Il cancro dell’ovaio metastatico rappresenta la forma più avanzata della malattia, in cui le cellule tumorali hanno viaggiato oltre le ovaie verso parti distanti del corpo, creando sfide uniche per le pazienti e i loro team medici.

Comprendere il cancro dell’ovaio metastatico

Il cancro dell’ovaio metastatico è un tumore che si è diffuso dalle ovaie o dalle tube di Falloppio verso parti del corpo al di fuori del sito originale. Quando il cancro ovarico raggiunge questo stadio, viene classificato come Stadio IV, il livello più avanzato della malattia. Questo significa che le cellule tumorali si sono spostate oltre la pelvi e l’addome verso località più distanti come i polmoni, il fluido attorno ai polmoni, l’interno del fegato o i linfonodi al di fuori dell’addome.^[1]

Il percorso del cancro ovarico attraverso il corpo è diverso da quello di molti altri tumori. Mentre la maggior parte dei tumori si diffonde attraverso il flusso sanguigno, il cancro ovarico si muove principalmente attraverso la cavità peritoneale—lo spazio all’interno dell’addome rivestito da una membrana chiamata peritoneo. Le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore primario e vengono trasportate attraverso questa cavità dal fluido naturale che esiste lì. Questo schema unico di diffusione rende il cancro ovarico particolarmente difficile da trattare perché può seminare molteplici aree all’interno dell’addome prima di spostarsi verso siti più distanti.^[3]

Quando il tumore viene trovato al di fuori dell’ovaio, i medici distinguono tra malattia localmente avanzata e malattia metastatica. Localmente avanzata significa che il cancro si è diffuso ad altre parti della pelvi, mentre metastatico indica che ha raggiunto siti più distanti. Questa distinzione è importante perché influenza le decisioni terapeutiche e i risultati attesi.^[1]

Epidemiologia

Il cancro ovarico colpisce un numero considerevole di donne in tutto il mondo. Solo negli Stati Uniti, circa 21.550 nuovi casi di cancro ovarico epiteliale vengono diagnosticati ogni anno, con circa 14.600 decessi che si verificano come conseguenza della malattia. Questo rende il cancro ovarico la neoplasia ginecologica con il più alto rapporto tra casi e fatalità—il che significa che ha uno dei peggiori tassi di mortalità rispetto ai tassi di diagnosi tra i tumori che colpiscono il sistema riproduttivo femminile.^[3]

L’alto tasso di mortalità si spiega in gran parte con il fatto che la maggioranza delle pazienti—circa il 75 percento—viene diagnosticata quando la malattia si è già diffusa ampiamente attraverso la cavità peritoneale. Questa diagnosi tardiva significa che più del 70 percento delle donne ha già una malattia metastatica al momento in cui riceve la diagnosi. Solo circa il 20 percento dei casi viene individuato in stadi precoci quando il tumore è ancora confinato alle ovaie.^[3][4]

A livello globale, il cancro ovarico è riconosciuto come la quinta principale causa di morte correlata al cancro tra le donne ed è uno dei tumori ginecologici più comuni in tutto il mondo. La malattia mostra una prognosi particolarmente sfavorevole, con il 69 percento di tutte le pazienti che alla fine soccombe alla malattia. Questo contrasta nettamente con il cancro al seno, dove solo il 19 percento delle pazienti muore a causa della malattia.^[3]

I tassi di sopravvivenza variano drammaticamente a seconda dello stadio al momento della diagnosi. Le donne diagnosticate con cancro ovarico Stadio I hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 90 percento, mentre quelle con Stadio II hanno un tasso di sopravvivenza del 70 percento. Tuttavia, quando la malattia raggiunge lo Stadio III, il tasso di sopravvivenza a cinque anni scende al 39 percento. Per il cancro ovarico metastatico Stadio IV, i tassi di sopravvivenza variano a seconda del tipo di tumore ma rimangono significativamente più bassi rispetto agli stadi precoci.^[1][10]

