La malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce è una forma rara di demenza causata da mutazioni genetiche che può colpire persone tra i 30, 40 o 50 anni, molto prima di quando la maggior parte delle persone si aspetta di affrontare perdita di memoria o declino cognitivo.

Come si affronta la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce

Quando qualcuno sviluppa la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce, l’obiettivo principale del trattamento è aiutare a gestire i sintomi e mantenere la qualità della vita il più a lungo possibile. Il trattamento si concentra sul rallentare la progressione del declino cognitivo, affrontare i cambiamenti comportamentali e sostenere la capacità della persona di funzionare nella vita quotidiana. Poiché questa condizione colpisce persone più giovani—spesso mentre stanno ancora lavorando, crescendo figli o prendendosi cura dei propri genitori anziani—l’impatto si estende ben oltre la sola perdita di memoria.^[1]

L’approccio al trattamento della malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio della malattia al momento della diagnosi, quale mutazione genetica è coinvolta e i sintomi specifici che ogni persona sperimenta. Alcune persone possono avere più problemi con la memoria, mentre altre lottano maggiormente con il linguaggio, il processo decisionale o i cambiamenti comportamentali. Questo significa che i piani di trattamento devono essere personalizzati sulla situazione unica di ogni individuo.^[3]

Attualmente non esiste una cura per la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce. Tuttavia, le società mediche hanno approvato alcuni farmaci che possono aiutare a gestire i sintomi, e i ricercatori continuano a studiare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi in corso offrono la speranza che i trattamenti futuri possano mirare meglio alle cause sottostanti della malattia piuttosto che limitarsi ad affrontare i sintomi.^[10]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard per la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce include diversi tipi di farmaci che sono stati approvati dalle autorità mediche. Questi farmaci agiscono influenzando sostanze chimiche nel cervello che sono importanti per la memoria e il pensiero. Sebbene non possano fermare o invertire la malattia, possono aiutare a rallentare la progressione dei sintomi e migliorare la qualità della vita per alcune persone.^[10]

Inibitori della colinesterasi

Una categoria principale di farmaci utilizzati nella malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce è chiamata inibitori della colinesterasi. Questi farmaci includono donepezil, rivastigmina e galantamina. Funzionano bloccando un enzima chiamato acetilcolinesterasi, che normalmente scompone un messaggero chimico nel cervello chiamato acetilcolina. Prevenendo questa scomposizione, questi farmaci aumentano la quantità di acetilcolina disponibile nel cervello, aiutando i neuroni a comunicare meglio tra loro.^[10]

Questi farmaci sono considerati efficaci per gestire i sintomi relativi alla memoria, al ragionamento e all’apprendimento. Le persone che assumono inibitori della colinesterasi possono sperimentare miglioramenti nella loro capacità di pensare chiaramente, ricordare eventi recenti e svolgere attività quotidiane. Tuttavia, il grado di miglioramento varia da persona a persona, e questi farmaci funzionano meglio per alcuni individui rispetto ad altri.

Gli effetti collaterali più comuni degli inibitori della colinesterasi includono nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito e crampi muscolari. Questi effetti collaterali sono solitamente lievi e possono migliorare nel tempo man mano che il corpo si adatta al farmaco. I medici tipicamente iniziano con una dose bassa e la aumentano gradualmente per ridurre al minimo gli effetti collaterali mentre trovano la dose più efficace per ogni persona.

Antagonisti dei recettori NMDA

Un altro tipo di farmaco utilizzato nel trattamento dell’Alzheimer è la memantina, che appartiene a una classe chiamata antagonisti dei recettori NMDA. Questo farmaco funziona in modo diverso dagli inibitori della colinesterasi. Blocca i recettori nel cervello chiamati recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) e riduce i livelli eccessivi di una sostanza chimica chiamata glutammato. Quando c’è troppo glutammato nel cervello, può promuovere la morte dei neuroni. Bloccando questo processo, la memantina può aiutare a rallentare certi processi degenerativi associati alla malattia di Alzheimer.^[10]

La memantina è particolarmente utile per le persone negli stadi moderati o gravi della malattia di Alzheimer, anche se può essere prescritta anche per coloro in stadi più precoci. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e possono includere vertigini, mal di testa, confusione e stitichezza. Come gli inibitori della colinesterasi, la memantina non può curare la malattia ma può aiutare a gestire i sintomi e rallentare la progressione.

Terapia combinata

Molti medici raccomandano di usare sia un inibitore della colinesterasi che la memantina insieme, che è chiamata terapia combinata. La ricerca suggerisce che la terapia combinata può essere più efficace rispetto all’uso di un solo farmaco. Mirando a diverse vie chimiche nel cervello, questi farmaci possono fornire benefici complementari e potenzialmente offrire un migliore controllo dei sintomi.^[10]

La durata del trattamento per questi farmaci standard continua tipicamente finché forniscono benefici. Alcune persone possono assumere questi farmaci per diversi anni, mentre altre possono scoprire che i benefici diminuiscono nel tempo man mano che la malattia progredisce. I medici monitorano regolarmente i pazienti per valutare se i farmaci stanno ancora aiutando e per aggiustare le dosi o cambiare farmaci se necessario.

