La macroglobulinemia di Waldenstrom è un raro tumore del sangue a crescita lenta che richiede un approccio terapeutico attento e personalizzato, bilanciando la necessità di controllare i sintomi con il mantenimento della qualità di vita durante quelli che possono essere molti anni di convivenza con questa condizione.

Comprendere gli Obiettivi e gli Approcci Terapeutici

Quando una persona riceve una diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, spesso abbreviata come WM, la prima cosa da capire è che le decisioni terapeutiche non vengono mai affrettate. Questa condizione tipicamente cresce lentamente e l’approccio alla cura dipende fortemente dalla presenza di sintomi, da quanto è avanzata la malattia e dallo stato di salute generale della persona colpita. Gli obiettivi principali del trattamento sono ridurre i sintomi causati dalla malattia, prevenire complicazioni, migliorare la qualità di vita e prolungare il tempo durante il quale la condizione rimane sotto controllo.^[1][2]

Non tutti coloro che ricevono una diagnosi di WM hanno bisogno di un trattamento immediato. In realtà, circa una persona su quattro con questa condizione non presenta alcun sintomo al momento della prima diagnosi.^[2] Per questi individui, i medici spesso raccomandano un approccio chiamato sorveglianza attiva, a volte definito attesa vigile o monitoraggio attivo. Questo significa che il team medico monitora attentamente la malattia attraverso controlli regolari, esami del sangue ed esami fisici, ma non inizia un trattamento attivo finché non diventa necessario.^[9][10]

Il trattamento diventa necessario quando la malattia inizia a causare problemi. Questi problemi potrebbero includere affaticamento grave, un calo significativo delle cellule del sangue sane, ingrossamento di organi come la milza o il fegato, danni ai nervi che causano formicolio o intorpidimento, o un addensamento del sangue che può portare a complicazioni gravi come sanguinamenti, problemi di vista o confusione.^[1][2] La decisione di iniziare il trattamento viene sempre presa insieme al team sanitario, tenendo conto dei sintomi specifici, della velocità con cui la malattia sta progredendo e di ciò che è più importante per la persona che vive con la WM.

La medicina moderna offre diverse opzioni terapeutiche per la WM, che vanno dalle terapie ben consolidate utilizzate da anni ai farmaci più recenti che vengono testati in studi clinici — studi di ricerca accuratamente progettati che valutano l’efficacia dei nuovi trattamenti. Non esiste un unico trattamento “migliore” per tutti coloro che hanno la WM. Invece, i medici scelgono le terapie in base alla situazione unica di ogni persona, compresa l’età, la forma fisica generale, eventuali trattamenti precedenti e per quanto tempo un eventuale trattamento precedente ha mantenuto la malattia sotto controllo.^[9][10]

Opzioni di Trattamento Standard per la Macroglobulinemia di Waldenstrom

Il fondamento del trattamento della WM per molti anni è stato costituito da combinazioni di diversi farmaci, spesso includendo un tipo di medicina chiamata rituximab insieme a vari farmaci chemioterapici (medicine che uccidono le cellule tumorali) o altri agenti mirati. Il rituximab è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina prodotta in laboratorio che si attacca a specifici marcatori sulla superficie delle cellule anomale nella WM, aiutando il sistema immunitario a riconoscerle e distruggerle.^[9][10]

Una delle combinazioni terapeutiche più comunemente utilizzate è bendamustina con rituximab, spesso abbreviata come BR. La bendamustina è un farmaco chemioterapico che danneggia il materiale genetico all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di crescere e dividersi. Quando somministrata insieme al rituximab, questa combinazione ha mostrato risultati solidi nel controllo della WM.^[9][14] Gli studi che confrontano diversi approcci terapeutici hanno rilevato che la BR produce alti tassi di risposta, il che significa che il trattamento riesce a ridurre la quantità di malattia in molte persone che lo ricevono. Negli studi di ricerca, circa 46 persone su 100 trattate con BR hanno visto la loro malattia significativamente ridotta.^[14]

