I tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sono rari tipi di cancro ovarico che producono ormoni e possono causare sintomi inusuali come sanguinamenti irregolari o pubertà precoce nelle bambine. La maggior parte delle pazienti riceve una diagnosi precoce e ha una prognosi migliore rispetto a quelle con tipi più comuni di cancro ovarico, anche se questi tumori richiedono un monitoraggio per tutta la vita a causa della loro tendenza a ripresentarsi anni dopo il trattamento.

Epidemiologia

I tumori a cellule della granulosa dell’ovaio rappresentano una piccola percentuale di tutti i tumori ovarici, costituendo circa il 5% dei tumori ovarici primari e circa il 70% di tutti i tumori dei cordoni sessuali e dello stroma dell’ovaio^[1][2]. Questi tumori sono considerati rari, con una stima di 100 donne diagnosticate ogni anno in Australia, circa 3.000 casi all’anno negli Stati Uniti e circa 4.000 casi in Europa^[15]. La rarità di questa condizione significa che molti operatori sanitari hanno esperienza limitata nel trattarla, il che può rendere la diagnosi e la gestione più difficili per le pazienti.

La malattia può verificarsi a qualsiasi età, ma ci sono modelli distinti basati sul tipo di tumore. L’età media alla diagnosi è di circa 50 anni, con la maggior parte dei casi che compaiono in donne in perimenopausa o postmenopausa^[1][9]. Infatti, il picco di età in cui si verificano questi tumori è tra i 50 e i 55 anni, anche se sono state diagnosticate pazienti giovani come 17 anni e anziane come 71 anni^[3][9]. Esistono due tipi distinti di tumori a cellule della granulosa: il tipo adulto e il tipo giovanile. I tumori a cellule della granulosa di tipo adulto sono di gran lunga più comuni, rappresentando circa il 95% di tutte le diagnosi di tumori a cellule della granulosa^[1][2]. I tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile, che costituiscono solo circa il 5% dei casi, si verificano tipicamente in ragazze che non hanno ancora raggiunto la pubertà o in giovani donne sotto i 30 anni^[1][2].

Una delle caratteristiche notevoli dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio è che la maggior parte delle pazienti riceve una diagnosi in fase precoce. Tra il 78% e il 91% delle pazienti viene diagnosticato quando il cancro è ancora confinato all’ovaio, classificato come malattia in stadio I^[6][9]. Questa rilevazione precoce è dovuta in gran parte alla natura ormonale di questi tumori, che causa sintomi evidenti che spingono le pazienti a cercare assistenza medica prima di quanto potrebbero fare con altri tipi di cancro ovarico. La diagnosi in fase precoce contribuisce significativamente alla prognosi generalmente favorevole per le pazienti con questa condizione.

Cause

Le cause esatte dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio non sono completamente comprese dagli esperti medici. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato importanti cambiamenti genetici che sembrano svolgere un ruolo centrale nello sviluppo di questi tumori. Questi tumori derivano dalla proliferazione di cellule della granulosa preovulatorie normali, che sono cellule che normalmente esistono nell’ovaio e producono ormoni sessuali e peptidi necessari per il processo riproduttivo^[2][6].

La scoperta genetica più significativa nella comprensione di questi tumori è arrivata nel 2009, quando i ricercatori hanno identificato che circa il 97% dei tumori a cellule della granulosa di tipo adulto contiene una mutazione identica nel gene FOXL2^[3][6]. Questa mutazione specifica, nota come c.402C>G, porta a un cambiamento di amminoacido nella proteina risultante. Il gene FOXL2 funziona tipicamente per aiutare le cellule della granulosa a svilupparsi normalmente, quindi quando si verifica questa mutazione, interrompe il normale processo di sviluppo cellulare^[1]. Questa mutazione è quella che gli scienziati chiamano una mutazione somatica, il che significa che si verifica nelle cellule del corpo durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata dai genitori, e quindi di solito non viene trasmessa ai discendenti^[3].

Per i tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile, il panorama genetico è alquanto diverso. Studi recenti hanno dimostrato che oltre il 60% dei tumori a cellule della granulosa giovanili che si verificano in ragazze di età inferiore ai 15 anni presentano duplicazioni in una parte specifica dell’enzima AKT1^[3]. I tumori senza queste duplicazioni presentavano mutazioni puntiformi che interessavano parti altamente conservate del gene. Questi cambiamenti genetici portano a una forte attivazione della via AKT1, che sembra guidare lo sviluppo dei tumori di tipo giovanile attraverso un meccanismo diverso rispetto ai tumori di tipo adulto.

Fattori di rischio

A differenza di molti altri tumori, i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio non hanno fattori di rischio ambientali o legati allo stile di vita ben stabiliti che aumentano la probabilità di una persona di sviluppare la malattia. Poiché la condizione è così rara e sembra essere guidata principalmente da mutazioni genetiche spontanee che si verificano all’interno delle cellule, i ricercatori non hanno identificato comportamenti, esposizioni o abitudini specifiche che aumentano significativamente il rischio. Le mutazioni genetiche associate a questi tumori, in particolare la mutazione FOXL2 nei casi di tipo adulto, sono mutazioni somatiche che si verificano casualmente durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate o causate da fattori esterni.