Farmaci modificanti la malattia

Una categoria più recente di farmaci chiamati farmaci modificanti la malattia è stata sviluppata per colpire i processi biologici sottostanti della malattia di Alzheimer. Questi includono farmaci come aducanumab, lecanemab e donanemab. Questi farmaci funzionano riducendo le proteine beta-amiloide nel cervello—frammenti proteici appiccicosi che si accumulano e formano grumi chiamati placche, che sono un segno distintivo della malattia di Alzheimer.^[10]

Questi farmaci prevengono l’accumulo di beta-amiloide e la conseguente interruzione della funzione dei neuroni. Poiché mirano a una causa fondamentale dell’Alzheimer piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi, hanno il potenziale di rallentare la progressione della malattia. Tuttavia, la loro efficacia varia tra i pazienti, e la ricerca tramite studi clinici in corso continua a valutare i loro benefici e rischi. A causa del loro potenziale di rallentare la progressione della malattia, questi farmaci sono stati approvati specificamente per la malattia di Alzheimer in fase precoce, comprese le forme a esordio precoce.

Gli effetti collaterali dei farmaci modificanti la malattia possono essere più significativi rispetto a quelli dei farmaci standard. Possono includere gonfiore cerebrale (chiamato ARIA-E, o anomalie di imaging correlate all’amiloide-edema) o piccole emorragie cerebrali (chiamate ARIA-H, o anomalie di imaging correlate all’amiloide-emorragia). A causa di queste potenziali complicazioni, le persone che assumono questi farmaci richiedono scansioni di imaging cerebrale regolari per monitorare gli effetti collaterali.

Trattamenti promettenti testati negli studi clinici

Oltre ai trattamenti standard, i ricercatori stanno testando attivamente nuove terapie innovative negli studi clinici. Questi studi sono cruciali per sviluppare migliori opzioni di trattamento per le persone con malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce. Gli studi clinici si svolgono in diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza e l’efficacia di un nuovo trattamento.

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori somministrano il trattamento sperimentale a un piccolo gruppo di persone per determinare se causa effetti collaterali gravi e per trovare la dose giusta. Questi studi aiutano a stabilire se è abbastanza sicuro continuare a testare il trattamento in gruppi più grandi.^[3]

Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente—questo è chiamato valutazione dell’efficacia. I ricercatori somministrano il trattamento a un gruppo più ampio di persone che hanno la malattia e monitorano attentamente se migliora i sintomi, rallenta la progressione della malattia o mostra altri effetti benefici. Continuano anche a monitorare gli effetti collaterali per assicurarsi che il trattamento rimanga sicuro.

Gli studi di Fase III sono studi su larga scala che confrontano il nuovo trattamento con trattamenti standard o un placebo (una sostanza inattiva). Questi studi coinvolgono centinaia o addirittura migliaia di persone e forniscono le prove più solide sul fatto che un nuovo trattamento debba essere approvato per l’uso diffuso. I ricercatori esaminano quanto bene funziona il trattamento, come si confronta con le opzioni esistenti e se i benefici superano eventuali rischi.

Approcci di terapia genica

Un’area entusiasmante della ricerca coinvolge la terapia genica—trattamenti progettati per affrontare le mutazioni genetiche che causano la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce. Poiché questa forma di Alzheimer è causata da mutazioni in geni specifici (presenilina 1, presenilina 2 o proteina precursore dell’amiloide), i ricercatori stanno esplorando modi per correggere o compensare questi errori genetici.^[1]

La terapia genica potrebbe funzionare fornendo copie sane di geni nelle cellule cerebrali, disattivando geni difettosi o modificando il codice genetico per correggere le mutazioni. Questi approcci sono ancora nelle fasi iniziali di sviluppo, con la maggior parte ancora nella ricerca di laboratorio o negli studi clinici di fase iniziale. L’obiettivo è intervenire al livello più fondamentale—la causa genetica della malattia—piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi che appaiono successivamente.

Terapie molecolari innovative

Gli scienziati stanno testando varie molecole progettate per colpire vie specifiche coinvolte nella malattia di Alzheimer. Alcuni di questi trattamenti sperimentali si concentrano sulla prevenzione della produzione di frammenti proteici tossici di beta-amiloide. Altri mirano a impedire alle proteine tau di attorcigliarsi in grovigli dannosi all’interno delle cellule cerebrali. Altri ancora lavorano per ridurre l’infiammazione nel cervello, che si pensa contribuisca al danno dei neuroni.^[3]

Queste terapie innovative hanno spesso nomi in codice durante lo sviluppo (come MK-2214 o DNL593) prima di ricevere nomi ufficiali dei farmaci. Ciascuna funziona attraverso un meccanismo d’azione unico. Per esempio, alcuni farmaci potrebbero bloccare enzimi specifici che producono beta-amiloide, mentre altri potrebbero migliorare la capacità del cervello di eliminare proteine tossiche. Alcuni trattamenti sperimentali funzionano proteggendo i neuroni dai danni o aiutandoli a ripararsi da soli.

