I tumori ipofisari secernenti prolattina sono il tipo più comune di crescite ormonalmente attive presenti nella ghiandola ipofisaria, un organo delle dimensioni di un pisello situato alla base del cervello. Sebbene questi tumori non siano cancerosi e non rappresentino un pericolo per la vita, possono influenzare significativamente la fertilità, l’equilibrio ormonale e la qualità della vita, rendendo essenziale una diagnosi e un trattamento adeguati.

Epidemiologia

I tumori ipofisari secernenti prolattina, conosciuti come prolattinomi, rappresentano una porzione significativa delle condizioni che interessano la salute ipofisaria. Queste crescite costituiscono fino al 40 percento di tutti i tumori ipofisari che possono produrre ormoni, rendendoli il tipo più frequentemente diagnosticato di crescita ipofisaria ormonalmente attiva^[3]. La ghiandola ipofisaria stessa si trova alla base del cervello e controlla la produzione di molti ormoni importanti in tutto il corpo.

L’occorrenza dei prolattinomi varia considerevolmente tra uomini e donne. La prevalenza media è stimata essere approssimativamente di 10 per 100.000 negli uomini e 30 per 100.000 nelle donne^[3]. Questo significa che le donne hanno una probabilità circa tre volte maggiore di ricevere una diagnosi di questa condizione rispetto agli uomini. Il picco di prevalenza nelle donne si verifica tra i 25 e i 34 anni di età, che corrisponde agli anni riproduttivi quando i sintomi hanno maggiori probabilità di essere notati^[3].

Anche le dimensioni del tumore mostrano pattern interessanti tra i sessi. I prolattinomi sono classificati per dimensione in due categorie principali: i microprolattinomi, che hanno un diametro inferiore a 1 centimetro, e i macroprolattinomi, che sono più grandi di 1 centimetro^[2]. Tra le persone con prolattinomi, fino al 60 percento dei maschi presenta macroprolattinomi, mentre il 90 percento delle femmine presenta microprolattinomi^[3]. Questa differenza riflette il fatto che le donne tipicamente riconoscono i sintomi prima a causa di cambiamenti evidenti come periodi mestruali irregolari o produzione inaspettata di latte dal seno.

I prolattinomi possono verificarsi a qualsiasi età, anche se sono rari nei bambini e negli adolescenti. Quando si verificano nei giovani, tipicamente causano pubertà ritardata^[2]. La maggior parte delle persone con questi tumori ha meno di 40 anni quando riceve la diagnosi, e le donne spesso ricevono la loro diagnosi a un’età più giovane rispetto agli uomini^[8].

È interessante notare che circa il 5-10 percento degli adulti ha quello che i medici chiamano un prolattinoma “silenzioso” che non causa alcun sintomo. Molte persone non sanno nemmeno di averne uno, e i medici raramente trattano questi casi se vengono scoperti incidentalmente durante imaging cerebrale per altre ragioni^[4].

Cause

La causa esatta dei prolattinomi rimane poco compresa dai ricercatori medici. Gli scienziati sanno che questi tumori derivano da un’espansione monoclonale di cellule nella ghiandola ipofisaria chiamate lattotropi, che sono le cellule responsabili della produzione di prolattina^[3]. Questo significa che una singola cellula subisce cambiamenti che la portano a moltiplicarsi in modo anomalo, formando eventualmente un tumore.

I ricercatori hanno identificato alcuni cambiamenti genetici che sembrano essere coinvolti nello sviluppo dei prolattinomi. Per esempio, la sovraespressione di un gene chiamato gene trasformante del tumore ipofisario (PTTG) e mutazioni di un recettore per il fattore di crescita dei fibroblasti 4 (FGF4) sono state trovate in crescite ipofisarie, principalmente prolattinomi^[3]. Queste alterazioni genetiche rappresentano mutazioni somatiche, il che significa che si verificano in cellule individuali durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate dai genitori.

La maggior parte dei prolattinomi si verifica in modo sporadico, il che significa che si sviluppano casualmente senza alcun pattern ereditario identificabile. Tuttavia, una piccola percentuale può verificarsi come parte di sindromi familiari, dove più membri della famiglia possono essere colpiti^[3]. Una di queste condizioni è la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), una sindrome genetica che colpisce multiple ghiandole che producono ormoni in tutto il corpo. Tra il 15 e il 60 percento dei pazienti con MEN1 può sviluppare un tumore ipofisario, e la maggioranza di questi sono prolattinomi^[3].

Altre condizioni genetiche che possono aumentare il rischio di sviluppare un prolattinoma includono la neoplasia endocrina multipla di tipo 4 (MEN4) e gli adenomi ipofisari familiari isolati (FIPA)^[2]. Nelle famiglie con queste condizioni, multiple generazioni possono sperimentare tumori ipofisari, anche se questo rappresenta una piccola minoranza di tutti i casi di prolattinoma.