Come si diffonde il cancro ovarico

Lo schema di diffusione del cancro ovarico segue un percorso generalmente prevedibile, anche se non esiste una singola traiettoria che si applichi a ogni paziente. Più comunemente, se non viene individuato negli stadi precoci, il cancro ovarico si sposta dalla pelvi verso parti più distanti dell’addome e della cavità peritoneale, poi ai linfonodi e infine al fegato. Man mano che la malattia progredisce ulteriormente senza un trattamento efficace, può raggiungere i polmoni, il fluido attorno ai polmoni o il tessuto all’interno del fegato.^[1][10]

Il processo inizia quando le cellule tumorali si staccano dal tumore originale sull’ovaio o sulla tuba di Falloppio. Queste cellule possono diffondersi attraverso il corpo in diversi modi. Possono estendersi direttamente attraverso la pelvi e l’addome verso organi vicini come la vescica, il colon o l’utero. Possono anche viaggiare attraverso il sistema linfatico, che fa parte del sistema immunitario del corpo, o meno comunemente attraverso il flusso sanguigno.^[6]

Una caratteristica distintiva della metastasi del cancro ovarico è che spesso si diffonde senza entrare prima nei vasi sanguigni. Poiché i tumori ovarici mancano di una forte barriera anatomica, le cellule tumorali possono metastatizzare direttamente nella cavità peritoneale. Una volta lì, vengono trasportate dal fluido peritoneale fisiologico attraverso l’addome. Questa metastasi peritoneale aumenta la possibilità che le cellule del cancro ovarico si diffondano verso organi più distanti nel tempo.^[4]

Durante la diffusione iniziale, le cellule del cancro ovarico subiscono quello che gli scienziati chiamano una transizione epitelio-mesenchimale. Questo è un processo in cui le cellule cambiano le loro caratteristiche per diventare più mobili e meglio capaci di sopravvivere in nuove località. Queste cellule spesso si raggruppano formando strutture chiamate sferoidi, il che le aiuta a superare un processo normale chiamato anoikis—un tipo di morte cellulare che tipicamente si verifica quando le cellule si staccano dal tessuto circostante. Le cellule tumorali preferiscono attaccarsi ad aree specifiche, in particolare al peritoneo addominale e all’omento (un tessuto grasso che copre l’intestino).^[3]

L’omento, normalmente un cuscinetto grasso morbido che copre l’intestino e la cavità addominale, viene quasi sempre trasformato dal tumore nei casi avanzati. Questo causa dolore significativo per le pazienti perché il tumore in questa posizione tende a comprimere e ostruire l’intestino. L’ampia semina della cavità peritoneale da parte delle cellule tumorali è spesso associata all’ascite—un accumulo di fluido nell’addome—in particolare nei carcinomi sierosi di alto grado avanzati che crescono rapidamente e metastatizzano precocemente.^[3]

A differenza della maggior parte degli altri tumori, il cancro ovarico raramente si diffonde attraverso i vasi sanguigni verso siti distanti, anche se i linfonodi pelvici e para-aortici possono essere coinvolti. La metastasi in stadio avanzato è caratterizzata da una crescita rapida di noduli tumorali su superfici coperte da mesotelio, causando ascite, ostruzione intestinale e cachessia tumorale—una sindrome da deperimento che causa debolezza e significativa perdita di peso corporeo.^[3]

Cause

Lo sviluppo del cancro ovarico e la sua progressione verso la malattia metastatica coinvolge numerosi cambiamenti genetici ed epigenetici che portano alla trasformazione delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno identificato che il cancro ovarico potrebbe originarsi da uno qualsiasi di tre potenziali siti: le superfici dell’ovaio stesso, la tuba di Falloppio o la cavità peritoneale rivestita da mesotelio. Questo rende difficile individuare una singola causa.^[3]

