Le opzioni di trattamento per il linfoma a cellule B refrattario si sono evolute in modo straordinario negli ultimi anni, offrendo nuove speranze ai pazienti la cui malattia non risponde alla terapia standard o ritorna dopo il trattamento iniziale. Comprendere queste opzioni può aiutare i pazienti ad affrontare questo percorso impegnativo.

Nuove prospettive terapeutiche quando il linfoma non risponde

Per molti pazienti con linfoma a cellule B, il percorso non termina con il primo ciclo di trattamento. Alcune persone scoprono che la loro malattia non risponde come previsto, oppure ritorna dopo un periodo di miglioramento. Quando questo accade, i team medici hanno a disposizione più strumenti che mai. L’obiettivo del trattamento del linfoma a cellule B refrattario è controllare la malattia, gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita, considerando attentamente la situazione individuale di ciascun paziente e la sua salute generale.^[2]

Circa il 40% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B—una forma comune di linfoma aggressivo a cellule B—affronta una malattia refrattaria (il che significa che il cancro non risponde al trattamento iniziale) oppure una ricaduta (quando la malattia ritorna dopo un periodo di remissione). La malattia refrattaria colpisce circa il 15-20% dei pazienti, mentre un altro 20-30% sperimenta una ricaduta dopo la prima linea di trattamento. Questi numeri evidenziano l’importanza di avere a disposizione opzioni terapeutiche efficaci di seconda e terza linea.^[2][7]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui quando la malattia ha smesso di rispondere o è ritornata, se il paziente è abbastanza forte per terapie intensive come il trapianto di cellule staminali, e le caratteristiche specifiche del linfoma. Prima di iniziare un nuovo ciclo di trattamento, i medici spesso raccomandano di ripetere una biopsia—una procedura per prelevare un piccolo campione di tessuto da analizzare—per confermare la diagnosi ed escludere altre condizioni che potrebbero apparire simili nelle scansioni diagnostiche.^[7]

Approcci terapeutici standard per il linfoma a cellule B refrattario

Quando il linfoma a cellule B non risponde alla terapia iniziale o ritorna dopo il trattamento, i medici si rivolgono a opzioni terapeutiche di seconda linea che sono più intensive del primo ciclo. Uno degli approcci più consolidati è la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali, una procedura che sostituisce le cellule staminali danneggiate con cellule sane capaci di produrre nuove cellule del sangue.^[1]

La maggior parte dei pazienti che si sottopone al trapianto di cellule staminali riceve un trapianto autologo, il che significa che ricevono le proprie cellule staminali che sono state raccolte e conservate prima della chemioterapia ad alte dosi. Questo processo aiuta il corpo a recuperare dal trattamento intensivo fornendo cellule staminali fresche che possono ricostruire il sangue e il sistema immunitario. Meno comunemente, alcuni pazienti possono sottoporsi a un trapianto allogenico, dove le cellule staminali provengono da un donatore compatibile.^[1]

Per i pazienti la cui malattia è recidivata o si è dimostrata refrattaria, sono disponibili diversi regimi di chemioterapia combinata come opzioni di seconda linea. Questi includono il protocollo ICE, che combina i farmaci ifosfamide, carboplatino ed etoposide. Un’altra opzione è il protocollo DHAP, che utilizza insieme desametasone, cisplatino e citarabina. I medici possono anche utilizzare terapie a base di gemcitabina, che include un farmaco che interferisce con la crescita delle cellule tumorali.^[1][6]

Oltre alle combinazioni chemioterapiche tradizionali, diversi farmaci mirati più recenti sono stati approvati per il linfoma a cellule B recidivante o refrattario. La bendamustina, venduta con il nome commerciale Treanda, è spesso combinata con rituximab (Rituxan), un anticorpo monoclonale che colpisce una proteina specifica chiamata CD20 sulla superficie delle cellule B. Allo stesso modo, la lenalidomide (Revlimid) può essere abbinata al rituximab per potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere le cellule tumorali.^[1]