I prolattinomi sono quasi sempre benigni, il che significa che non sono cancerosi. Sono spesso nettamente demarcati dal tessuto circostante senza evidenza di invasione nelle strutture vicine^[3]. Tuttavia, alcuni prolattinomi possono comportarsi in modo più aggressivo, con invasione delle strutture locali circostanti. Questi tumori aggressivi generalmente hanno un’attività di divisione cellulare più elevata e appaiono più anomali al microscopio. I veri prolattinomi maligni, che si diffondono a parti distanti del corpo, sono estremamente rari.

Fattori di rischio

Mentre le cause esatte dei prolattinomi rimangono poco chiare, alcuni fattori sono associati a una maggiore probabilità di sviluppare questa condizione. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare con il riconoscimento precoce, anche se avere fattori di rischio non significa che una persona svilupperà sicuramente un prolattinoma.

Il sesso è uno dei fattori di rischio più significativi. Le donne hanno una probabilità sostanzialmente maggiore rispetto agli uomini di ricevere una diagnosi di prolattinomi, in particolare quelli piccoli^[2]. Questa differenza di genere può in parte riflettere il fatto che le donne notano i sintomi prima piuttosto che una vera differenza nei tassi di occorrenza. I cambiamenti nei cicli mestruali e la produzione inaspettata di latte materno sono segni evidenti che spingono le donne a cercare cure mediche, mentre i sintomi negli uomini, come la graduale perdita di interesse sessuale o problemi di erezione, possono essere attribuiti ad altre cause o semplicemente non vengono riportati.

L’età rappresenta un altro fattore importante. L’età di picco per la diagnosi nelle donne è tra i 25 e i 34 anni^[3]. Gli uomini tendono a essere diagnosticati a un’età più avanzata, spesso perché i loro sintomi sono meno specifici e possono svilupparsi più gradualmente. Le persone sotto i 40 anni sono più comunemente colpite nel complesso, anche se i prolattinomi possono verificarsi a qualsiasi età^[8].

La storia familiare gioca un ruolo in una piccola percentuale di casi. Le persone con determinate sindromi genetiche ereditarie, in particolare la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), hanno un rischio significativamente elevato. Se più membri della famiglia hanno sperimentato tumori ipofisari o altri problemi endocrini, la consulenza genetica e i test possono essere appropriati per valutare il rischio individuale.

È importante distinguere i veri prolattinomi da altre condizioni che possono aumentare i livelli di prolattina. Molti farmaci possono aumentare la produzione di prolattina senza che sia presente un tumore effettivo. I farmaci antiemetici come metoclopramide e domperidone, i farmaci che riducono l’acidità come omeprazolo, alcuni antidepressivi tra cui amitriptilina e fluoxetina (Prozac), e alcuni farmaci usati per trattare condizioni di salute mentale come il risperidone possono tutti elevare la prolattina^[4]. Altre cause di prolattina elevata includono gravidanza, stimolazione del capezzolo e allattamento, stress, una ghiandola tiroidea ipoattiva e persino alcuni farmaci omeopatici ed erboristici.

Sintomi

I sintomi di un prolattinoma variano considerevolmente a seconda di diversi fattori, tra cui quanta prolattina produce il tumore, le sue dimensioni e se la persona colpita è maschio o femmina. Alcune persone con prolattinomi molto piccoli possono non avere sintomi affatto, mentre altre sperimentano problemi di salute significativi che influenzano la loro qualità di vita e fertilità.

Troppa prolattina nel sangue, una condizione chiamata iperprolattinemia, causa problemi all’interno del sistema riproduttivo, conosciuti come ipogonadismo^[1]. Per questo motivo, molti sintomi sono specifici per le femmine o i maschi, riflettendo i diversi ruoli che gli ormoni riproduttivi svolgono in ciascun sesso.

Nelle donne, i prolattinomi causano comunemente irregolarità mestruali. Le donne possono sperimentare periodi che non sono regolari, infrequenti o del tutto assenti, una condizione chiamata amenorrea^[1]. Uno dei segni più caratteristici è la galattorrea, che è una secrezione lattiginosa dal seno quando una persona non è incinta o non sta allattando^[2]. Il seno può anche sentirsi dolente o sensibile. Molte donne sperimentano secchezza vaginale, che può rendere il sesso penetrativo scomodo o doloroso. La difficoltà a rimanere incinta, conosciuta come infertilità, è comune perché i livelli elevati di prolattina interferiscono con l’ovulazione^[1]. Alcune donne possono anche sviluppare acne e peli extra sul corpo e sul viso.