Una volta iniziato, lo sviluppo del cancro ovarico segue uno di due percorsi principali. I tumori di Tipo I progrediscono attraverso un processo di mutazione graduale da un tumore borderline a crescita lenta a un carcinoma ben differenziato. I tumori di Tipo II, d’altra parte, coinvolgono carcinomi sierosi di alto grado geneticamente instabili che metastatizzano rapidamente. Questi tumori di Tipo II sono particolarmente aggressivi e sono responsabili della maggior parte delle morti per cancro ovarico.^[3]

Il microambiente tumorale—l’ambiente circostante dove il tumore cresce—svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella diffusione del cancro ovarico metastatico. Questo ambiente include varie cellule immunitarie e importanti vie di segnalazione come TGF-β, NF-κB e PI3K/AKT/mTOR, che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e crescere. Capire come queste vie funzionano insieme è fondamentale per sviluppare trattamenti più efficaci.^[8]

Un aspetto importante della diffusione metastatica coinvolge cambiamenti epigenetici piuttosto che solo mutazioni genetiche. I cambiamenti epigenetici si riferiscono a modifiche nel modo in cui i geni vengono espressi senza cambiare la sequenza del DNA stesso. Le cellule del cancro ovarico che metastatizzano si adattano ai nuovi ambienti che incontrano, e questo adattamento spesso sfrutta i processi epigenetici. Questa è una delle ragioni per cui alcuni tumori diventano resistenti ai trattamenti che prendono di mira solo i cambiamenti genetici.^[4]

Fattori di rischio

Sebbene le fonti fornite non dettaglino ampiamente fattori di rischio specifici per sviluppare il cancro ovarico metastatico rispetto alla malattia in stadio precoce, diversi fattori aumentano il rischio generale di sviluppare il cancro ovarico, che può poi progredire verso stadi metastatici se non viene rilevato e trattato precocemente.

La mancanza di una barriera anatomica nei tumori ovarici è considerata un fattore strutturale che facilita la metastasi diretta nella cavità peritoneale. Questa caratteristica unica delle ovaie rende più facile per le cellule tumorali fuggire dal sito tumorale originale rispetto ai tumori in organi con confini fisici più forti.^[4]

Sintomi

I sintomi del cancro ovarico metastatico possono essere gravi e impattare significativamente sulla qualità della vita della paziente. Quando il cancro ovarico si diffonde, causa sintomi sia dal tumore originale che dalle aree dove è metastatizzato.

I sintomi comuni del cancro ovarico, che persistono e peggiorano man mano che la malattia diventa metastatica, includono gonfiore o rigonfiamento addominale, sentirsi rapidamente sazi quando si mangia, disagio nell’area pelvica, stanchezza, mal di schiena e cambiamenti nelle abitudini intestinali come la stitichezza. Le pazienti possono anche sperimentare un bisogno frequente di urinare e una perdita di peso inspiegabile.^[5]

Una delle sfide con i sintomi del cancro ovarico è che spesso vengono attribuiti ad altre condizioni più comuni, il che contribuisce alla diagnosi tardiva. I sintomi possono simulare fluttuazioni ormonali durante la menopausa o malattie croniche come l’endometriosi, rendendo difficile sia per le pazienti che per i medici riconoscere il tumore nelle sue fasi iniziali.^[6]

Quando il tumore si diffonde ad organi specifici, compaiono sintomi aggiuntivi. Se si diffonde ai polmoni o allo spazio attorno ai polmoni, le pazienti possono sperimentare mancanza di respiro e tosse. La diffusione al fegato può causare problemi di funzionalità epatica. Il coinvolgimento dell’intestino è particolarmente comune e problematico, poiché il tumore spesso si trova all’esterno degli intestini, portando all’ostruzione intestinale—una condizione grave in cui le pazienti non possono avere movimenti intestinali e sperimentano nausea e vomito.^[16]

Il cancro metastatico avanzato causa spesso ascite—accumulo di fluido nell’addome—che porta a un aumento del gonfiore addominale, disagio e difficoltà respiratorie poiché il fluido preme sul diaframma. Questo è uno dei sintomi più angoscianti per le pazienti con metastasi peritoneali diffuse.^[3]