Un’altra combinazione efficace include bortezomib, desametasone, ciclofosfamide e rituximab, abbreviata come BDRC o talvolta BDR. Il bortezomib è un inibitore del proteasoma, che funziona bloccando un sistema all’interno delle cellule che scompone le vecchie proteine. Quando questo sistema viene bloccato, le proteine anomale si accumulano all’interno delle cellule tumorali, causandone infine la morte. Il desametasone è un potente steroide antinfiammatorio che aiuta anche a uccidere le cellule del linfoma. La ciclofosfamide è un altro farmaco chemioterapico.^[9] Questa combinazione è particolarmente utile in determinate situazioni, anche se può causare effetti collaterali come intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica, che si verifica più frequentemente con il bortezomib.^[14]

Uno sviluppo significativo nel trattamento della WM è avvenuto nel 2015 quando ibrutinib è diventato il primo farmaco specificamente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento di persone con diagnosi recente di questa condizione.^[9] Ibrutinib appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, o inibitori BTK. Questi medicinali funzionano bloccando una proteina specifica chiamata BTK che invia segnali alle cellule tumorali dicendo loro di sopravvivere e moltiplicarsi. Quando la BTK viene bloccata, le cellule tumorali non possono più ricevere questi segnali di sopravvivenza e muoiono.^[9][10]

Ibrutinib si assume come compressa ogni giorno, il che molte persone trovano più conveniente rispetto ai trattamenti per via endovenosa che richiedono visite in ospedale o in clinica.^[20] Si è dimostrato efficace nel ridurre la quantità di proteine anomale nel sangue e nel ridurre i linfonodi o gli organi ingrossati. L’esperienza di una persona ha mostrato che i livelli di proteine anomale sono diminuiti dell’85 percento in sole dodici settimane dopo aver iniziato ibrutinib.^[20] Tuttavia, ibrutinib deve essere assunto continuamente finché continua a funzionare e gli effetti collaterali rimangono gestibili, a differenza delle combinazioni chemioterapiche che vengono somministrate per un periodo stabilito e poi interrotte.

La durata del trattamento varia a seconda dell’approccio utilizzato. Le combinazioni a base di chemioterapia vengono tipicamente somministrate per un periodo fisso, spesso da diversi mesi a circa 18 mesi, con cicli regolari di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare.^[20] Durante questo tempo, i pazienti ricevono i loro farmaci attraverso infusioni endovenose nei centri di trattamento. Al contrario, gli inibitori BTK come ibrutinib vengono assunti quotidianamente a casa e continuati indefinitamente, finché rimangono efficaci e tollerabili.

Tutti i trattamenti per la WM possono causare effetti collaterali, anche se la loro natura e gravità differiscono tra gli approcci. I trattamenti a base di chemioterapia causano più comunemente diminuzioni temporanee del numero di cellule del sangue, che possono portare a un aumento del rischio di infezione, anemia che causa affaticamento e facilità di lividi o sanguinamenti.^[2] Anche nausea, perdita di capelli e affaticamento sono possibili con la chemioterapia. Il bortezomib ha una particolare tendenza a causare neuropatia periferica, con formicolio, intorpidimento o dolore alle mani e ai piedi.^[14]

Gli inibitori BTK come ibrutinib hanno un profilo di effetti collaterali diverso. Possono influenzare il ritmo cardiaco in alcune persone, una preoccupazione che richiede monitoraggio soprattutto in coloro che hanno condizioni cardiache preesistenti.^[14] Possono anche aumentare il rischio di sanguinamento perché influenzano la funzione piastrinica. Altri possibili effetti collaterali includono dolori articolari, dolori muscolari, diarrea e affaticamento. L’esperienza di ogni persona con gli effetti collaterali è diversa e il team medico lavora per gestire questi effetti mantenendo al contempo i benefici del trattamento.