Le terapie mirate più avanzate includono polatuzumab vedotin-piiq (Polivy), che somministra la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali, e selinexor (Xpovio), che blocca una proteina di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere. Tafasitamab-cxix (Monjuvi) è un altro anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule del linfoma. La combinazione di polatuzumab vedotin con bendamustina e rituximab ha dimostrato efficacia nei pazienti che non possono sottoporsi al trapianto, così come l’abbinamento di tafasitamab con lenalidomide.^[1][2]

Storicamente, le prospettive per i pazienti con malattia refrattaria erano scarse, con opzioni di trattamento limitate oltre la chemioterapia convenzionale. Lo studio SCHOLAR-1, che ha esaminato i risultati per i pazienti con malattia refrattaria, ha riportato che la sopravvivenza globale mediana era di soli 6,3 mesi per i pazienti la cui malattia non rispondeva all’ultima linea di terapia. Solo circa il 20% dei pazienti otteneva una sopravvivenza a lungo termine con il trapianto autologo di cellule staminali nella situazione di recidiva, poiché più dell’80% dei pazienti non rispondeva abbastanza bene alla chemioterapia di seconda linea o non era abbastanza forte per sottoporsi al trapianto.^[8]

Immunoterapie innovative nella pratica clinica

Uno dei progressi più significativi nel trattamento del linfoma a cellule B recidivante o refrattario è stato lo sviluppo e l’approvazione della terapia con cellule CAR-T, una forma di immunoterapia che modifica geneticamente le cellule immunitarie del paziente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo approccio ha trasformato le possibilità di trattamento, in particolare per i pazienti che non hanno risposto ad altre terapie.^[1]

La terapia con cellule CAR-T funziona raccogliendo i linfociti T—un tipo di globulo bianco che combatte le infezioni—dal sangue del paziente. Queste cellule vengono poi modificate in laboratorio per produrre recettori speciali chiamati recettori chimerici dell’antigene (CAR) sulla loro superficie. Questi recettori sono progettati per riconoscere e legarsi a una proteina chiamata CD19, che si trova sulle cellule B, comprese le cellule B cancerose. Una volta che le cellule modificate vengono reinfuse nel paziente, possono cercare e distruggere le cellule del linfoma in tutto il corpo.^[8]

Tre terapie con cellule CAR-T sono state approvate per il linfoma a cellule B recidivante o refrattario: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah). Inizialmente approvata per l’uso nel trattamento di terza linea o successivo (cioè dopo almeno due precedenti tentativi di trattamento), la terapia con cellule CAR-T con axicabtagene ciloleucel è stata approvata per la prima volta nel 2017. Questa terapia ha dimostrato un tasso di risposta complessivo dell’82% e un tasso di risposta completa del 58%, con una sopravvivenza globale a cinque anni del 42,6%, confermando il potenziale curativo di questa terapia cellulare.^[1][8]

Il successo di queste terapie ha portato a un importante cambiamento nella strategia di trattamento. Nel 2021, la terapia con cellule CAR-T con axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel ha ricevuto l’approvazione per un uso più precoce—come opzione di trattamento di seconda linea per i pazienti con malattia primariamente refrattaria (malattia che non ha mai risposto al trattamento iniziale) o malattia che recidiva entro 12 mesi. Questa approvazione si è basata sui risultati positivi degli studi clinici di Fase 3 chiamati ZUMA-7 e TRANSFORM, che hanno dimostrato che la terapia con cellule CAR-T poteva essere più efficace dell’approccio tradizionale di chemioterapia seguito da trapianto di cellule staminali per alcuni pazienti. Questo ha reso la terapia con cellule CAR-T una nuova opzione terapeutica standard per i pazienti con malattia refrattaria o recidivata precocemente.^[2][8]

Un’altra categoria di immunoterapia che ha mostrato risultati promettenti include gli anticorpi bispecifici—molecole progettate con due diversi siti di legame che possono simultaneamente attaccarsi alle cellule tumorali e alle cellule immunitarie, avvicinandole in modo che il sistema immunitario possa attaccare il cancro. Due di queste terapie, epcoritamab-bysp (Epkinly) e glofitamab-gxbm (Columvi), sono state approvate per il linfoma a cellule B recidivante o refrattario.^[1][8]

