Il cancro della mammella stadio III, chiamato anche cancro mammario localmente avanzato, significa che la malattia è cresciuta oltre il tessuto mammario e ha raggiunto i linfonodi vicini o le strutture del torace. Il trattamento in questo stadio mira a ridurre il cancro, rimuoverlo e prevenirne il ritorno, combinando molteplici approcci per dare ai pazienti la migliore possibilità di controllo a lungo termine e qualità di vita.

Comprendere gli obiettivi del trattamento nella malattia localmente avanzata

Quando il cancro della mammella raggiunge lo stadio III, l’approccio al trattamento diventa più complesso rispetto agli stadi iniziali. A questo punto, il cancro si è diffuso oltre il sito originale del tumore e coinvolge i linfonodi vicini o è cresciuto nei tessuti circostanti come la parete toracica o la pelle. Tuttavia, non ha ancora viaggiato verso organi distanti, il che significa che la malattia può ancora essere trattata con l’obiettivo di ottenere una remissione a lungo termine o la guarigione.^[1]

L’obiettivo principale del trattamento del cancro della mammella stadio III è eliminare il più possibile il cancro preservando al contempo la capacità del paziente di funzionare normalmente e mantenere la propria qualità di vita. I medici progettano i piani di trattamento basandosi su molti fattori, tra cui la dimensione esatta e la posizione del tumore, quanti linfonodi contengono cellule cancerose, se il tumore ha determinate caratteristiche biologiche come i recettori ormonali (proteine che rispondono agli estrogeni o al progesterone) o i recettori HER2 (una proteina che promuove la crescita del cancro), e la salute generale del paziente e le sue preferenze personali.^[2]

Le decisioni terapeutiche sono altamente individualizzate. Ciò che funziona per una persona potrebbe non essere la scelta migliore per un’altra, anche se i loro tumori appaiono simili in superficie. Questo perché il cancro della mammella si comporta diversamente a seconda delle sue caratteristiche molecolari. Ad esempio, un tumore che ha bisogno di estrogeni per crescere risponderà a farmaci diversi rispetto a uno che ha troppa proteina HER2 sulla sua superficie. Comprendere questi dettagli aiuta i medici a personalizzare il piano di trattamento per colpire le specifiche debolezze del cancro di ogni persona.^[10]

Poiché il cancro della mammella stadio III è considerato localmente avanzato, il trattamento tipicamente coinvolge una combinazione di metodi piuttosto che affidarsi a un singolo approccio. Questo potrebbe includere chirurgia, radioterapia, chemioterapia, farmaci che bloccano gli ormoni o terapie mirate che attaccano caratteristiche specifiche delle cellule cancerose. L’ordine in cui questi trattamenti vengono somministrati è importante. A volte i medici iniziano con la terapia farmacologica per ridurre il tumore prima della chirurgia, rendendolo più facile da rimuovere. Altre volte, la chirurgia viene prima, seguita da trattamenti aggiuntivi per distruggere eventuali cellule cancerose rimanenti che potrebbero nascondersi nel corpo.^[3]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard per il cancro della mammella stadio III di solito combina diversi metodi in una sequenza attentamente pianificata. La maggior parte dei pazienti riceverà la chemioterapia ad un certo punto, spesso prima della chirurgia. Questo approccio, chiamato chemioterapia neoadiuvante, significa somministrare farmaci antitumorali prima di rimuovere il tumore. Lo scopo è ridurre il cancro, rendendolo più piccolo e più facile da asportare completamente per il chirurgo. In alcuni casi, il tumore si riduce abbastanza da permettere che una donna che avrebbe avuto bisogno della rimozione completa della mammella possa invece avere una quadrantectomia, dove vengono rimossi solo il tumore e una piccola quantità di tessuto circostante.^[11]

La chemioterapia per il cancro della mammella coinvolge tipicamente una combinazione di farmaci somministrati attraverso una vena o talvolta in forma di pillola. I farmaci chemioterapici più comunemente utilizzati includono doxorubicina, ciclofosfamide, paclitaxel e docetaxel. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA all’interno delle cellule che si dividono rapidamente, il che include le cellule cancerose ma sfortunatamente colpisce anche alcune cellule normali come quelle nei follicoli piliferi, nel sistema digestivo e nel midollo osseo. Questo è il motivo per cui la chemioterapia spesso causa effetti collaterali come perdita di capelli, nausea, affaticamento e aumento del rischio di infezioni. Il trattamento viene solitamente somministrato in cicli, con periodi di riposo intermedi per permettere al corpo di recuperare. Un piano chemioterapico tipico potrebbe durare diversi mesi.^[3]

