Il disturbo del ciclo dell’urea è un gruppo di condizioni genetiche rare che alterano il modo in cui il corpo elimina l’ammoniaca dal sangue, colpendo circa 1 persona su 35.000 negli Stati Uniti. Quando il ciclo dell’urea non funziona correttamente, l’ammoniaca tossica si accumula nel flusso sanguigno e può causare danni gravi e potenzialmente letali al cervello e ad altri organi.

Comprendere i Disturbi del Ciclo dell’Urea

Quando mangiamo alimenti contenenti proteine come carne, latticini o pesce, il nostro corpo scompone queste proteine in elementi più piccoli chiamati aminoacidi. Gli aminoacidi sono sostanze che aiutano il corpo a costruire i muscoli, trasportare i nutrienti e mantenere gli organi funzionanti correttamente. Il corpo utilizza ciò di cui ha bisogno da questi aminoacidi e deve eliminare il resto. Questo processo di scomposizione crea un prodotto di scarto chiamato ammoniaca, che è altamente tossica se si accumula nell’organismo.^[1]

Negli individui sani, il fegato esegue una serie di reazioni chimiche chiamate ciclo dell’urea per convertire questa pericolosa ammoniaca in una sostanza più sicura chiamata urea. Questo processo coinvolge diverse proteine speciali chiamate enzimi, che sono sostanze che producono reazioni chimiche nel corpo. L’urea viaggia attraverso il sangue fino ai reni e lascia il corpo attraverso l’urina. Questo processo di filtraggio è essenziale per rimuovere le sostanze tossiche mantenendo altre sostanze benefiche in circolazione in tutto il corpo.^[1]

Quando qualcuno ha un disturbo del ciclo dell’urea, gli manca uno o più di questi enzimi cruciali, oppure gli enzimi che possiede non funzionano correttamente. Senza gli enzimi appropriati che lavorano insieme, il ciclo non può essere completato. Di conseguenza, l’ammoniaca si accumula nel sangue in una condizione chiamata iperammonemia, che significa avere troppa ammoniaca nel sangue. Questo accumulo è estremamente tossico, in particolare per il cervello e il sistema nervoso centrale.^[2]

Tipi di Disturbi del Ciclo dell’Urea

Esistono otto diversi tipi di disturbi del ciclo dell’urea, ciascuno denominato in base all’enzima o alla proteina specifica che manca o non funziona correttamente. Il tipo più comune è la deficienza di ornitina transcarbamilasi, spesso abbreviata come deficienza OTC. Gli altri tipi includono la deficienza di N-acetilglutammato sintasi (NAGS), la deficienza di carbamoilfosfato sintetasi I (CPS1), la deficienza di argininosuccinato sintetasi (chiamata anche citrulinemia di tipo I), la deficienza di citrina (citrulinemia di tipo II), la deficienza di argininosuccinato liasi (chiamata anche aciduria argininosuccinica), la deficienza di arginasi e la deficienza di ornitina translocasi.^[1]

La gravità dei sintomi spesso dipende da dove nel ciclo dell’urea si verifica la deficienza enzimatica. In generale, le deficienze che si verificano nelle prime fasi del ciclo tendono a causare sintomi più gravi perché l’ammoniaca si accumula più rapidamente e drammaticamente. Anche la quantità di funzione enzimatica che rimane influisce sulla gravità del disturbo. Le deficienze complete, in cui c’è poca o nessuna funzione enzimatica, causano tipicamente problemi più seri rispetto alle deficienze parziali, in cui rimane una certa attività enzimatica.^[7]

Quanto Sono Comuni i Disturbi del Ciclo dell’Urea?

I disturbi del ciclo dell’urea sono considerati malattie rare. Gli studi stimano che queste condizioni colpiscono circa 1 persona su 35.000 nascite negli Stati Uniti, il che significa che vengono diagnosticati circa 113 nuovi casi all’anno in tutto il paese. Tuttavia, il numero reale di individui colpiti potrebbe essere più alto di quanto suggeriscono le stime attuali perché alcuni casi non vengono diagnosticati o non vengono riconosciuti prima di diventare fatali. Alcuni pazienti con forme lievi del disturbo possono sperimentare sintomi sottili per tutta la vita che non vengono mai collegati a un disturbo del ciclo dell’urea.^[1][5]

Questi disturbi possono colpire chiunque indipendentemente dal sesso, dall’etnia o dalla posizione geografica. Tuttavia, alcuni tipi hanno modelli di ereditarietà specifici che possono renderli più comuni nei maschi o nelle femmine. Ad esempio, la deficienza OTC viene ereditata in modo diverso dagli altri tipi ed è più probabile che colpisca gravemente i maschi, anche se le femmine possono essere colpite e possono portare la condizione senza saperlo.^[1]

