziale. Le persone con malattia di Fabry affrontano un rischio maggiore di sviluppare ansia, depressione e attacchi di panico. Il dolore cronico, la stanchezza costante e la preoccupazione per il peggioramento della salute hanno tutti un impatto sul benessere mentale.^[16]

Molte persone si sentono isolate o sole, specialmente se gli altri non capiscono la loro condizione. Le relazioni possono essere tese, fin dall’infanzia o dall’adolescenza, poiché i sintomi interferiscono con le normali attività e le interazioni sociali. Alcune persone portano sensi di colpa per avere una malattia genetica che può essere trasmessa ai loro figli.^[16]

Capire che queste sfide emotive sono una parte normale dell’affrontare una malattia cronica può aiutare. Molte persone attraversano stadi simili al lutto quando affrontano una diagnosi come la malattia di Fabry—negazione, rabbia, contrattazione, depressione e infine accettazione. Muoversi attraverso questi stadi e trovare supporto può migliorare sia il benessere mentale che fisico.^[16]

Chi È a Rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia di Fabry è avere un genitore con la mutazione genetica. Poiché questa è una condizione ereditaria, la storia familiare è l’indicatore di rischio più importante. Chiunque abbia un membro della famiglia diagnosticato con malattia di Fabry dovrebbe considerare il test genetico, anche se non ha sintomi.^[3]

Gli uomini sono a maggior rischio di sviluppare sintomi gravi perché hanno solo un cromosoma X. Se quel cromosoma X porta il gene GLA difettoso, non hanno una copia normale di riserva per aiutare a produrre un po’ di enzima. Le donne, con i loro due cromosomi X, generalmente sperimentano una malattia più lieve, anche se possono ancora verificarsi complicazioni significative.^[3]

La malattia si verifica in tutti i gruppi etnici e razziali senza preferenza, quindi nessuna popolazione particolare è più a rischio di altre. Tuttavia, poiché la malattia è rara e i sintomi possono essere vaghi o simili a condizioni più comuni, le persone possono passare anni senza una diagnosi corretta. I giovani adulti che sperimentano ictus o infarto senza fattori di rischio tipici, o che hanno una malattia renale inspiegabile, dovrebbero essere valutati per la malattia di Fabry.^[2]

Prevenire la Malattia di Fabry

Poiché la malattia di Fabry è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di prevenirla dal verificarsi in qualcuno che eredita il gene difettoso. Tuttavia, le famiglie con malattia di Fabry hanno opzioni per la pianificazione familiare. La consulenza genetica può aiutare le persone a capire il loro rischio di trasmettere la condizione ai loro figli e ad esplorare le loro opzioni riproduttive.^[3]

Per le persone che hanno già la malattia di Fabry, prevenire le complicazioni è possibile attraverso una diagnosi precoce e il trattamento. Iniziare la terapia di sostituzione enzimatica o altri trattamenti prima che si verifichi un grave danno agli organi può rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita. Il monitoraggio regolare attraverso test raccomandati permette ai medici di cogliere i problemi precocemente.^[11]

Diverse misure sullo stile di vita possono aiutare a gestire i sintomi e ridurre il rischio di complicazioni. Rimanere ben idratati è importante per la salute renale. Gestire attentamente la pressione sanguigna aiuta a proteggere sia il cuore che i reni. Alcune persone scoprono che evitare fattori scatenanti come caldo estremo, freddo, stress ed eccessivo sforzo fisico può ridurre gli episodi di dolore. Le calze a compressione possono aiutare con il gonfiore delle gambe.^[15]

Dormire adeguatamente, mantenere una dieta equilibrata, gestire il peso e rimanere il più fisicamente attivi possibile, nei limiti consentiti dai sintomi, possono tutti contribuire a una salute generale migliore. Le persone con malattia di Fabry dovrebbero lavorare a stretto contatto con il loro team sanitario per sviluppare un piano personalizzato per rimanere il più sani possibile.^[15]

Come Cambia il Corpo nella Malattia di Fabry

Capire cosa succede all’interno del corpo aiuta a spiegare perché la malattia di Fabry causa così tanti problemi diversi. Il processo inizia a livello cellulare, in piccole strutture all’interno delle cellule chiamate lisosomi. I lisosomi funzionano come centri di riciclaggio, scomponendo varie sostanze di cui le cellule non hanno più bisogno. L’enzima alfa-galattosidasi A normalmente vive all’interno dei lisosomi e scompone la sostanza grassa Gb3.^[2]

Quando questo enzima manca o non funziona correttamente, il Gb3 non può essere scomposto. Si accumula all’interno dei lisosomi, e questi compartimenti di stoccaggio si gonfiano con il materiale grasso. Nel tempo, l’accumulo interferisce con la normale funzione cellulare e alla fine danneggia le cellule. Questo accade in tutto il corpo ma colpisce particolarmente le cellule che rivestono i vasi sanguigni, chiamate cellule endoteliali.^[10]

Man mano che il Gb3 si accumula nelle cellule endoteliali, i vasi sanguigni diventano danneggiati e ristretti. Il flusso sanguigno diventa limitato, causando ischemia—una mancanza di ossigeno e nutrienti che raggiungono i tessuti. Questo può portare alla morte del tessuto e alla disfunzione degli organi. Nel cervello, i vasi sanguigni ristretti aumentano il rischio di ictus. Nel cuore, il ridotto flusso sanguigno combinato con i depositi grassi nelle cellule del muscolo cardiaco causa l’ispessimento cardiaco caratteristico. Nei reni, il danno alle minuscole unità filtranti porta alla perdita di proteine nelle urine e alla progressiva perdita della funzione renale.^[2][10]

Il danno al sistema nervoso nella malattia di Fabry deriva da depositi grassi nelle cellule nervose, in particolare nelle piccole fibre nervose che trasmettono i segnali del dolore. Questo spiega il dolore bruciante alle mani e ai piedi che molte persone sperimentano. I sintomi gastrointestinali risultano dall’accumulo di Gb3 nei piccoli vasi sanguigni che riforniscono il tratto digestivo, ostruendo il flusso sanguigno e causando dolore.^[4]

La natura progressiva della malattia di Fabry—il modo in cui peggiora nel tempo—si verifica perché il Gb3 e le sostanze correlate continuano ad accumularsi per tutta la vita. Più a lungo qualcuno vive senza trattamento, più danno si verifica. L’intervento precoce con la terapia di sostituzione enzimatica mira a ridurre questo accumulo continuo e a prevenire o rallentare il danno agli organi.^[10]