Dopo che la chemioterapia ha fatto il suo lavoro riducendo il tumore, la chirurgia è solitamente il passo successivo. Il chirurgo rimuoverà il cancro insieme ai linfonodi colpiti sotto l’ascella. A seconda di quanto è grande il tumore e se ha invaso i tessuti circostanti, la chirurgia potrebbe essere una quadrantectomia o una mastectomia, che significa rimuovere l’intera mammella. Se il cancro si è diffuso alla parete toracica o ha causato cambiamenti significativi alla pelle della mammella, è più probabile che venga raccomandata la mastectomia. Alcune donne scelgono di sottoporsi a chirurgia ricostruttiva della mammella dopo per ricostruire la forma del seno, sia nello stesso momento della mastectomia che successivamente.^[2]

Dopo la chirurgia, la maggior parte dei pazienti con cancro della mammella stadio III avrà bisogno della radioterapia. Questa comporta l’uso di raggi X ad alta energia diretti verso l’area del torace per uccidere eventuali cellule cancerose che potrebbero rimanere dopo che il tumore è stato rimosso. La radiazione è particolarmente importante per il cancro della mammella localmente avanzato perché riduce la possibilità che il cancro ritorni nella stessa area. Il trattamento viene tipicamente somministrato cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti, sebbene il processo di pianificazione preliminare possa richiedere più tempo. Gli effetti collaterali della radioterapia di solito colpiscono l’area trattata e possono includere arrossamento della pelle, dolore, affaticamento e, in rari casi, danni agli organi vicini come il cuore o i polmoni.^[10]

Per le donne i cui tumori hanno recettori ormonali, la terapia ormonale gioca un ruolo cruciale nel trattamento. Questi farmaci funzionano bloccando gli ormoni naturali del corpo dall’alimentare il cancro. Il tamoxifene è uno dei farmaci di terapia ormonale più comunemente prescritti e può essere utilizzato dalle donne prima e dopo la menopausa. Funziona sedendosi nei siti recettoriali degli estrogeni sulle cellule cancerose, impedendo agli estrogeni reali di attaccarsi e stimolare la crescita. Un’altra classe di farmaci chiamati inibitori dell’aromatasi, tra cui anastrozolo (Arimidex), exemestane (Aromasin) e letrozolo (Femara), sono utilizzati nelle donne che hanno attraversato la menopausa. Questi farmaci impediscono al corpo di produrre estrogeni in primo luogo. La terapia ormonale viene solitamente assunta per almeno cinque o dieci anni perché riduce significativamente il rischio che il cancro ritorni.^[11]

Quando le cellule del cancro della mammella hanno troppa proteina chiamata HER2 sulla loro superficie, i medici utilizzano farmaci di terapia mirata specificamente progettati per attaccare questa debolezza. Il più noto è il trastuzumab (Herceptin), che è stato utilizzato per molti anni e ha migliorato drammaticamente i risultati per le persone con cancro della mammella HER2-positivo. Funziona come un missile guidato, attaccandosi alla proteina HER2 sulle cellule cancerose e marcandole per la distruzione da parte del sistema immunitario. Altri farmaci mirati a HER2 includono il pertuzumab (Perjeta), che viene spesso somministrato insieme al trastuzumab e alla chemioterapia, e l’ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), che combina la capacità di targeting del trastuzumab con un farmaco chemioterapico ad esso attaccato. Questi farmaci vengono solitamente somministrati attraverso un’infusione endovenosa ogni poche settimane e possono continuare fino a un anno dopo che il trattamento principale è terminato.^[11]

Gli effetti collaterali di questi trattamenti variano a seconda di quali farmaci vengono utilizzati e di come il corpo di ogni persona risponde. Gli effetti collaterali della chemioterapia sono spesso i più evidenti e possono includere nausea, vomito, perdita di appetito, ulcere della bocca e aumento della suscettibilità alle infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi. La perdita di capelli è comune con molti regimi chemioterapici, anche se i capelli ricrescono dopo la fine del trattamento. La terapia ormonale può causare sintomi simili alla menopausa, come vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale e dolore articolare. Alcune donne sperimentano anche cambiamenti di umore o lievi problemi di memoria. Le terapie mirate come il trastuzumab possono talvolta influenzare il cuore, quindi i medici monitorano regolarmente la funzione cardiaca durante il trattamento.^[3]

Trattamento negli studi clinici

Oltre ai trattamenti standard che sono stati approvati e sono ampiamente utilizzati, c’è un intero mondo di terapie sperimentali che vengono testate negli studi clinici. Questi studi sono attentamente progettati per testare se nuovi farmaci o combinazioni di trattamento sono sicuri e se funzionano meglio delle opzioni esistenti. Per le persone con cancro della mammella stadio III, partecipare a uno studio clinico potrebbe offrire accesso a trattamenti all’avanguardia che non sono ancora disponibili al pubblico generale.

