La trisomia 21, comunemente nota come sindrome di Down, è una condizione genetica che si verifica quando una persona nasce con una copia extra del cromosoma 21. Questo materiale genetico aggiuntivo modifica il modo in cui il corpo e il cervello si sviluppano, creando un modello unico di caratteristiche fisiche e differenze nello sviluppo che variano da persona a persona.

Epidemiologia

La sindrome di Down si presenta come la condizione cromosomica più comune diagnosticata negli Stati Uniti e in tutto il mondo. Ogni anno, circa 5.000-5.700 bambini nascono con questa condizione solo negli Stati Uniti. Guardando il quadro generale, ciò significa che approssimativamente uno ogni 700-775 bambini nati in America ha la sindrome di Down. Più di 200.000 persone vivono attualmente con questa condizione in tutto il paese, con stime mondiali che suggeriscono che circa 6 milioni di persone a livello globale possano avere la sindrome di Down.^[1][2][4]

L’incidenza della sindrome di Down varia in qualche modo tra diverse popolazioni e regioni geografiche, oscillando da circa uno ogni 319 a uno ogni 1.000 nati vivi in vari studi. Interessante notare che l’effettiva occorrenza della sindrome di Down al momento del concepimento si ritiene sia molto più alta di quella che osserviamo alla nascita. La ricerca suggerisce che tra il 50% e il 75% delle gravidanze affette da sindrome di Down terminano con un aborto spontaneo prima che il bambino raggiunga il termine completo. Questo processo naturale significa che molti casi non risultano mai in una nascita viva.^[6]

L’aspettativa di vita per le persone con sindrome di Down è migliorata drammaticamente negli ultimi decenni. Nel 1960, gli individui con questa condizione vivevano tipicamente solo fino a circa 10 anni di età. Nel 2007, l’aspettativa di vita media era aumentata a circa 47 anni. Molte persone con sindrome di Down oggi vivono fino all’età adulta e oltre, grazie a una migliore comprensione medica e a servizi sanitari migliorati. Tuttavia, alcuni fattori possono influenzare i tassi di sopravvivenza, incluso il peso alla nascita, la presenza di difetti cardiaci e le disparità razziali nell’accesso all’assistenza sanitaria.^[19]

Cause

La sindrome di Down si verifica a causa di un errore nella divisione cellulare che risulta in materiale genetico extra proveniente dal cromosoma 21. Per comprendere questo, aiuta sapere che la nostra informazione genetica è immagazzinata in strutture chiamate cromosomi, che sono come manuali di istruzioni per come i nostri corpi crescono e funzionano. Tipicamente, ogni cellula nel corpo umano contiene 23 coppie di cromosomi, per un totale di 46. Ereditiamo un set di 23 cromosomi da ciascun genitore durante il concepimento quando l’ovulo e lo spermatozoo si uniscono.^[3][5]

Nella sindrome di Down, qualcosa di insolito accade durante questo processo. Invece di ricevere due copie del cromosoma 21 (una da ciascun genitore), il bambino finisce per averne tre copie. Questo è il motivo per cui la condizione è anche chiamata trisomia 21, dove “trisomia” significa tre copie di un particolare cromosoma. Questo cromosoma extra contiene geni aggiuntivi che alterano il corso dello sviluppo sia prima che dopo la nascita. La presenza di questi geni extra influenza come il cervello e il corpo del bambino si formano nel grembo materno e continua a influenzare la crescita e lo sviluppo per tutta la vita della persona.^[8]