Negli uomini, i sintomi sono spesso meno evidenti, il che contribuisce a una diagnosi ritardata. Gli uomini con prolattinomi sperimentano frequentemente disfunzione erettile, che è la difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione^[1]. La perdita di interesse per il sesso, chiamata bassa libido, è comune. L’infertilità maschile può verificarsi perché i livelli elevati di prolattina interferiscono con la produzione di sperma. Nel tempo, gli uomini possono notare meno peli sul corpo e sul viso, muscoli più piccoli e persino ingrossamento del tessuto mammario, chiamato ginecomastia^[1].

I sintomi che possono colpire chiunque indipendentemente dal sesso includono difficoltà a rimanere incinta, riduzione del desiderio sessuale e aumento di peso^[2]. Se lasciati non trattati per un lungo periodo, i livelli elevati di prolattina possono portare a perdita ossea, progredendo da osteopenia (lieve perdita ossea) a osteoporosi (grave perdita ossea con aumento del rischio di fratture)^[2].

Quando un prolattinoma cresce abbastanza grande, può premere sulle strutture circostanti e causare sintomi aggiuntivi non correlati alla produzione di ormoni. I mal di testa sono comuni con tumori più grandi^[2]. Se il tumore preme sui nervi ottici, che passano vicino alla ghiandola ipofisaria, possono svilupparsi problemi di vista. Questi possono includere visione doppia, riduzione della visione periferica (la capacità di vedere ai lati) o altri cambiamenti della vista^[1]. Alcune persone sperimentano dolore o pressione sinusale, nausea e vomito, o problemi con il loro senso dell’olfatto, chiamato disosmia^[2].

Raramente, i prolattinomi possono causare sintomi più gravi correlati alla compressione della ghiandola ipofisaria stessa. Questo può portare a una ridotta produzione di altri ormoni ipofisari, causando sintomi come stanchezza estrema, perdita di peso o sensibilità alle temperature fredde.

Vale la pena notare che le donne spesso notano i sintomi prima degli uomini perché i cambiamenti nei periodi mestruali o la produzione inaspettata di latte materno sono segni evidenti e preoccupanti. I maschi e le femmine che hanno raggiunto la menopausa spesso hanno una diagnosi ritardata perché i loro sintomi possono essere meno specifici o attribuiti ad altre cause^[2].

Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi comprovati per prevenire lo sviluppo dei prolattinomi. Poiché le cause esatte di questi tumori rimangono poco comprese, e la maggior parte dei casi si verifica sporadicamente senza fattori scatenanti identificabili, strategie di prevenzione specifiche non sono state stabilite.

Tuttavia, ci sono approcci che possono aiutare con il rilevamento precoce e prevenire complicazioni se un prolattinoma si sviluppa. Essere consapevoli dei sintomi e cercare assistenza medica tempestivamente quando compaiono è cruciale. Le donne che notano periodi mestruali irregolari, produzione inaspettata di latte materno o difficoltà a rimanere incinta dovrebbero consultare un operatore sanitario. Gli uomini che sperimentano disfunzione erettile, riduzione del desiderio sessuale o infertilità inspiegabile dovrebbero anche cercare una valutazione medica, poiché questi sintomi possono a volte essere liquidati o attribuiti a stress o invecchiamento.

Per le persone con una storia familiare di tumori ipofisari o sindromi genetiche associate a un aumentato rischio di prolattinoma, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), la consulenza genetica può essere preziosa. Mentre i test genetici non possono prevenire i prolattinomi, possono aiutare a identificare individui a rischio più elevato che potrebbero beneficiare di un monitoraggio più stretto.

I controlli medici regolari sono importanti per la salute generale e possono talvolta portare a un rilevamento più precoce di problemi di salute, inclusi squilibri ormonali. Essere aperti con gli operatori sanitari riguardo a tutti i sintomi, anche quelli che possono sembrare imbarazzanti o non correlati, aiuta a garantire una valutazione adeguata.

Una misura pratica di prevenzione riguarda l’uso dei farmaci. Poiché alcuni farmaci possono aumentare i livelli di prolattina e potenzialmente essere confusi con i prolattinomi, è importante usare questi farmaci solo quando necessario e sotto adeguata supervisione medica. I farmaci antiemetici, alcuni farmaci che riducono l’acidità, certi antidepressivi e farmaci usati per trattare condizioni di salute mentale dovrebbero essere assunti come prescritto, e qualsiasi sintomo preoccupante dovrebbe essere segnalato a un medico^[4].

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, attività fisica regolare, sonno adeguato e gestione dello stress supporta l’equilibrio ormonale naturale del corpo e il benessere generale, anche se queste misure non sono state dimostrate prevenire specificamente i prolattinomi. Una buona salute ossea è particolarmente importante perché i livelli elevati di prolattina non trattati possono portare all’osteoporosi. Garantire un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D attraverso la dieta o integratori, insieme all’esercizio con pesi, aiuta a proteggere la forza ossea.