Immunoterapia e trattamenti con anticorpi

Un altro approccio promettente coinvolge l’uso dell’immunoterapia—trattamenti che sfruttano il sistema immunitario del corpo per combattere la malattia di Alzheimer. Molte di queste terapie utilizzano anticorpi appositamente progettati (proteine che possono riconoscere e legarsi a bersagli specifici) per identificare e rimuovere proteine beta-amiloide o grovigli di tau dal cervello.^[10]

Diversi trattamenti con anticorpi hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici. Alcuni hanno dimostrato la capacità di ridurre le placche amiloidi nel cervello e rallentare il declino cognitivo nelle persone con malattia di Alzheimer precoce. I ricercatori continuano a perfezionare questi approcci per renderli più efficaci e ridurre gli effetti collaterali.

Inibitori enzimatici e modulatori dei recettori

Gli studi clinici stanno anche testando farmaci chiamati inibitori enzimatici che bloccano enzimi specifici coinvolti nella creazione di proteine tossiche nel cervello. Altri farmaci sperimentali funzionano come modulatori dei recettori, il che significa che regolano il modo in cui certi recettori sulle cellule cerebrali rispondono ai segnali chimici. Mettendo a punto queste vie di comunicazione, i ricercatori sperano di prevenire o rallentare la cascata di eventi che porta alla morte dei neuroni nella malattia di Alzheimer.

Risultati preliminari da studi recenti

Alcuni studi clinici hanno riportato risultati preliminari incoraggianti. Per esempio, certi trattamenti con anticorpi hanno mostrato miglioramenti nei parametri clinici come i punteggi dei test cognitivi e le misure del funzionamento quotidiano. Alcune terapie sperimentali hanno dimostrato profili di sicurezza positivi con effetti collaterali gestibili. Altri studi hanno riportato successo nel ridurre la quantità di proteine tossiche nel cervello, come misurato dall’imaging cerebrale o dai test del liquido spinale.

Tuttavia, è importante capire che i risultati preliminari non garantiscono che un trattamento si dimostrerà alla fine efficace. Molte terapie promettenti negli studi iniziali non mostrano gli stessi benefici negli studi di Fase III più ampi. Questo è il motivo per cui i ricercatori devono completare attentamente tutte le fasi di test prima che un nuovo trattamento possa essere approvato per l’uso generale.

Metodi di trattamento più comuni

• Inibitori della colinesterasi
  • Donepezil, rivastigmina e galantamina bloccano l’enzima acetilcolinesterasi per aumentare i livelli di acetilcolina
  • Aiutano a migliorare le capacità di memoria, ragionamento e apprendimento
  • Gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, diarrea e perdita di appetito
• Antagonisti dei recettori NMDA
  • La memantina blocca i recettori NMDA e riduce l’eccesso di glutammato
  • Può aiutare a rallentare i processi degenerativi e gestire i sintomi da moderati a gravi
  • Gli effetti collaterali includono vertigini, mal di testa, confusione e stitichezza
• Terapia combinata
  • Utilizza insieme sia gli inibitori della colinesterasi che la memantina
  • Può essere più efficace rispetto all’uso di un singolo farmaco
  • Mira a diverse vie chimiche nel cervello per benefici complementari
• Farmaci modificanti la malattia
  • Aducanumab, lecanemab e donanemab riducono le proteine beta-amiloide nel cervello
  • Prevengono l’accumulo di proteine e l’interruzione della funzione dei neuroni
  • Approvati per la malattia di Alzheimer in fase precoce, comprese le forme a esordio precoce
  • Richiedono imaging cerebrale regolare per monitorare potenziali effetti collaterali come gonfiore o sanguinamento cerebrale
• Terapia genica (sperimentale)
  • Affronta le mutazioni genetiche che causano la malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce
  • Può coinvolgere la somministrazione di geni sani, la disattivazione di geni difettosi o la modifica del codice genetico
  • Ancora nelle fasi iniziali di sviluppo e test
• Immunoterapia
  • Utilizza anticorpi per identificare e rimuovere proteine tossiche dal cervello
  • Alcuni trattamenti hanno mostrato la capacità di ridurre le placche amiloidi e rallentare il declino cognitivo
  • Perfezionamento continuo per migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali
• Inibitori enzimatici e modulatori dei recettori (sperimentali)
  • Bloccano enzimi specifici coinvolti nella creazione di proteine tossiche
  • Regolano il modo in cui i recettori delle cellule cerebrali rispondono ai segnali chimici
  • Mirano a prevenire o rallentare la cascata di eventi che porta alla morte dei neuroni