Cause e Base Genetica

I disturbi del ciclo dell’urea sono condizioni genetiche, il che significa che sono causati da cambiamenti o errori nei geni di una persona. I geni sono come manuali di istruzioni che dicono al corpo come produrre proteine ed enzimi. Tutti ereditano due copie della maggior parte dei geni, una da ciascun genitore. Per la maggior parte dei tipi di disturbi del ciclo dell’urea, un bambino deve ereditare un gene difettoso da entrambi i genitori per sviluppare la condizione. Questo schema è chiamato ereditarietà autosomica recessiva.^[4]

Quando entrambi i genitori portano un gene difettoso ma non hanno sintomi, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi il disturbo. C’è una probabilità del 50 percento che il bambino erediti un gene difettoso e diventi un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 percento che il bambino erediti due geni normali e non sia affatto colpito. I portatori tipicamente non mostrano sintomi ma possono trasmettere il gene difettoso ai propri figli.^[8]

La deficienza OTC segue un modello di ereditarietà diverso chiamato ereditarietà legata al cromosoma X perché il gene si trova sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali. Le madri che portano il gene difettoso su uno dei loro cromosomi X hanno una probabilità del 50 percento di trasmetterlo a ogni figlio. I figli maschi che ereditano il gene difettoso saranno tipicamente colpiti perché hanno un solo cromosoma X. Le figlie femmine che ereditano il gene difettoso possono avere sintomi che vanno da lievi a gravi, oppure possono essere portatrici senza sintomi evidenti. Tuttavia, anche le portatrici femmine possono sviluppare sintomi in determinate circostanze, come durante periodi di stress, malattia o dopo il parto.^[8]

Fattori di Rischio

Poiché i disturbi del ciclo dell’urea sono condizioni genetiche presenti dalla nascita, il principale fattore di rischio è avere genitori che portano le mutazioni genetiche. Le famiglie con una storia di morti infantili inspiegabili, ritardi nello sviluppo o problemi neurologici possono avere un rischio aumentato. I genitori che sono portatori di geni del disturbo del ciclo dell’urea, anche se non hanno sintomi, sono a rischio di avere figli colpiti.^[4]

Per gli individui già diagnosticati con un disturbo del ciclo dell’urea, determinate situazioni possono aumentare il rischio di sviluppare livelli di ammoniaca pericolosamente alti. Questi fattori scatenanti includono infezioni come raffreddori o influenza, periodi in cui non si mangia abbastanza (come durante la malattia quando l’appetito diminuisce), mangiare troppe proteine in una volta, esercizio fisico intenso, interventi chirurgici, eventi stressanti della vita e certi farmaci. I farmaci glucocorticoidi come il prednisone e il farmaco antiepilettico acido valproico sono noti per scatenare aumenti di ammoniaca. Per le donne con disturbi del ciclo dell’urea, la gravidanza, il travaglio e il parto possono essere periodi particolarmente ad alto rischio.^[3][15]

Sintomi e Riconoscimento

I sintomi dei disturbi del ciclo dell’urea possono variare significativamente a seconda della gravità della deficienza enzimatica e di quando la condizione diventa evidente per la prima volta. Nei casi gravi con deficienze enzimatiche complete, i neonati possono apparire completamente normali alla nascita ma diventare catastroficamente malati entro 36-48 ore dalla nascita, che è spesso prima che vengano dimessi dall’ospedale. In altri casi, i sintomi potrebbero non apparire fino a più tardi nell’infanzia, nell’infanzia o persino nell’età adulta.^[2]

I primi segni nei neonati includono essere insolitamente assonnati o letargici, essere molto irritabili o agitati, rifiutarsi di mangiare o alimentarsi, vomitare, avere una temperatura corporea bassa e respirare in modo anomalo (troppo veloce o troppo lento). Man mano che i livelli di ammoniaca continuano ad aumentare, si sviluppano sintomi più gravi tra cui confusione, problemi di postura o movimento, convulsioni, accumulo di liquidi intorno al cervello che causa gonfiore e, alla fine, coma. Senza trattamento immediato, questi episodi gravi possono causare danni cerebrali permanenti o morte.^[1]