Gli studi clinici avvengono in fasi. Gli studi di fase I sono lo stadio più precoce, dove i ricercatori vogliono principalmente scoprire se un nuovo trattamento è sicuro, quale dovrebbe essere la dose giusta e quali effetti collaterali potrebbe causare. Questi studi coinvolgono solitamente un piccolo numero di pazienti. Gli studi di fase II testano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro e continuano a monitorare la sicurezza. Questi studi coinvolgono più pazienti e forniscono prove preliminari di efficacia. Gli studi di fase III sono studi ampi che confrontano direttamente il nuovo trattamento con l’attuale trattamento standard per vedere quale funziona meglio. Se un trattamento si dimostra efficace nella fase III, può essere approvato dalle autorità regolatorie per uso generale.^[3]

Un’area di ricerca attiva riguarda il miglioramento delle terapie mirate per il cancro della mammella HER2-positivo. I farmaci più recenti combinano anticorpi che mirano a HER2 con potenti farmaci chemioterapici ad essi attaccati, creando ciò che gli scienziati chiamano coniugati anticorpo-farmaco. Il fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu) è uno di questi farmaci che ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici. Funziona fornendo la chemioterapia direttamente alle cellule cancerose attraverso la porta della proteina HER2, il che significa che più farmaco raggiunge il cancro e meno colpisce le cellule normali. I primi risultati degli studi hanno mostrato che questo approccio può ridurre i tumori che non hanno risposto bene ad altri trattamenti mirati a HER2.^[11]

Per il cancro della mammella positivo ai recettori ormonali, i ricercatori stanno studiando farmaci chiamati inibitori CDK4/6. Questi includono palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) e abemaciclib (Verzenio). Questi farmaci funzionano bloccando le proteine di cui le cellule cancerose hanno bisogno per dividersi e moltiplicarsi. Sono spesso combinati con la terapia ormonale per rendere il trattamento più efficace. Gli studi clinici hanno testato questi farmaci in varie situazioni, incluso come trattamento aggiuntivo dopo la chirurgia per il cancro della mammella stadio III ad alto rischio. I risultati hanno mostrato che l’aggiunta di inibitori CDK4/6 alla terapia ormonale può ridurre la possibilità che il cancro ritorni, sebbene questi farmaci possano causare effetti collaterali come basso numero di cellule del sangue, affaticamento e problemi digestivi.^[11]

Un’altra area promettente di ricerca coinvolge l’immunoterapia, che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro. A differenza della terapia mirata che attacca proteine specifiche sulle cellule cancerose, l’immunoterapia aiuta le cellule immunitarie a riconoscere e distruggere il cancro. Un tipo di immunoterapia studiata per il cancro della mammella funziona bloccando una proteina chiamata PD-L1 che le cellule cancerose usano per nascondersi dal sistema immunitario. Il pembrolizumab (Keytruda) e l’atezolizumab (Tecentriq) sono inibitori dei checkpoint immunitari che hanno mostrato particolare promessa quando combinati con la chemioterapia per il cancro della mammella triplo negativo, un tipo aggressivo che non ha recettori ormonali o HER2. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di immunoterapia alla chemioterapia può aiutare a ridurre i tumori in modo più efficace in alcuni pazienti.^[3]

Per i pazienti il cui cancro della mammella è guidato da mutazioni in geni chiamati BRCA1 o BRCA2, una classe di farmaci chiamati inibitori PARP offre un approccio mirato. Questi farmaci, tra cui olaparib (Lynparza) e talazoparib (Talzenna), funzionano bloccando un meccanismo di riparazione su cui le cellule cancerose con mutazioni BRCA fanno affidamento per sopravvivere. Gli studi clinici hanno mostrato che gli inibitori PARP possono essere efficaci nel trattamento dei tumori della mammella correlati a BRCA, in particolare quando il cancro si è diffuso o è ritornato dopo il trattamento iniziale. Questi farmaci vengono assunti come pillole e possono causare effetti collaterali come nausea, affaticamento e basso numero di cellule del sangue, ma molte persone li tollerano meglio della chemioterapia tradizionale.^[11]

Alcuni studi clinici stanno esplorando se i farmaci possono essere meglio personalizzati per il cancro di ogni persona esaminando specifici cambiamenti genetici all’interno del tumore. Ad esempio, se un tumore ha una mutazione in un gene chiamato PIK3CA, che accade in circa il 40% dei tumori della mammella positivi ai recettori ormonali, un farmaco chiamato alpelisib (Piqray) potrebbe essere utilizzato. Questo farmaco mira specificamente alla proteina anomala prodotta dal gene mutato. Testare i tumori per questo tipo di mutazioni e abbinare i pazienti alla giusta terapia mirata fa parte di un approccio chiamato medicina di precisione. Gli studi clinici sono in corso per determinare i modi migliori per utilizzare questa strategia per il cancro della mammella stadio III.^[11]