Esistono in realtà tre diversi tipi di sindrome di Down, anche se tutti condividono caratteristiche fisiche e di sviluppo simili. Il tipo più comune, che rappresenta circa il 95% dei casi, è chiamato trisomia 21 standard. Qui, ogni cellula nel corpo contiene tre copie complete del cromosoma 21. Un altro tipo, chiamato sindrome di Down da traslocazione, si verifica in circa il 3% dei casi. In questa forma, una parte extra o addirittura un intero cromosoma 21 extra è presente, ma invece di esistere come cromosoma separato, è attaccato a un altro cromosoma. La forma più rara è la sindrome di Down a mosaico, che colpisce solo circa il 2% delle persone con la condizione. Nei casi a mosaico, alcune cellule nel corpo hanno tre copie del cromosoma 21 mentre altre cellule hanno le tipiche due copie. Le persone con sindrome di Down a mosaico possono avere sintomi meno numerosi o più lievi perché non tutte le loro cellule portano il materiale genetico extra.^[2][5]

Fattori di rischio

Uno dei fattori di rischio più ben documentati per avere un bambino con sindrome di Down è l’età materna. Man mano che le donne invecchiano, in particolare dopo i 35 anni, la probabilità di avere un figlio con sindrome di Down aumenta. Questa connessione con l’età è ben documentata nella ricerca medica. Le donne che hanno 35 anni o più affrontano un rischio maggiore di concepire un bambino con sindrome di Down o altre condizioni cromosomiche rispetto alle donne più giovani. La ragione biologica riguarda l’invecchiamento delle cellule uovo, che sono state presenti nel corpo di una donna sin da prima della sua nascita. Man mano che queste uova invecchiano, gli errori nella divisione cellulare diventano più comuni durante la fecondazione.^[1][2][4]

Tuttavia, è fondamentale comprendere un fatto importante sull’età e la sindrome di Down. Mentre il rischio è più alto per le donne oltre i 35 anni, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce in realtà da madri più giovani di 35 anni. Questa apparente contraddizione esiste perché le donne più giovani hanno tassi di natalità complessivamente molto più alti. Ci sono semplicemente molte più gravidanze e nascite tra le donne sotto i 35 anni, quindi anche se ogni singola gravidanza ha un rischio inferiore, il numero totale di nascite con sindrome di Down è più alto in questa fascia di età.^[1][2]

Un altro fattore di rischio coinvolge la storia familiare. I genitori che hanno già un figlio con sindrome di Down hanno una probabilità leggermente più alta di avere un altro figlio con la condizione in gravidanze future, indipendentemente dall’età della madre. Questo rischio aumentato si applica alle gravidanze successive dopo una diagnosi di sindrome di Down. Inoltre, mentre la maggior parte dei casi di sindrome di Down si verifica in modo casuale e non è ereditata, il tipo da traslocazione può talvolta presentarsi nelle famiglie se un genitore porta un riarrangiamento cromosomico bilanciato.^[2]

Sintomi

La sindrome di Down causa un modello distintivo di caratteristiche fisiche che sono solitamente visibili alla nascita e diventano più evidenti man mano che il bambino cresce. Queste caratteristiche fisiche aiutano i medici a riconoscere la condizione, anche se l’aspetto esatto varia considerevolmente da persona a persona. Segni fisici comuni includono un aspetto facciale appiattito, in particolare attraverso il ponte del naso. Gli occhi spesso hanno un’inclinazione verso l’alto e possono apparire a forma di mandorla. Molti bambini con sindrome di Down hanno orecchie piccole e basse e un collo corto. Le loro mani e piedi tendono a essere più piccoli della media, e spesso hanno una singola piega profonda che attraversa il centro del palmo, a volte chiamata piega palmare. Un mignolo piccolo che si curva verso l’interno verso il pollice è un’altra caratteristica comune.^[2][3][4]

Una delle caratteristiche più evidenti nei neonati con sindrome di Down è il basso tono muscolare, una condizione chiamata ipotonia. Questo fa sì che i bambini si sentano “flosci” quando li si prende in braccio, e possono sembrare scivolare attraverso le mani più facilmente dei bambini con tono muscolare tipico. La loro testa e il collo possono anche ciondolare più del previsto perché le prime due vertebre nel loro collo possono essere instabili, una condizione nota come instabilità atlantoassiale. I genitori devono fare particolare attenzione quando maneggiano il loro bambino, sostenendo correttamente la testa e il collo e tenendo il bambino sotto le braccia e le spalle per un migliore controllo.^[4][18]