Nei bambini o negli adulti con deficienze enzimatiche parziali, i sintomi possono essere meno drammatici e possono svilupparsi gradualmente nel tempo. Molti individui colpiti sviluppano naturalmente un’avversione per gli alimenti ricchi di proteine e possono evitare la carne o diventare vegetariani senza capire perché. Possono sperimentare episodi ripetuti di nausea e vomito, mal di testa gravi, stanchezza o affaticamento insoliti, difficoltà di concentrazione, problemi di memoria e cambiamenti nel comportamento o nell’umore. Alcuni individui potrebbero essere stati diagnosticati erroneamente con condizioni psichiatriche come schizofrenia o disturbo bipolare quando i loro sintomi erano in realtà causati da livelli di ammoniaca cronicamente elevati.^[3]

Durante una crisi iperammoniemica, che è un’emergenza medica quando i livelli di ammoniaca aumentano pericolosamente, gli individui colpiti possono apparire confusi, disorientati, combattivi o agitati. Possono barcollare quando camminano, in modo simile a qualcuno che è intossicato, e il personale del pronto soccorso potrebbe erroneamente presumere che la persona abbia consumato alcol o droghe. Il riconoscimento e il trattamento rapidi di queste crisi sono essenziali perché più a lungo l’ammoniaca rimane elevata, maggiore è il rischio di lesioni cerebrali permanenti.^[3]

Gli effetti a lungo termine dei disturbi del ciclo dell’urea, anche quando gestiti, possono includere problemi con lo sviluppo cognitivo e l’apprendimento, disabilità intellettive, cambiamenti comportamentali, ritardi nello sviluppo nei bambini e muscoli tesi o rigidi. Il cervello è particolarmente vulnerabile alla tossicità dell’ammoniaca perché l’ammoniaca attraversa facilmente il tessuto cerebrale dove danneggia le cellule cerebrali e le fa gonfiare e malfunzionare. Anche lievi elevazioni di ammoniaca che non causano sintomi evidenti possono portare a danni cerebrali sottili nel tempo, influenzando la memoria, la capacità di attenzione, le capacità di risoluzione dei problemi e la regolazione dell’umore.^[1][6]

Strategie di Prevenzione

Poiché i disturbi del ciclo dell’urea sono condizioni genetiche presenti dalla nascita, non possono essere prevenuti nel senso tradizionale. Tuttavia, ci sono importanti strategie per prevenire complicazioni e aumenti pericolosi di ammoniaca nelle persone che sono state diagnosticate. La misura preventiva più fondamentale è seguire una dieta a basso contenuto proteico attentamente pianificata progettata da un dietista metabolico specializzato, che è un esperto di nutrizione formato nella gestione dei disturbi metabolici ereditari.^[4]

La restrizione proteica deve essere attentamente bilanciata perché troppe poche proteine possono anche essere dannose, specialmente nei bambini in crescita che hanno bisogno di proteine adeguate per lo sviluppo. Il dietista calcola la quantità precisa di proteine che ogni persona può consumare in modo sicuro in base alla loro età, peso, tipo di disturbo del ciclo dell’urea e livello di attività. Possono essere prescritte formule mediche speciali che contengono aminoacidi essenziali senza produrre ammoniaca in eccesso per garantire una nutrizione adeguata limitando la produzione di ammoniaca.^[9]

Prevenire le infezioni è cruciale perché la malattia può scatenare crisi iperammonemiche. Ciò significa praticare un’eccellente igiene delle mani, stare lontani dalle persone malate, ottenere le vaccinazioni raccomandate (incluse le vaccinazioni antinfluenzali annuali) e rimanere a casa dalla scuola o dal lavoro durante la stagione fredda e influenzale quando i virus si diffondono. Anche i membri della famiglia dovrebbero essere vaccinati per ridurre il rischio di portare malattie a casa. Durante i periodi in cui i virus circolano nella comunità, alcune famiglie scelgono di limitare la loro partecipazione ad attività di gruppo ed eventi pubblici per ridurre al minimo l’esposizione.^[23]

La consulenza genetica è un importante servizio preventivo per le famiglie colpite da disturbi del ciclo dell’urea. I consulenti genetici possono aiutare i membri della famiglia a comprendere il loro rischio di essere portatori o di avere figli colpiti. I test prenatali sono disponibili per le famiglie che sanno di portare geni del disturbo del ciclo dell’urea, consentendo loro di prendere decisioni informate sulla gravidanza. Per le famiglie che hanno già avuto un figlio con un disturbo del ciclo dell’urea, i test prenatali nelle gravidanze successive possono identificare se il bambino è colpito prima della nascita, consentendo una pianificazione immediata del trattamento.^[19]