La posizione e la disponibilità degli studi clinici variano ampiamente. I principali centri oncologici e gli ospedali universitari spesso conducono numerosi studi, mentre gli ospedali comunitari più piccoli potrebbero avere meno opzioni ma possono talvolta collegare i pazienti agli studi che si svolgono altrove. In paesi come gli Stati Uniti, il Regno Unito e in tutta Europa, ci sono registri dove medici e pazienti possono cercare studi appropriati in base al tipo di cancro, allo stadio e alle caratteristiche specifiche. Per essere idoneo a uno studio, i pazienti di solito devono soddisfare determinati criteri relativi alle caratteristiche del loro cancro, ai trattamenti precedenti e alla salute generale. La partecipazione allo studio è sempre volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento se scelgono di farlo.^[3]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Spesso somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori nel cancro della mammella stadio III, una strategia chiamata chemioterapia neoadiuvante
  • I farmaci comuni includono doxorubicina, ciclofosfamide, paclitaxel e docetaxel, solitamente somministrati in combinazione
  • Somministrata in cicli nel corso di diversi mesi, permettendo al corpo tempo di recupero tra i trattamenti
  • Può causare effetti collaterali tra cui perdita di capelli, nausea, affaticamento e aumento del rischio di infezioni a causa del basso numero di cellule del sangue
• Chirurgia
  • La quadrantectomia rimuove il tumore e un piccolo margine di tessuto circostante, preservando la maggior parte della mammella
  • La mastectomia comporta la rimozione dell’intera mammella ed è necessaria quando il cancro si è diffuso estesamente
  • La rimozione dei linfonodi dall’area ascellare viene eseguita per verificare la diffusione del cancro e prevenire la recidiva
  • La ricostruzione della mammella può essere eseguita immediatamente durante la mastectomia o ritardata fino al completamento degli altri trattamenti
• Radioterapia
  • Utilizza raggi X ad alta energia per uccidere le cellule cancerose rimanenti dopo la chirurgia
  • Tipicamente somministrata cinque giorni alla settimana per diverse settimane
  • Riduce il rischio che il cancro ritorni nell’area del torace
  • Gli effetti collaterali includono cambiamenti della pelle nell’area trattata, affaticamento e raramente danni agli organi vicini
• Terapia ormonale
  • Il tamoxifene blocca i recettori degli estrogeni sulle cellule cancerose, prevenendo la crescita guidata dagli ormoni
  • Gli inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, exemestane, letrozolo) fermano la produzione di estrogeni nelle donne in post-menopausa
  • Il trattamento continua per cinque o dieci anni per prevenire la recidiva del cancro
  • Può causare sintomi menopausali come vampate di calore, secchezza vaginale e disagio articolare
• Terapia mirata per il cancro HER2-positivo
  • Il trastuzumab (Herceptin) si attacca alla proteina HER2 sulle cellule cancerose e le marca per la distruzione del sistema immunitario
  • Il pertuzumab (Perjeta) è spesso combinato con trastuzumab e chemioterapia per una maggiore efficacia
  • L’ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) fornisce la chemioterapia direttamente alle cellule cancerose tramite il targeting HER2
  • I nuovi coniugati anticorpo-farmaco come il fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu) vengono testati negli studi clinici
• Inibitori CDK4/6
  • Palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) e abemaciclib (Verzenio) bloccano le proteine di cui le cellule cancerose hanno bisogno per dividersi
  • Utilizzati in combinazione con la terapia ormonale per il cancro della mammella positivo ai recettori ormonali
  • Gli studi clinici stanno testando questi farmaci come trattamento aggiuntivo dopo la chirurgia nella malattia stadio III ad alto rischio
  • Gli effetti collaterali includono basso numero di cellule del sangue, affaticamento, nausea e diarrea
• Immunoterapia
  • Gli inibitori dei checkpoint come pembrolizumab (Keytruda) e atezolizumab (Tecentriq) aiutano le cellule immunitarie a riconoscere il cancro
  • Mostrano particolare promessa per il cancro della mammella triplo negativo quando combinati con la chemioterapia
  • Funzionano bloccando la proteina PD-L1 che le cellule cancerose usano per evitare il rilevamento immunitario
  • Vengono studiati in vari contesti di studi clinici per il cancro della mammella localmente avanzato
• Inibitori PARP
  • Olaparib (Lynparza) e talazoparib (Talzenna) mirano alle cellule cancerose con mutazioni BRCA1 o BRCA2
  • Bloccano i meccanismi di riparazione del DNA da cui dipendono le cellule cancerose con mutazioni BRCA per sopravvivere
  • Assunti come farmaco orale, spesso meglio tollerati della chemioterapia tradizionale
  • Utilizzati quando i test genetici mostrano mutazioni BRCA ereditarie nel tumore o nel paziente