Trattamenti Innovativi in Studio negli Studi Clinici

Oltre ai trattamenti standard già disponibili, i ricercatori di tutto il mondo stanno testando approcci nuovi e promettenti per trattare la WM attraverso studi clinici. Questi studi sono essenziali per far progredire la nostra comprensione della malattia e sviluppare opzioni di trattamento migliori per il futuro. Gli studi clinici procedono attraverso diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento.

Gli studi di Fase I sono il primo passo, dove i ricercatori studiano attentamente un nuovo trattamento in un piccolo numero di persone per comprenderne la sicurezza, determinare la dose giusta e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II includono più persone e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente contro la malattia continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III coinvolgono gruppi ancora più grandi di pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per vedere quale funziona meglio o ha meno effetti collaterali.

Diversi inibitori BTK più recenti vengono valutati negli studi clinici per la WM. Acalabrutinib e zanubrutinib sono simili a ibrutinib ma sono stati progettati per essere più specifici nella loro azione, causando potenzialmente meno effetti collaterali, in particolare quelli correlati al cuore.^[9][16] Zanubrutinib, ad esempio, è stato approvato in alcuni paesi e viene testato specificamente nei pazienti con WM. Un altro inibitore BTK chiamato tirabrutinib è anch’esso in fase di studio.^[9] I risultati preliminari degli studi su questi inibitori BTK più recenti suggeriscono che possono ridurre efficacemente la malattia essendo potenzialmente più facili da tollerare rispetto al farmaco di prima generazione.

Daratumumab rappresenta un altro approccio innovativo in fase di test nella WM. Questo è un anticorpo monoclonale che prende di mira una proteina diversa sulla superficie delle cellule anomale, chiamata CD38.^[9] Daratumumab si è dimostrato efficace nel trattamento del mieloma multiplo, un altro tumore del sangue, e i ricercatori stanno studiando se possa aiutare le persone con WM, specialmente quando combinato con altri trattamenti.

Ulocuplumab è un altro anticorpo monoclonale in fase di studio negli studi clinici per la WM.^[9] Funziona prendendo di mira una proteina chiamata CXCR4, che è coinvolta nell’aiutare le cellule tumorali a sopravvivere e migrare in diverse parti del corpo. I ricercatori hanno scoperto che circa il 40 percento delle persone con WM ha mutazioni nel gene CXCR4,^[2] e i trattamenti mirati a questa proteina potrebbero essere particolarmente utili per questo sottogruppo di pazienti.

Un’area affascinante di ricerca riguarda la terapia con cellule CAR-T, una forma di immunoterapia in cui le cellule immunitarie di una persona vengono raccolte, modificate geneticamente in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule tumorali, e poi reinfuse nel paziente. Una di queste terapie in fase di studio si chiama 19(T2)28z1XX, che prende di mira una proteina chiamata CD19 presente sulle cellule WM.^[9] Questo rappresenta un modo potenzialmente potente per sfruttare il sistema immunitario del corpo per combattere la malattia. La terapia con cellule CAR-T ha mostrato risultati notevoli in altri tipi di linfoma e ora viene esplorata per la WM.

Gli studi clinici per la WM vengono condotti in molte località in tutto il mondo, compresi Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità per questi studi dipende da molti fattori, tra cui lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche delle cellule tumorali. Le persone interessate agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro team medico o cercare nei database degli studi clinici per trovare studi che potrebbero essere appropriati per la loro situazione.^[9]

Per le persone la cui WM ritorna dopo il trattamento iniziale, chiamata malattia recidivata, o per coloro la cui malattia non risponde bene al trattamento, chiamata malattia refrattaria, esistono diverse opzioni. La scelta dipende da quale trattamento è stato utilizzato prima e per quanto tempo ha funzionato. Se il trattamento precedente ha controllato la malattia per lungo tempo, a volte quello stesso trattamento può essere riprovato. Se la malattia è tornata rapidamente, di solito entro 12 mesi, si raccomanda di passare a un tipo diverso di trattamento.^[15]