I bambini con sindrome di Down hanno tipicamente uno sviluppo più lento rispetto ai bambini senza la condizione. Raggiungono le tappe dello sviluppo più tardi del previsto, impiegando più tempo per compiere cose come dire le loro prime parole, fare i primi passi, imparare a usare il bagno e mangiare cibi solidi in modo indipendente. Il grado di ritardo nello sviluppo varia ampiamente tra gli individui. Alcuni bambini hanno solo lievi ritardi, mentre altri sperimentano sfide più significative. La maggior parte delle persone con sindrome di Down ha una disabilità intellettiva da lieve a moderata, il che significa che imparano più lentamente e possono aver bisogno di supporto extra con le abilità accademiche e della vita quotidiana per tutta la loro vita.^[3][4][5]

Lo sviluppo del linguaggio e della parola progredisce spesso più lentamente nei bambini con sindrome di Down. Possono iniziare a parlare più tardi rispetto ad altri bambini, e il loro linguaggio può essere difficile da comprendere. Alcuni bambini sviluppano una condizione chiamata aprassia del linguaggio, che rende difficile produrre i suoni del linguaggio correttamente anche quando comprendono il linguaggio e vogliono comunicare. Nonostante queste sfide, i bambini con sindrome di Down sono spesso socievoli e amichevoli, godendo delle interazioni con gli altri.^[1][16]

Man mano che i bambini con sindrome di Down crescono, possono emergere sintomi e problemi di salute aggiuntivi. Molti sviluppano infezioni alle orecchie frequentemente o sperimentano perdita dell’udito. I problemi di vista sono comuni, incluse condizioni come strabismo, cataratta e miopia che richiedono occhiali. I problemi dentali si verificano più spesso in questa popolazione. I disturbi del sonno, in particolare l’apnea ostruttiva del sonno dove la respirazione si ferma temporaneamente durante il sonno, colpiscono molti individui con sindrome di Down. Altre caratteristiche fisiche includono un’altezza inferiore alla media durante l’infanzia e nell’età adulta, e una tendenza all’aumento di peso e all’obesità più avanti nella vita.^[2][4][12]

Oltre alle caratteristiche fisiche e di sviluppo, i bambini con sindrome di Down possono mostrare caratteristiche comportamentali. Mentre ogni bambino è unico, alcuni modelli comuni includono difficoltà con l’attenzione, ostinazione o capricci quando frustrati, comportamenti ossessivi o ripetitivi, e una preferenza per la routine. Alcuni bambini con sindrome di Down soddisfano anche i criteri per i disturbi dello spettro autistico, che influenzano ulteriormente la comunicazione e l’interazione sociale. Circa il 18% dei bambini con sindrome di Down ha anche l’autismo, anche se a volte possono verificarsi comportamenti che sembrano simili senza una diagnosi di autismo.^[3][16]

Prevenzione

Poiché la sindrome di Down risulta da un errore casuale nella divisione cellulare durante il concepimento o lo sviluppo fetale precoce, non esiste un modo noto per prevenirne l’occorrenza. Il cromosoma 21 extra appare spontaneamente, e i ricercatori non hanno identificato azioni specifiche che i genitori possono intraprendere prima o durante la gravidanza per ridurre il rischio. A differenza di alcune altre condizioni che possono essere influenzate da vitamine prenatali, dieta o evitando determinate esposizioni, la sindrome di Down si verifica a causa di un incidente genetico che attualmente non può essere prevenuto.^[4]