L’età sembra essere un fattore demografico, poiché i tumori a cellule della granulosa di tipo adulto si verificano più comunemente in donne in perimenopausa o postmenopausa, tipicamente tra i 50 e i 55 anni. Tuttavia, questa è più un’osservazione su quando questi tumori tendono a comparire piuttosto che un fattore di rischio modificabile. Per i tumori di tipo giovanile, la giovane età stessa è una caratteristica definitoria, con la maggior parte dei casi che si verificano prima della pubertà o in giovani donne sotto i 30 anni.

Esistono prove limitate che collegano i tumori a cellule della granulosa alla storia familiare o alle sindromi di cancro ereditario. Le mutazioni coinvolte sono tipicamente non ereditate, il che significa che avere un membro della famiglia con la condizione non aumenta significativamente il proprio rischio. Questo distingue i tumori a cellule della granulosa da altri tipi di cancro ovarico, come il cancro ovarico sieroso di alto grado, che può essere associato a mutazioni genetiche ereditate come BRCA1 e BRCA2.

Sintomi

I sintomi dei tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sono spesso distintivi perché questi tumori producono ormoni, in particolare estrogeni, che sono uno degli ormoni sessuali femminili. Gli alti livelli di estrogeni causati da questi tumori portano a sintomi che differiscono a seconda dell’età e dello stato riproduttivo della paziente. Questi sintomi legati agli ormoni sono in realtà vantaggiosi in un certo senso, poiché tendono ad allertare le pazienti e i medici di un problema prima di quanto potrebbe verificarsi con altri tipi di tumori ovarici che non producono sintomi evidenti fino a quando non sono cresciuti abbastanza.

Nelle donne adulte, il sintomo più comune è il sanguinamento anomalo. Le donne che stanno ancora mestruando possono sperimentare cicli mestruali irregolari, periodi insolitamente abbondanti o assenza totale di mestruazioni^[1][5]. Per le donne in postmenopausa che non hanno avuto mestruazioni da mesi o anni, il sanguinamento vaginale che si verifica dopo la menopausa è un segnale di avvertimento significativo che dovrebbe sempre essere valutato da un operatore sanitario^[1][5]. Questo sanguinamento postmenopausale si verifica perché l’eccesso di estrogeni prodotto dal tumore stimola il rivestimento dell’utero a crescere e sfaldarsi, anche se la donna non sta più ovulando.

Molte pazienti notano anche cambiamenti fisici nell’addome. Un aumento delle dimensioni dell’addome, spesso descritto come pancia gonfia o gonfiore addominale, è comune man mano che il tumore cresce^[1][5]. Alcune pazienti possono essere in grado di sentire un nodulo o una massa nell’addome o nella pelvi. Il dolore addominale è un altro sintomo, anche se si verifica tipicamente solo quando il tumore diventa molto grande o se si rompe, ovvero quando il tumore scoppia^[1][9]. Altri sintomi correlati possono includere stitichezza e bisogno di urinare più frequentemente del solito, che si verificano quando il tumore in crescita preme contro organi vicini come l’intestino e la vescica^[5].

Gli effetti degli alti livelli di estrogeni possono estendersi oltre il sistema riproduttivo. Alcune donne sperimentano seni sensibili o dolenti a causa della stimolazione ormonale^[1]. Nelle bambine che non hanno ancora raggiunto la pubertà, un tumore a cellule della granulosa può causare pubertà precoce, il che significa lo sviluppo di seni, peli pubici e altre caratteristiche adulte in età inappropriatamente giovane a causa dell’eccesso di estrogeni prodotto dal tumore^[1].

Prevenzione

Dato che i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio sembrano svilupparsi principalmente a causa di mutazioni genetiche spontanee che si verificano casualmente all’interno delle cellule, non esistono strategie di prevenzione note che possano ridurre il rischio di sviluppare questa condizione. A differenza di alcuni tumori che possono essere prevenuti attraverso modifiche dello stile di vita come evitare il tabacco, mantenere un peso sano o limitare il consumo di alcol, i tumori a cellule della granulosa non hanno fattori di rischio stabiliti legati allo stile di vita che possono essere modificati.

Non esistono programmi di screening specificamente progettati per rilevare i tumori a cellule della granulosa in donne senza sintomi. I metodi standard di screening del cancro ovarico, come l’ecografia transvaginale o gli esami del sangue per il marcatore tumorale CA125, non sono raccomandati di routine per le donne a rischio medio perché non è stato dimostrato che riducano i decessi per cancro ovarico in generale. Per i tumori a cellule della granulosa in particolare, non ci sono prove che lo screening di routine sarebbe vantaggioso o conveniente data la rarità della condizione.