Per le persone che hanno ricevuto inizialmente un trattamento a base di chemioterapia e poi hanno avuto una recidiva, ibrutinib è spesso un’opzione eccellente perché funziona attraverso un meccanismo completamente diverso.^[15] Al contrario, per coloro che erano in terapia con ibrutinib e hanno sperimentato una progressione della malattia, passare a combinazioni chemioterapiche o provare uno degli inibitori BTK più recenti potrebbe essere appropriato. Alcuni studi stanno esplorando se combinare diversi tipi di farmaci — per esempio, un inibitore BTK con rituximab — potrebbe funzionare meglio rispetto agli agenti singoli.^[9]

I ricercatori continuano a studiare combinazioni di farmaci che tradizionalmente non sono stati usati insieme nella WM. Ad esempio, alcuni studi stanno testando se l’aggiunta di farmaci come lenalidomide, carfilzomib o ixazomib ai trattamenti standard migliora i risultati.^[9][16] L’obiettivo di tutta questa ricerca è trovare trattamenti che funzionino più efficacemente, causino meno effetti collaterali, possano essere somministrati per durate più brevi o aiutino le persone a vivere vite più lunghe e più sane.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Combinazioni a base di chemioterapia
  • Bendamustina con rituximab (BR) — una combinazione frequentemente utilizzata che danneggia il DNA delle cellule tumorali mentre l’anticorpo aiuta il sistema immunitario a colpire le cellule anomale
  • Ciclofosfamide, vincristina e prednisone (CVP) — una combinazione più vecchia ancora utilizzata in alcune situazioni
  • Regime CHOP — ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone, a volte con l’aggiunta di rituximab
  • Trattamenti a base di fludarabina o cladribina — farmaci chemioterapici particolarmente efficaci contro le cellule del linfoma
  • Clorambucile — un farmaco chemioterapico più vecchio a volte utilizzato nella malattia meno aggressiva
• Terapia mirata con inibitori del proteasoma
  • Bortezomib combinato con rituximab e altri farmaci — blocca il sistema di degradazione delle proteine nelle cellule tumorali
  • Carfilzomib — un altro inibitore del proteasoma in fase di studio nella WM
  • Ixazomib — un inibitore del proteasoma orale in fase di ricerca
• Inibitori BTK
  • Ibrutinib — il primo inibitore BTK approvato per la WM, assunto come compressa quotidiana
  • Acalabrutinib — un inibitore BTK più selettivo in fase di test negli studi
  • Zanubrutinib — un altro inibitore BTK più recente con potenzialmente meno effetti collaterali
  • Tirabrutinib — un inibitore BTK sperimentale
• Terapia con anticorpi monoclonali
  • Rituximab — prende di mira la proteina CD20 sulle cellule del linfoma, spesso usato in combinazione con altri farmaci
  • Daratumumab — prende di mira la proteina CD38, in fase di studio negli studi clinici per la WM
  • Ulocuplumab — prende di mira la proteina CXCR4, in fase di studio negli studi di ricerca
• Plasmaferesi
  • Procedura di emergenza per rimuovere rapidamente le proteine anomale in eccesso dal sangue quando diventa pericolosamente denso
  • Fornisce un sollievo temporaneo mentre altri trattamenti fanno effetto
• Approcci di immunoterapia
  • Terapia con cellule CAR-T come 19(T2)28z1XX — cellule immunitarie geneticamente modificate che colpiscono le cellule tumorali, in fase di test negli studi clinici
• Farmaci immunomodulatori
  • Lenalidomide — influenza il sistema immunitario e l’ambiente del midollo osseo, a volte usato nei trattamenti combinati
  • Talidomide — un farmaco più vecchio con effetti immunomodulatori, occasionalmente usato con rituximab

Vivere Bene Durante e Dopo il Trattamento

Il trattamento per la WM è solo una parte della gestione di questa condizione. Molti altri fattori contribuiscono alla salute e al benessere generale durante il percorso con questa malattia. Rimanere il più sani possibile attraverso scelte di vita può aiutare le persone a sentirsi meglio, affrontare più efficacemente gli effetti collaterali del trattamento e potenzialmente migliorare i risultati.