Per i pazienti che hanno un tipo specifico di linfoma a cellule B chiamato linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), che si sviluppa nella zona del torace, il farmaco pembrolizumab (Keytruda) offre un’altra opzione di immunoterapia. Questo farmaco è un tipo di inibitore dei checkpoint immunitari che aiuta il sistema immunitario a rimanere attivo contro le cellule tumorali bloccando proteine che altrimenti spegnerebbero la risposta immunitaria.^[1]

Terapie emergenti e opzioni di studi clinici

Oltre alle terapie già approvate per l’uso standard, i ricercatori continuano a sviluppare e testare nuovi trattamenti per il linfoma a cellule B recidivante o refrattario attraverso studi clinici. Questi studi rappresentano un’opzione importante per i pazienti, in particolare per coloro la cui malattia non ha risposto ai trattamenti disponibili o che cercano terapie potenzialmente più efficaci.^[8]

Il panorama degli studi clinici per il linfoma a cellule B refrattario si è ampliato significativamente negli ultimi anni, con molteplici nuovi approcci terapeutici in fase di studio. Questi includono non solo nuove strategie di immunoterapia, ma anche terapie mirate che funzionano interferendo con specifici percorsi molecolari di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Lo sviluppo e l’approvazione di molteplici terapie mirate ha aggiunto complessità alla selezione del trattamento, poiché i medici devono ora considerare fattori come il meccanismo d’azione, i potenziali effetti collaterali e come diversi trattamenti potrebbero essere sequenziati per ottenere il massimo beneficio.^[8]

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti in genere progrediscono attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in modo sicuro e identificando i potenziali effetti collaterali. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento sembra essere efficace contro la malattia, misurando quanti pazienti rispondono e per quanto tempo. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard per determinare se offre risultati migliori. Molte delle terapie ora approvate per il linfoma a cellule B refrattario sono state testate attraverso questo processo rigoroso.^[8]

I pazienti interessati agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro team sanitario, poiché l’idoneità dipende da vari fattori tra cui il tipo specifico di linfoma, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e i requisiti specifici di ciascuno studio. Sebbene gli studi offrano accesso a nuove terapie potenzialmente promettenti, in genere comportano anche un monitoraggio più stretto e visite più frequenti rispetto agli approcci terapeutici standard.^[10]

Metodi di trattamento più comuni

• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali (utilizzando le cellule staminali del paziente raccolte prima del trattamento)
  • Trapianto allogenico (utilizzando cellule staminali di un donatore) eseguito meno comunemente
  • Approccio standard per pazienti idonei con malattia recidivante o refrattaria
• Regimi di chemioterapia combinata
  • Protocollo ICE: ifosfamide, carboplatino ed etoposide
  • Protocollo DHAP: desametasone, cisplatino e citarabina
  • Combinazioni di terapia a base di gemcitabina
  • Bendamustina (Treanda) combinata con rituximab (Rituxan)
• Terapie con anticorpi mirati
  • Polatuzumab vedotin-piiq (Polivy) – somministra chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
  • Tafasitamab-cxix (Monjuvi) – anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a distruggere le cellule del linfoma
  • Lenalidomide (Revlimid) combinata con rituximab – potenzia la risposta immunitaria contro il cancro
  • Selinexor (Xpovio) – blocca le proteine di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere
• Terapia con cellule CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) – approvato come opzione di seconda linea per ricaduta precoce o malattia refrattaria
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) – approvato per trattamento di seconda linea in situazioni specifiche
  • Tisagenlecleucel (Kymriah) – terapia con cellule CAR-T diretta contro CD19
  • Cellule T del paziente modificate geneticamente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali
• Anticorpi bispecifici
  • Epcoritamab-bysp (Epkinly) – collega le cellule tumorali con le cellule immunitarie
  • Glofitamab-gxbm (Columvi) – avvicina cellule immunitarie e cellule del linfoma per l’attacco
• Terapia con inibitori dei checkpoint immunitari
  • Pembrolizumab (Keytruda) – per pazienti con sottotipo di linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B
  • Aiuta il sistema immunitario a rimanere attivo contro le cellule tumorali bloccando proteine inibitorie