Tuttavia, ciò che può essere fatto è il rilevamento precoce attraverso lo screening prenatale e i test diagnostici durante la gravidanza. Gli operatori sanitari ora offrono test di screening a tutte le persone in gravidanza, indipendentemente dall’età, per valutare la probabilità che il loro bambino possa avere la sindrome di Down. Questi test di screening, eseguiti durante il primo trimestre o il secondo trimestre di gravidanza, possono indicare se c’è una probabilità aumentata o diminuita di sindrome di Down. Gli approcci di screening comuni includono esami del sangue che misurano specifici ormoni e proteine della gravidanza, combinati con misurazioni ecografiche come il controllo dello spessore del fluido nella parte posteriore del collo del bambino, chiamato screening della translucenza nucale.^[2][11]

Se i test di screening suggeriscono una maggiore probabilità di sindrome di Down, i test diagnostici possono fornire una risposta definitiva. Questi includono l’amniocentesi, dove viene testato un campione del fluido che circonda il bambino, e il prelievo dei villi coriali, dove viene esaminato un piccolo pezzo di placenta. Entrambe le procedure analizzano direttamente i cromosomi del bambino per confermare o escludere la sindrome di Down. Questi test diagnostici comportano un piccolo rischio di aborto spontaneo, motivo per cui vengono tipicamente offerti dopo che lo screening indica un rischio aumentato piuttosto che essere eseguiti di routine per tutti.^[2][11]

Dopo la nascita di un bambino con sindrome di Down, le strategie di prevenzione si concentrano sul rilevamento e la gestione delle varie complicazioni di salute che possono sorgere. Gli screening sanitari regolari aiutano a individuare i problemi precocemente quando sono più facili da trattare. Ad esempio, controllare i difetti cardiaci, i problemi alla tiroide, la perdita dell’udito e i problemi di vista a intervalli raccomandati consente agli operatori sanitari di intervenire prontamente. Seguire il calendario vaccinale raccomandato è importante perché i bambini con sindrome di Down possono essere più inclini alle infezioni. Mantenere uno stile di vita sano con un’alimentazione appropriata e attività fisica può aiutare a prevenire l’obesità, che è una preoccupazione comune man mano che i bambini con sindrome di Down crescono.^[1][22]

Fisiopatologia

Il problema fondamentale nella sindrome di Down è la presenza di materiale genetico extra dal cromosoma 21. I geni sono segmenti di DNA che contengono istruzioni per produrre proteine, che sono i mattoni e i lavoratori delle nostre cellule. Avere tre copie del cromosoma 21 invece di due significa che ci sono copie extra di tutti i geni su quel cromosoma. Questo crea uno squilibrio genetico che disturba lo sviluppo e la funzione normali in tutto il corpo.^[6]

I ricercatori hanno proposto diverse teorie su come questo materiale genetico extra causi le caratteristiche della sindrome di Down. Un’ipotesi coinvolge lo squilibrio del dosaggio genico, dove avere il 50% in più di certi geni porta alla sovrapproduzione di proteine specifiche. Questa sovrapproduzione sconvolge il delicato equilibrio necessario per la funzione cellulare normale e lo sviluppo. Gli scienziati hanno identificato quelle che chiamano regioni critiche della sindrome di Down sul cromosoma 21, aree particolari che sembrano particolarmente importanti nel causare alcune delle caratteristiche distintive della condizione. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che nessun singolo gene o regione è responsabile di tutti gli aspetti della sindrome di Down. Invece, molteplici geni che lavorano insieme creano il modello complesso di effetti che vediamo.^[6]

Il cromosoma extra colpisce molti sistemi corporei in modi diversi. Nel cuore, circa il 50%-65% dei bambini con sindrome di Down nascono con difetti strutturali. I tipi più comuni includono i difetti del setto ventricolare, che sono buchi nella parete tra le camere inferiori del cuore, e i difetti del setto atrioventricolare, anomalie più grandi che coinvolgono sia le camere superiori che inferiori del cuore. Questi difetti si verificano perché il materiale genetico extra interrompe il processo preciso di formazione del cuore durante l’inizio della gravidanza. Il sangue scorre in modo anormale attraverso queste aperture, il che può portare a danni polmonari e insufficienza cardiaca se non riparati chirurgicamente.^[12][19]