I sintomi fisici negli stadi avanzati possono includere anche stitichezza, febbre, sensazione di freddo, battito cardiaco irregolare, bassa pressione sanguigna, delirio, allucinazioni e difficoltà a deglutire. Questi sintomi riflettono quanto estensivamente il tumore ha influenzato il normale funzionamento del corpo.^[20]

Prevenzione

Le fonti fornite non contengono informazioni specifiche sulla prevenzione del cancro ovarico metastatico o sulla prevenzione della diffusione del cancro ovarico esistente. Le strategie di prevenzione si concentrerebbero principalmente sulla diagnosi precoce del cancro ovarico prima che raggiunga gli stadi metastatici, ma misure preventive specifiche non sono dettagliate in queste fonti.

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro ovarico metastatico coinvolge cambiamenti complessi nel modo in cui le cellule funzionano e interagiscono con il loro ambiente. Durante le fasi iniziali dello sviluppo del tumore e della metastasi, le cellule del cancro ovarico subiscono trasformazioni significative che permettono loro di sopravvivere e prosperare in nuove località in tutto il corpo.

Un cambiamento chiave coinvolge l’espressione di molecole di adesione. Durante la metastasi, c’è un cambiamento nell’espressione di caderine e integrine—proteine che aiutano le cellule ad aderire l’una all’altra e alle strutture circostanti. Le cellule tumorali aumentano anche la regolazione delle vie proteolitiche, che coinvolgono enzimi che scompongono le proteine nel tessuto circostante, rendendo più facile per le cellule tumorali invadere nuove aree.^[3]

Quando le cellule tumorali si staccano per la prima volta e galleggiano nel fluido peritoneale, formano sferoidi—gruppi di cellule che si proteggono a vicenda dalla morte. Questi sferoidi superano l’anoikis, che è la normale morte cellulare che dovrebbe verificarsi quando le cellule perdono il contatto con il loro ambiente tissutale appropriato. Questo meccanismo di sopravvivenza è cruciale per la diffusione metastatica.^[3]

Una volta che le cellule tumorali raggiungono la loro destinazione—spesso il peritoneo o l’omento—subiscono un’inversione della loro precedente trasformazione. Ritornano a un fenotipo più epiteliale, il che significa che diventano più simili alle cellule da cui hanno avuto origine. Questo permette loro di stabilirsi e iniziare a formare nuovi noduli tumorali. I passaggi iniziali della metastasi sono regolati attentamente da interazioni controllate tra recettori di adesione e proteasi (enzimi che scompongono le proteine).^[3]

La metastasi tardiva è caratterizzata da una crescita rapida di noduli tumorali guidata da oncogeni su superfici coperte da mesotelio. Questi tumori in rapida proliferazione comprimono organi vitali e, sebbene inizialmente rispondano alla chemioterapia, tipicamente diventano resistenti nel tempo. Questa crescita rapida e lo sviluppo della resistenza alla chemioterapia contribuiscono al motivo per cui il cancro ovarico ha un decorso così letale nonostante i progressi nel trattamento.^[3]

Il microambiente tumorale svolge un ruolo attivo nel supportare la crescita metastatica. Varie vie di segnalazione all’interno di questo ambiente—incluse TGF-β, NF-κB e PI3K/AKT/mTOR—aiutano le cellule tumorali a evadere il sistema immunitario, continuare a crescere e resistere al trattamento. Comprendere queste vie è diventato un focus per lo sviluppo di nuove terapie mirate.^[8]

Una scoperta importante nella ricerca recente coinvolge proteine trovate nei tumori chiamate G9a ed EZH2. Queste proteine proteggono le cellule tumorali dagli attacchi delle cellule immunitarie sane, permettendo ai tumori di crescere e diffondersi. Bloccando queste proteine, i ricercatori hanno scoperto che le cellule immunitarie possono essere riattivate per combattere le cellule tumorali in modo più efficace, offrendo speranza per nuove terapie di combinazione.^[4]