Negli Stati Uniti, molti stati includono alcuni tipi di disturbi del ciclo dell’urea nei programmi di screening neonatale, che testano i bambini poco dopo la nascita utilizzando un piccolo campione di sangue. Tuttavia, lo screening neonatale non rileva in modo affidabile tutti i tipi di disturbi del ciclo dell’urea e la qualità dei test varia a seconda dello stato. Le famiglie con una storia di disturbi del ciclo dell’urea dovrebbero informare i medici del loro bambino in modo che possa essere effettuato un monitoraggio aggiuntivo anche se i risultati dello screening neonatale appaiono normali.^[9]

Cambiamenti nella Funzione Corporea

Comprendere cosa succede all’interno del corpo quando il ciclo dell’urea è interrotto aiuta a spiegare perché i sintomi sono così gravi. In un ciclo dell’urea sano, l’ammoniaca che risulta dalla scomposizione delle proteine viene rapidamente convertita in urea attraverso una serie di cinque reazioni enzimatiche che si verificano principalmente nelle cellule del fegato. Ogni enzima nel ciclo esegue una specifica trasformazione chimica, passando i composti contenenti azoto da una forma all’altra fino a quando non viene prodotta l’urea. Gli aminoacidi arginina, ornitina e citrullina partecipano a questo ciclo insieme all’ammoniaca.^[1]

Quando un enzima in questa sequenza manca o è deficiente, il ciclo si ferma a quel punto. I composti che normalmente verrebbero elaborati dall’enzima mancante iniziano ad accumularsi dietro il blocco, mentre i composti che dovrebbero essere prodotti più avanti nel ciclo non vengono formati adeguatamente. Questo è simile a ciò che accade quando una diga blocca un fiume: l’acqua si accumula dietro la diga mentre il letto del fiume sotto si prosciuga. In tutti i tipi di disturbi del ciclo dell’urea, l’ammoniaca si accumula perché non può essere elaborata in urea in modo efficiente.^[2]

L’ammoniaca è estremamente tossica per il sistema nervoso centrale. A differenza di molte sostanze nel sangue, l’ammoniaca può facilmente attraversare la barriera emato-encefalica, che è la membrana protettiva che normalmente mantiene le sostanze dannose fuori dal tessuto cerebrale. Una volta nel cervello, l’ammoniaca viene convertita in un composto chiamato glutammina all’interno di cellule chiamate astrociti, che sono cellule di supporto che aiutano i neuroni a funzionare. L’accumulo di glutammina causa il gonfiore degli astrociti, portando all’edema cerebrale, che è un pericoloso gonfiore del tessuto cerebrale. Questo gonfiore aumenta la pressione all’interno del cranio e può interferire con la normale funzione cerebrale.^[15]

L’ammoniaca interferisce anche con il metabolismo energetico del cervello e interrompe l’equilibrio di importanti sostanze chimiche cerebrali chiamate neurotrasmettitori, che le cellule nervose usano per comunicare tra loro. Queste interruzioni influenzano la coscienza, la coordinazione, il comportamento e la funzione cognitiva. Se i livelli di ammoniaca rimangono molto alti per un periodo prolungato, le cellule cerebrali possono essere danneggiate permanentemente o morire. I cervelli in via di sviluppo dei neonati e dei bambini piccoli sono particolarmente vulnerabili a questo danno, motivo per cui il riconoscimento e il trattamento precoci sono così critici.^[6]

I cambiamenti biochimici specifici dipendono da quale enzima è deficiente. Ad esempio, nella deficienza OTC, il composto acido orotico si accumula e viene escreto in grandi quantità nelle urine. Nella citrulinemia, l’aminoacido citrullina si accumula a livelli molto alti nel sangue. Nell’aciduria argininosuccinica, un composto chiamato acido argininosuccinico si accumula. I medici usano questi modelli biochimici, misurati attraverso esami del sangue e delle urine, per determinare quale tipo specifico di disturbo del ciclo dell’urea ha una persona.^[7]

Il fegato, dove normalmente opera il ciclo dell’urea, può anche essere colpito nel tempo. Alcuni individui con disturbi del ciclo dell’urea sviluppano problemi al fegato tra cui fegato ingrossato, enzimi epatici elevati o fibrosi epatica, che è la cicatrizzazione del tessuto epatico. L’accumulo di sostanze tossiche e lo stress metabolico sulle cellule epatiche contribuiscono a questo danno. Nei casi gravi, la funzione epatica può deteriorarsi al punto che diventa necessario un trapianto di fegato.^[7]