Il cervello è significativamente colpito dal cromosoma 21 extra. Il materiale genetico aggiuntivo cambia il modo in cui le cellule cerebrali migrano, si connettono e comunicano durante lo sviluppo. Questo risulta in differenze nella struttura e nella funzione cerebrale che causano disabilità intellettiva e sviluppo ritardato. La maggior parte degli individui con sindrome di Down ha un deterioramento cognitivo da lieve a moderato, il che significa che le loro capacità di pensiero, apprendimento e memoria si sviluppano più lentamente e potrebbero non raggiungere lo stesso livello delle persone senza la condizione. La gravità varia considerevolmente tra gli individui, probabilmente a seconda di quali geni specifici sono sovra-espressi e di come altri fattori genetici e ambientali interagiscono con il cromosoma extra.^[3]

Il sistema immunitario funziona diversamente nelle persone con sindrome di Down, rendendole più suscettibili alle infezioni. I bambini con sindrome di Down tendono ad avere infezioni alle orecchie più frequentemente, e le infezioni respiratorie possono essere più serie. Il materiale genetico extra influenza il modo in cui le cellule immunitarie si sviluppano e rispondono ai germi. Paradossalmente, mentre le persone con sindrome di Down hanno un rischio di infezione aumentato, hanno anche tassi più alti di condizioni autoimmuni dove il sistema immunitario attacca i tessuti del proprio corpo. Gli esempi includono la celiachia, dove il sistema immunitario reagisce al glutine, e l’ipotiroidismo, dove la ghiandola tiroidea diventa ipoattiva, spesso a causa di un attacco immunitario. Circa il 15% delle persone con sindrome di Down sviluppa ipotiroidismo, e fino al 50% degli adulti con la condizione può sperimentare problemi alla tiroide.^[8]

Il sistema digestivo può essere colpito da malformazioni che si verificano durante lo sviluppo fetale. Tra il 6% e il 12% dei bambini con sindrome di Down hanno anomalie gastrointestinali. Problemi comuni includono l’atresia duodenale, dove parte dell’intestino tenue non si è formato correttamente, e la malattia di Hirschsprung, dove le cellule nervose mancano da parte dell’intestino crasso, impedendo i movimenti intestinali normali. Queste condizioni richiedono una correzione chirurgica poco dopo la nascita. Per tutta la vita, le persone con sindrome di Down hanno tassi più alti di problemi digestivi come il reflusso gastroesofageo, dove l’acido dello stomaco rifluisce nell’esofago, e la celiachia.^[1][8][12]

Il sistema muscolo-scheletrico mostra cambiamenti caratteristici nella sindrome di Down. Il basso tono muscolare in tutto il corpo rende i movimenti meno controllati e contribuisce allo sviluppo motorio ritardato. Le articolazioni tendono ad essere più allentate e flessibili del normale, una condizione chiamata lassità articolare, che può portare all’instabilità. Le connessioni tra le ossa, in particolare nella parte superiore della colonna vertebrale, possono essere instabili. Questa instabilità atlantoassiale crea un rischio di danno nervoso se il collo viene ferito o iperesteso, motivo per cui le persone con sindrome di Down necessitano di un monitoraggio attento e precauzioni speciali durante le attività o le procedure mediche.^[12]

Man mano che le persone con sindrome di Down invecchiano, affrontano un rischio insolitamente alto di sviluppare la malattia di Alzheimer molto prima della popolazione generale. Circa la metà degli adulti con sindrome di Down sviluppa l’Alzheimer, tipicamente iniziando tra i cinquanta e i sessant’anni piuttosto che tra i settanta e gli ottant’anni come è tipico. La connessione riguarda un gene sul cromosoma 21 che produce una proteina chiamata amiloide, che si accumula in modo anormale nei cervelli delle persone con malattia di Alzheimer. Avere tre copie di questo gene significa che le persone con sindrome di Down producono amiloide extra per tutta la loro vita, aumentando la loro vulnerabilità a questa demenza.^[8]