Fisiopatologia

Comprendere come i prolattinomi si sviluppano e causano sintomi richiede la conoscenza della funzione normale della ghiandola ipofisaria e dell’ormone prolattina. La ghiandola ipofisaria, nonostante sia grande solo quanto un pisello, funge da “ghiandola maestra” del corpo, controllando la produzione di numerosi ormoni che regolano crescita, metabolismo, riproduzione e risposte allo stress.

La prolattina è un ormone prodotto naturalmente da cellule specializzate nella ghiandola ipofisaria chiamate lattotropi. Queste cellule si trovano principalmente nelle parti laterali della porzione anteriore (frontale) della ghiandola ipofisaria^[3]. Il ruolo più conosciuto della prolattina è stimolare la produzione di latte dopo il parto, motivo per cui è talvolta chiamata “ormone del latte”^[4]. Tuttavia, la prolattina svolge anche ruoli nella produzione di energia, fertilità, desiderio sessuale e nel mantenimento dell’equilibrio interno del corpo.

Nelle donne, la prolattina lavora insieme all’ormone estrogeno per produrre latte materno. Dopo il parto, quando i livelli di prolattina sono naturalmente elevati, i periodi mestruali si fermano mentre l’allattamento continua, e l’interesse sessuale tipicamente diminuisce^[7]. Una volta che l’allattamento si interrompe, i livelli di prolattina scendono di nuovo alla normalità, e il normale ciclo mestruale riprende. Sia gli uomini che le donne producono prolattina, anche se gli uomini la producono in quantità minori, e la sua funzione negli uomini è meno chiaramente compresa.

Nella ghiandola ipofisaria normale, la produzione di prolattina è controllata dalla dopamina, una sostanza chimica cerebrale che agisce come un freno sul rilascio di prolattina. Quando i livelli di dopamina sono adeguati, la produzione di prolattina rimane entro intervalli normali. Tuttavia, quando si sviluppa un prolattinoma, questo meccanismo di controllo normale fallisce. Le cellule tumorali producono prolattina continuamente senza rispondere adeguatamente ai segnali inibitori della dopamina.

Un prolattinoma si sviluppa attraverso l’espansione monoclonale, il che significa che cresce da una singola cellula lattotropa che ha subito cambiamenti genetici^[3]. Questa cellula alterata inizia a dividersi ripetutamente, creando più cellule identiche che producono tutte quantità eccessive di prolattina. La maggior parte dei prolattinomi sono benigni e ben demarcati dal tessuto circostante, crescendo lentamente nel corso di mesi o anni. Alcuni potrebbero non crescere affatto una volta raggiunta una certa dimensione^[4].

I livelli elevati di prolattina causati dal tumore hanno effetti diffusi in tutto il corpo. Sia negli uomini che nelle donne, la prolattina elevata sopprime la produzione e il rilascio di ormoni che controllano la riproduzione, specificamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH)^[4]. Nelle donne, questi ormoni normalmente causano il rilascio dell’ormone sessuale estrogeno e stimolano le ovaie a produrre ovuli, processi essenziali per un normale ciclo mestruale. Negli uomini, FSH e LH causano il rilascio di testosterone e stimolano la produzione di sperma dai testicoli.

Quando i livelli di prolattina sono cronicamente elevati, i livelli ridotti di estrogeno nelle donne e testosterone negli uomini portano a molti dei sintomi associati ai prolattinomi. La mancanza di estrogeno causa irregolarità mestruali, secchezza vaginale e alla fine perdita ossea. La mancanza di testosterone negli uomini causa disfunzione erettile, riduzione della massa muscolare, perdita di peli corporei e riduzione della densità ossea. L’infertilità in entrambi i sessi risulta dalla segnalazione ormonale interrotta che impedisce la normale produzione di ovuli e sperma.

La produzione inaspettata di latte materno in donne non incinte e non allattanti si verifica perché la prolattina stimola direttamente le ghiandole che producono latte nel tessuto mammario, specialmente quando è presente anche l’estrogeno. Lo sviluppo del tessuto mammario negli uomini con prolattinomi risulta dallo squilibrio ormonale creato dal basso testosterone combinato con altri fattori.

I prolattinomi grandi possono causare problemi aggiuntivi attraverso la pressione fisica. Man mano che il tumore cresce, può premere sul tessuto ipofisario normale rimanente, potenzialmente interferendo con la produzione di altri ormoni ipofisari. Questo può causare una condizione chiamata ipopituitarismo, dove la ghiandola ipofisaria non produce quantità adeguate di uno o più ormoni. Se il tumore cresce verso l’alto, può comprimere i nervi ottici che passano appena sopra la ghiandola ipofisaria, causando problemi di vista. La pressione sulle strutture circostanti può anche causare mal di testa e altri sintomi neurologici.