L’aspetto più importante della rilevazione precoce è la consapevolezza dei sintomi. Le donne dovrebbero essere incoraggiate a consultare il proprio operatore sanitario prontamente se sperimentano segnali di avvertimento come sanguinamento postmenopausale, gonfiore addominale persistente o dolore, periodi irregolari o qualsiasi altro sintomo associato a questi tumori. La valutazione medica precoce quando compaiono i sintomi consente una diagnosi più precoce, che è associata a migliori risultati del trattamento. I genitori dovrebbero anche essere consapevoli che la pubertà precoce nelle bambine potrebbe essere un segno di un tumore che produce ormoni e dovrebbe essere valutata da un medico.

Per le donne che sono già state diagnosticate e trattate per un tumore a cellule della granulosa, la prevenzione della recidiva è una preoccupazione importante. Sebbene non esistano modi garantiti per prevenire la recidiva, l’assistenza di follow-up regolare è essenziale. Questo comporta tipicamente frequenti esami pelvici e esami del sangue per monitorare i marcatori tumorali, che possono aiutare a rilevare qualsiasi ritorno della malattia il prima possibile^[10].

Fisiopatologia

Comprendere come i tumori a cellule della granulosa dell’ovaio si sviluppano e influenzano il corpo richiede di esaminare sia i cambiamenti cellulari che si verificano sia gli effetti più ampi che questi cambiamenti hanno sulle normali funzioni corporee. Questi tumori hanno origine dalle cellule della granulosa, che sono cellule specializzate che normalmente esistono nell’ovaio come parte delle strutture chiamate follicoli. Nelle ovaie sane, le cellule della granulosa circondano e supportano l’ovulo in via di sviluppo, producono ormoni sessuali inclusi gli estrogeni e svolgono ruoli essenziali nel ciclo riproduttivo^[2].

Quando si sviluppa un tumore a cellule della granulosa, queste cellule iniziano a moltiplicarsi in modo anormale ed eccessivo. Nei tumori di tipo adulto, la forza trainante dietro questa crescita anormale è più comunemente la mutazione del gene FOXL2. Questa mutazione interrompe i normali segnali che controllano la divisione e la morte cellulare, permettendo alle cellule di continuare a dividersi quando dovrebbero fermarsi. Le cellule mutate mantengono molte caratteristiche delle normali cellule della granulosa, inclusa la capacità di produrre estrogeni, ma perdono i normali controlli che limiterebbero la loro crescita e durata della vita.

Le cellule tumorali si dispongono in modelli caratteristici che i patologi possono riconoscere al microscopio. I tumori a cellule della granulosa di tipo adulto mostrano spesso cellule disposte in strutture chiamate corpi di Call-Exner, che sono piccole formazioni circolari che aiutano a distinguere questi tumori da altri tipi di cancro ovarico. I tumori di tipo giovanile hanno un aspetto diverso al microscopio, con cellule disposte in modelli differenti e spesso contenenti strutture chiamate globuli ialini.

La produzione di ormoni da parte di questi tumori ha effetti diffusi in tutto il corpo. L’eccesso di estrogeni prodotto dai tumori a cellule della granulosa agisce sui tessuti in tutto il corpo che hanno recettori per gli estrogeni. Nell’utero, gli alti livelli di estrogeni causano l’endometrio (il rivestimento dell’utero) a diventare anormalmente spesso, una condizione chiamata iperplasia endometriale^[1]. Questo rivestimento ispessito è instabile e tende a sfaldarsi irregolarmente, causando il sanguinamento anomalo che è il sintomo più comune. Se lasciato non trattato per lungo tempo, l’esposizione prolungata ad alti livelli di estrogeni può aumentare il rischio di sviluppare un cancro del rivestimento uterino^[1].

In termini di comportamento del cancro, i tumori a cellule della granulosa sono generalmente classificati come maligni, il che significa che sono cancerogeni. Tuttavia, si comportano in modo abbastanza diverso dai tumori ovarici epiteliali più comuni. I tumori a cellule della granulosa tipicamente crescono lentamente, il che è una ragione per cui molte pazienti vengono diagnosticate in fasi precoci quando la malattia è ancora confinata all’ovaio. Quando questi tumori si diffondono oltre l’ovaio, tendono a diffondersi all’omento (uno strato di tessuto adiposo nell’addome) e al peritoneo (il rivestimento della cavità addominale), con occasionale diffusione ai linfonodi^[2].

A livello molecolare, i ricercatori hanno identificato diverse vie di segnalazione che sembrano essere interrotte in questi tumori. Oltre alla mutazione FOXL2, gli studi hanno trovato mutazioni nella regione promotore di TERT in circa il 41% dei casi, che è più comune nei tumori recidivanti^[7]. Anche mutazioni nei geni chiamati KMT2D e TP53 sono state identificate in alcuni casi. Questi cambiamenti genetici aggiuntivi possono aiutare a spiegare perché alcuni tumori si comportano in modo più aggressivo di altri e perché alcuni recidivano mentre altri no. Il carico mutazionale del tumore, che è una misura di quante mutazioni sono presenti nelle cellule tumorali, è tipicamente basso nei tumori a cellule della granulosa rispetto ad altri tipi di cancro^[7].