Mantenere una dieta nutriente ed equilibrata è importante. Sebbene non esista una dieta speciale che curi o tratti la WM, mangiare una varietà di frutta, verdura, cereali integrali e proteine adeguate aiuta a sostenere il corpo durante il trattamento e il recupero.^[18][23] Alcune persone potrebbero dover seguire precauzioni dietetiche specifiche durante la chemioterapia, in particolare quando i livelli di globuli bianchi sono bassi, per ridurre il rischio di infezione. Questo potrebbe significare evitare temporaneamente cibi crudi o poco cotti. Lavorare con un dietista registrato può fornire una guida personalizzata.

Alcune carenze vitaminiche sono comuni nella WM per ragioni che non sono completamente comprese. I livelli di vitamina B12, folati e vitamina D dovrebbero essere controllati regolarmente e le carenze possono essere facilmente corrette con integratori o iniezioni.^[23] Può verificarsi anche una carenza di ferro che contribuisce all’anemia. L’integrazione di vitamina D a una dose di circa 1000 UI al giorno è spesso raccomandata perché questa vitamina svolge ruoli importanti nella salute delle ossa e nella funzione immunitaria.

L’attività fisica può aiutare a combattere l’affaticamento, che è uno dei sintomi più comuni e impegnativi della WM e del suo trattamento. Sebbene una stanchezza grave possa far sembrare impossibile l’esercizio, anche un movimento delicato come brevi passeggiate, stretching o esercizi da seduti può aiutare a migliorare i livelli di energia nel tempo.^[18][19] È importante ascoltare il corpo e riposare quando necessario, ma l’inattività completa può effettivamente peggiorare l’affaticamento. Trovare un equilibrio e costruire gradualmente l’attività come tollerato è l’obiettivo.

Prevenire le infezioni è cruciale, specialmente durante il trattamento quando il sistema immunitario potrebbe essere indebolito. Misure semplici come lavarsi frequentemente le mani, evitare la folla quando i conteggi del sangue sono bassi, rimanere aggiornati con le vaccinazioni raccomandate (incluse le vaccinazioni annuali contro l’influenza e la polmonite) e segnalare prontamente qualsiasi segno di infezione al team medico possono aiutare a prevenire complicazioni gravi.^[19][23] Durante la pandemia di COVID-19, le persone con WM hanno dovuto essere particolarmente vigili riguardo alle misure protettive come indossare mascherine ed evitare spazi chiusi affollati.

L’impatto emotivo della convivenza con una diagnosi di cancro non può essere sottovalutato. Molte persone sperimentano ansia, paura, tristezza o rabbia in vari momenti del loro percorso con la WM. Questi sentimenti sono completamente normali e previsti.^[23] Connettersi con altre persone che hanno la WM attraverso gruppi di supporto, sia di persona che online, può fornire un enorme conforto e consigli pratici. Anche la consulenza o la terapia professionale possono essere preziose nello sviluppo di strategie di coping. Molti centri oncologici offrono servizi di supporto tra cui assistenti sociali, psicologi e gruppi di supporto specificamente per persone con tumori del sangue.

Mantenere cartelle cliniche organizzate è pratico e dà potere. Questo potrebbe includere un elenco di tutti i farmaci, date e tipi di trattamento, risultati dei test, informazioni di contatto dei medici e domande da porre agli appuntamenti. Avere queste informazioni prontamente disponibili rende le visite mediche più produttive e garantisce la continuità delle cure se si vedono diversi specialisti o si ottengono seconde opinioni.

Molte persone con WM sono in grado di continuare a lavorare durante il trattamento, specialmente con farmaci orali come gli inibitori BTK. Tuttavia, affaticamento, programmi di trattamento ed effetti collaterali potrebbero richiedere adeguamenti alle responsabilità o agli orari di lavoro. Una comunicazione aperta con i datori di lavoro e l’approfittare degli adeguamenti disponibili può aiutare a mantenere l’equilibrio tra lavoro e vita privata quando desiderato.